JP3061476B2 - エトポシド燐酸エステルの製造法 - Google Patents
エトポシド燐酸エステルの製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はエトポシド燐酸エステル
の製造法に関する。
の製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】エトポシド燐酸エステルは、エトポシド
の水溶性を改善した、抗腫瘍作用を有する有用な化合物
である。このエトポシド燐酸エステルの合成法について
は、特開昭63−192793及び特開平1−1001
88により報告されている。
の水溶性を改善した、抗腫瘍作用を有する有用な化合物
である。このエトポシド燐酸エステルの合成法について
は、特開昭63−192793及び特開平1−1001
88により報告されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】特開平1−10018
8の方法では、エトポシドに直接オキシ塩化燐あるいは
クロロ燐酸アルキル(またはアリル)を反応するため、
目的物である4’位との反応生成物の他に、糖の水酸基
と反応した副生物が多く、反応後多くの副生物を除くた
めカラム精製等の特別な処理が必要である。また、特開
昭63−192793の方法では、糖の水酸基を保護し
ているため副生する不純物は少ないが、糖の保護基の脱
離に酢酸−亜鉛を用いることやエトポシド燐酸エステル
単離の際に水を乾燥するため凍結乾燥を行なうなど、大
量合成における問題点は多い。
8の方法では、エトポシドに直接オキシ塩化燐あるいは
クロロ燐酸アルキル(またはアリル)を反応するため、
目的物である4’位との反応生成物の他に、糖の水酸基
と反応した副生物が多く、反応後多くの副生物を除くた
めカラム精製等の特別な処理が必要である。また、特開
昭63−192793の方法では、糖の水酸基を保護し
ているため副生する不純物は少ないが、糖の保護基の脱
離に酢酸−亜鉛を用いることやエトポシド燐酸エステル
単離の際に水を乾燥するため凍結乾燥を行なうなど、大
量合成における問題点は多い。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式(2)
【0005】
【化5】
【0006】〔式中R及びR’は同じか異なって−CO
CHm X(3-m) (ここでXはハロゲン原子を示し、mは
0−2の整数を示す)を示す。〕で表される化合物にア
ミン類を作用させることを特徴とする式(1)
CHm X(3-m) (ここでXはハロゲン原子を示し、mは
0−2の整数を示す)を示す。〕で表される化合物にア
ミン類を作用させることを特徴とする式(1)
【0007】
【化6】
【0008】で表されるエトポシド燐酸エステルの製造
法、及び一般式(2)及び下記一般式(3)で表される
化合物に関する。一般式(2)及び一般式(3)のR及
びR’としては、モノハロゲノアセチル基、ジハロゲノ
アセチル基、トリハロゲノアセチル基(以下総称してハ
ロゲノアセチル基と略す)があげられる。R及びR’に
おけるXのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子等があげられる。
法、及び一般式(2)及び下記一般式(3)で表される
化合物に関する。一般式(2)及び一般式(3)のR及
びR’としては、モノハロゲノアセチル基、ジハロゲノ
アセチル基、トリハロゲノアセチル基(以下総称してハ
ロゲノアセチル基と略す)があげられる。R及びR’に
おけるXのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子等があげられる。
【0009】本発明について更に詳細に説明すると以下
の通りである。一般式(2)の化合物をメタノール、エ
タノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、又はこれらの混合溶媒中で、適当
なアミンもしくはアミン塩を用いて糖の保護基であるハ
ロゲノアセチル基を脱離する。この際用いるアミンとし
ては、モノメチルアミン、モノエチルアミン等の一級ア
ミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチル
アミン等の二級アミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン等の三級アミン、アニリン、ジエチルフェニルア
ミン等の芳香族アミンのいずれも用いることができる
が、エピメリ化の遅い三級アミン例えばトリエチルアミ
ンが好ましい。またアミン塩としては、一級アミン、二
級アミン、三級アミン、芳香族アミンと例えば酢酸等の
有機酸塩を用いることができる。但し、アミンとして三
級アミンを用いた場合及びアミン塩を用いた場合には、
溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコール類、
又はアルコール類と他の混合溶媒が用いられる。アミン
を脱アセチル化剤として用いた場合には、ハロゲノアセ
チル基の脱離は、0〜70℃、好ましくは0〜30℃で
容易に行なうことができる。用いるアミンの量は、一般
式(2)の化合物に対し0.2〜15当量、好ましくは
1〜3当量用いればよい。また、アミン塩を脱ハロゲノ
アセチル化剤として用いた場合には、20〜70℃好ま
しくは、30〜50℃で行なうことができる。用いるア
ミン塩は、一般式(2)の化合物に対し、1〜15当量
好ましくは、3〜10当量用いればよい。
の通りである。一般式(2)の化合物をメタノール、エ
タノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、又はこれらの混合溶媒中で、適当
なアミンもしくはアミン塩を用いて糖の保護基であるハ
ロゲノアセチル基を脱離する。この際用いるアミンとし
ては、モノメチルアミン、モノエチルアミン等の一級ア
ミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチル
アミン等の二級アミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン等の三級アミン、アニリン、ジエチルフェニルア
ミン等の芳香族アミンのいずれも用いることができる
が、エピメリ化の遅い三級アミン例えばトリエチルアミ
ンが好ましい。またアミン塩としては、一級アミン、二
級アミン、三級アミン、芳香族アミンと例えば酢酸等の
有機酸塩を用いることができる。但し、アミンとして三
級アミンを用いた場合及びアミン塩を用いた場合には、
溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコール類、
又はアルコール類と他の混合溶媒が用いられる。アミン
を脱アセチル化剤として用いた場合には、ハロゲノアセ
チル基の脱離は、0〜70℃、好ましくは0〜30℃で
容易に行なうことができる。用いるアミンの量は、一般
式(2)の化合物に対し0.2〜15当量、好ましくは
1〜3当量用いればよい。また、アミン塩を脱ハロゲノ
アセチル化剤として用いた場合には、20〜70℃好ま
しくは、30〜50℃で行なうことができる。用いるア
ミン塩は、一般式(2)の化合物に対し、1〜15当量
好ましくは、3〜10当量用いればよい。
【0010】反応終了後、塩基を塩化水素/テトラヒド
ロフランで中和し、濃縮後溶媒をテトラヒドロフランに
置換しアミン塩酸塩を濾過したのち再度濃縮し、n−ヘ
キサンを加え冷却することにより、エトポシド燐酸エス
テルを得ることができる。
ロフランで中和し、濃縮後溶媒をテトラヒドロフランに
置換しアミン塩酸塩を濾過したのち再度濃縮し、n−ヘ
キサンを加え冷却することにより、エトポシド燐酸エス
テルを得ることができる。
【0011】本発明の出発原料である一般式(2)の化
合物は次の方法により得られる。4’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシンの4’位を、パラジウム触媒等を用
い簡単に接触還元で脱離させうるもの、例えば置換ある
いは無置換ベンジルオキシカルボニル基で保護する。置
換ベンジルオキシカルボニル基の例としては、p−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジル
オキシカルボニル基及び、p−クロロベンジルオキシカ
ルボニル基が用いられる。この4’−保護基−4’−デ
メチル−エピポドフィロトキシンとβ−D−2,3−ジ
−O−ハロゲノアセチル−4,6−O−エチリデングル
コピラノースとを三フッ化ホウ素・エーテル錯体を用
い、常法によりカップリングする。なお、β−D−2,
3−ジ−O−ハロゲノアセチル−4,6−O−エチリデ
ングルコピラノースは、特開昭59−98098及び特
開昭63−119494に従って合成される。
合物は次の方法により得られる。4’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシンの4’位を、パラジウム触媒等を用
い簡単に接触還元で脱離させうるもの、例えば置換ある
いは無置換ベンジルオキシカルボニル基で保護する。置
換ベンジルオキシカルボニル基の例としては、p−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジル
オキシカルボニル基及び、p−クロロベンジルオキシカ
ルボニル基が用いられる。この4’−保護基−4’−デ
メチル−エピポドフィロトキシンとβ−D−2,3−ジ
−O−ハロゲノアセチル−4,6−O−エチリデングル
コピラノースとを三フッ化ホウ素・エーテル錯体を用
い、常法によりカップリングする。なお、β−D−2,
3−ジ−O−ハロゲノアセチル−4,6−O−エチリデ
ングルコピラノースは、特開昭59−98098及び特
開昭63−119494に従って合成される。
【0012】カップリング反応後、4’位の保護基を脱
離するためパラジウムを触媒として水添反応を行ない、
4’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−D−
2,3−ジ−O−ハロゲノアセチル−4,6−O−エチ
リデングリコシドを得る。この化合物と、オキシ塩化燐
を非プロトン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、1,2−ジクロロエタン等中適当な塩基存
在下で反応し、一般式(3)
離するためパラジウムを触媒として水添反応を行ない、
4’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−D−
2,3−ジ−O−ハロゲノアセチル−4,6−O−エチ
リデングリコシドを得る。この化合物と、オキシ塩化燐
を非プロトン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、1,2−ジクロロエタン等中適当な塩基存
在下で反応し、一般式(3)
【0013】
【化7】
【0014】〔式中R及びR’は上記と同じ。〕で表さ
れる4’−O−ジクロロホスホリル−4’−デメチル−
エピポドフィロトキシン−β−D−2,3−ジ−O−ハ
ロゲノアセチル−4,6−O−エチリデングリコシドを
得る。この際用いるアミンとしては、生成物と反応しな
い3級アミンもしくはピリジン等が用いられる。この反
応液を濃縮した溶液もしくは濃縮後一般式(3)の化合
物を単離したものについて、適当な塩基存在下水中でジ
クロロホスホリル基の加水分解反応を行ない、一般式
(2)の4’−O−ホスホノ−4’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−D−2,3−ジ−O−ハロゲノ
アセチル−4,6−O−エチリデングリコシドを得る。
この際用いる塩基としては、一般式(3)と反応しない
3級アミンもしくは芳香族アミンであるピリジン等が用
いられる。またここで用いられている糖の保護基である
ハロゲノアセチル基は、ジクロロホスホリル基の加水分
解条件で安定である。加水分解後、反応液のpHを1.
0〜2.5に調整し、式(2)の化合物を水層より有機
層に抽出する。この溶液を濃縮し、n−ヘキサンを加え
式(2)の化合物を単離する。
れる4’−O−ジクロロホスホリル−4’−デメチル−
エピポドフィロトキシン−β−D−2,3−ジ−O−ハ
ロゲノアセチル−4,6−O−エチリデングリコシドを
得る。この際用いるアミンとしては、生成物と反応しな
い3級アミンもしくはピリジン等が用いられる。この反
応液を濃縮した溶液もしくは濃縮後一般式(3)の化合
物を単離したものについて、適当な塩基存在下水中でジ
クロロホスホリル基の加水分解反応を行ない、一般式
(2)の4’−O−ホスホノ−4’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−D−2,3−ジ−O−ハロゲノ
アセチル−4,6−O−エチリデングリコシドを得る。
この際用いる塩基としては、一般式(3)と反応しない
3級アミンもしくは芳香族アミンであるピリジン等が用
いられる。またここで用いられている糖の保護基である
ハロゲノアセチル基は、ジクロロホスホリル基の加水分
解条件で安定である。加水分解後、反応液のpHを1.
0〜2.5に調整し、式(2)の化合物を水層より有機
層に抽出する。この溶液を濃縮し、n−ヘキサンを加え
式(2)の化合物を単離する。
【0015】
【発明の効果】糖の保護基としてハロゲノアセチル基を
用いることにより、エトポシド燐酸エステルを従来より
も高収率で、かつ工業的な大量製造に適した方法で合成
することができた。
用いることにより、エトポシド燐酸エステルを従来より
も高収率で、かつ工業的な大量製造に適した方法で合成
することができた。
【0016】
【実施例】以下に実施例により本発明を更に詳しく説明
する。
する。
【0017】実施例1 4’−O−ベンジルオキシカルボニル−4’−デメチル
−エピポドフィロトキシンの合成 4’−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン22g(55mmol)を塩化メ
チレン220mlに加え、0℃に冷却したのち、トリエ
チルアミン7.35g(72.6mmol)とベンジル
オキシカルボニルクロリド11.25g(66mmo
l)を加え、0〜5℃で2時間反応を行なう。 反応終
了後塩化メチレン層を水洗し濃縮後、アセトン40ml
を加えて溶解し、さらにメタノール350mlを加え、
4’−O−ベンジルオキシカルボニル−4’−デメチル
−エピポドフィロトキシンを得る。これを濾過乾燥す
る。 乾燥収量 22.05g
−エピポドフィロトキシンの合成 4’−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン22g(55mmol)を塩化メ
チレン220mlに加え、0℃に冷却したのち、トリエ
チルアミン7.35g(72.6mmol)とベンジル
オキシカルボニルクロリド11.25g(66mmo
l)を加え、0〜5℃で2時間反応を行なう。 反応終
了後塩化メチレン層を水洗し濃縮後、アセトン40ml
を加えて溶解し、さらにメタノール350mlを加え、
4’−O−ベンジルオキシカルボニル−4’−デメチル
−エピポドフィロトキシンを得る。これを濾過乾燥す
る。 乾燥収量 22.05g
【0018】実施例2 4’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−D−
2,3−ジ−O−ジクロロアセチル−4,6−O−エチ
リデングリコシドの合成 4’−O−ベンジルオキシカルボニル−4’−デメチル
−エピポドフィロトキシン17.0g(31.8mmo
l)とβ−D−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル−
4,6−O−エチリデングルコピラノース17.65g
(41.2mmol)を塩化メチレン240mlに溶解
し、−20℃に冷却したのち、三フッ化ホウ素・ジエチ
ルエーテル6.77g(47.7mmol)を加えてカ
ップリング反応を行なう。反応後、ピリジン58.5g
(57.2mmol)を加え、この溶液を希塩酸水・重
曹水・水洗を行ない、塩化メチレン層を濃縮する。これ
にアセトン100mlを加えて溶解したのち、パラジウ
ム−黒1.6gを加えて水素を導入し、脱ベンジルオキ
シカルボニル反応を行なう。反応終了後、触媒を濾過し
溶媒を濃縮し、イソプロピルエーテル130mlを加
え、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−D
−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル−4,6−O−エ
チリデングリコシドを結晶化させる。この結晶を濾過し
乾燥する。 乾燥収量 22.03g
2,3−ジ−O−ジクロロアセチル−4,6−O−エチ
リデングリコシドの合成 4’−O−ベンジルオキシカルボニル−4’−デメチル
−エピポドフィロトキシン17.0g(31.8mmo
l)とβ−D−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル−
4,6−O−エチリデングルコピラノース17.65g
(41.2mmol)を塩化メチレン240mlに溶解
し、−20℃に冷却したのち、三フッ化ホウ素・ジエチ
ルエーテル6.77g(47.7mmol)を加えてカ
ップリング反応を行なう。反応後、ピリジン58.5g
(57.2mmol)を加え、この溶液を希塩酸水・重
曹水・水洗を行ない、塩化メチレン層を濃縮する。これ
にアセトン100mlを加えて溶解したのち、パラジウ
ム−黒1.6gを加えて水素を導入し、脱ベンジルオキ
シカルボニル反応を行なう。反応終了後、触媒を濾過し
溶媒を濃縮し、イソプロピルエーテル130mlを加
え、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−D
−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル−4,6−O−エ
チリデングリコシドを結晶化させる。この結晶を濾過し
乾燥する。 乾燥収量 22.03g
【0019】実施例3 4’−O−ジクロロホスホリル−4’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−D−2,3−ジ−O−ジクロ
ロアセチル−4,6−O−エチリデングリコシドの合成 4’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−D−
2,3−ジ−O−ジクロロアセチル−4,6−O−エチ
リデングリコシド22.03g(27.18mmol)
をテトラヒドロフラン190mlに溶解し−15℃に冷
却したのち、オキシ塩化燐8.34g(81.5mmo
l)を滴下し、ついでトリエチルアミン8.25g(8
1.5mmol)を滴下する。−10〜−15℃で反応
後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、この溶液を60
gまで濃縮後イソプロピルエーテル500mlを加えて
冷却晶析する。結晶を濾過して、4’−O−ジクロロホ
スホリル−4’−デメチル−エピポドフィロトキシン−
β−D−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル−4,6−
O−エチリデングリコシドを得る。 乾燥収量 24.45g 200MHz 1 H NMR(DMSOd−6)δ
1.21(d,3H)、2.85−3.10(m,2
H)、3.59(s,6H)、3.41−3.84
(m,3H)、4.19(m,2H)、4.32(m,
1H)、4.53(d,1H)、4.79(q,1
H)、4.98(m,2H)、5.30(d,1H)、
5.54(t,1H)、6.01(s,1H)、6.0
5(s,1H)、6.19(s,2H)、6.54
(s,1H)、6.66(s,1H)、6.99
(s,)1H)、7.01(s,1H) 質量スペクトル(FAB)、m/e、927(M+H)
ポドフィロトキシン−β−D−2,3−ジ−O−ジクロ
ロアセチル−4,6−O−エチリデングリコシドの合成 4’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−D−
2,3−ジ−O−ジクロロアセチル−4,6−O−エチ
リデングリコシド22.03g(27.18mmol)
をテトラヒドロフラン190mlに溶解し−15℃に冷
却したのち、オキシ塩化燐8.34g(81.5mmo
l)を滴下し、ついでトリエチルアミン8.25g(8
1.5mmol)を滴下する。−10〜−15℃で反応
後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、この溶液を60
gまで濃縮後イソプロピルエーテル500mlを加えて
冷却晶析する。結晶を濾過して、4’−O−ジクロロホ
スホリル−4’−デメチル−エピポドフィロトキシン−
β−D−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル−4,6−
O−エチリデングリコシドを得る。 乾燥収量 24.45g 200MHz 1 H NMR(DMSOd−6)δ
1.21(d,3H)、2.85−3.10(m,2
H)、3.59(s,6H)、3.41−3.84
(m,3H)、4.19(m,2H)、4.32(m,
1H)、4.53(d,1H)、4.79(q,1
H)、4.98(m,2H)、5.30(d,1H)、
5.54(t,1H)、6.01(s,1H)、6.0
5(s,1H)、6.19(s,2H)、6.54
(s,1H)、6.66(s,1H)、6.99
(s,)1H)、7.01(s,1H) 質量スペクトル(FAB)、m/e、927(M+H)
【0020】実施例 4 4’−O−ホスホノ−4’−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−D−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル
−4,6−O−エチリデングリコシドの合成4’−O−
ジクロロホスホリル−4’−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−D−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル
−4,6−O−エチリデングリコシド24.4g(2
6.37mmol)を水400mlに加え、ピリジン1
2.28gを0〜5℃で滴下し、加水分解反応を行な
う。反応後、クロロホルム180mlを加え、6N塩酸
水でpH2に調整し、生成物をクロロホルムに抽出す
る。抽出したクロロホルム層を飽和食塩水120mlで
洗い、クロロホルムを濃縮し、n−ヘキサン360ml
を加えて4’−O−ホスホノ−4’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−D−2,3−ジ−O−ジクロロ
アセチル−4,6−O−エチリデングリコシドを得る。 乾燥収量 22.99g 200MHz 1 H NMR(DMSOd−6)δ
1.21(d,3H)、2.83−3.10(m,2
H)、3.57(s,6H)、3.48−3.85
(m,3H)、4.18(m,2H)、4.33(m,
1H)、4.51(d,1H)、4.78(q,1
H)、4.98(m,2H)、5.27(d,1H)、
5.54(t,1H)、6.00(s,1H)、6.0
4(s,1H)、6.16(s,2H)、6.54
(s,1H)、6.63(s,1H)、6.94
(s,)1H)、7.01(s,1H) 質量スペクトル(FAB)、m/e、891(M+H)
トキシン−β−D−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル
−4,6−O−エチリデングリコシドの合成4’−O−
ジクロロホスホリル−4’−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−D−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル
−4,6−O−エチリデングリコシド24.4g(2
6.37mmol)を水400mlに加え、ピリジン1
2.28gを0〜5℃で滴下し、加水分解反応を行な
う。反応後、クロロホルム180mlを加え、6N塩酸
水でpH2に調整し、生成物をクロロホルムに抽出す
る。抽出したクロロホルム層を飽和食塩水120mlで
洗い、クロロホルムを濃縮し、n−ヘキサン360ml
を加えて4’−O−ホスホノ−4’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−D−2,3−ジ−O−ジクロロ
アセチル−4,6−O−エチリデングリコシドを得る。 乾燥収量 22.99g 200MHz 1 H NMR(DMSOd−6)δ
1.21(d,3H)、2.83−3.10(m,2
H)、3.57(s,6H)、3.48−3.85
(m,3H)、4.18(m,2H)、4.33(m,
1H)、4.51(d,1H)、4.78(q,1
H)、4.98(m,2H)、5.27(d,1H)、
5.54(t,1H)、6.00(s,1H)、6.0
4(s,1H)、6.16(s,2H)、6.54
(s,1H)、6.63(s,1H)、6.94
(s,)1H)、7.01(s,1H) 質量スペクトル(FAB)、m/e、891(M+H)
【0021】実施例 5 エトポシド燐酸エステル式(1)の合成 4’−O−ホスホノ−4’−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−D−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル
−4,6−O−エチリデングリコシド22.99g(2
5.82mmol)をメタノール150mlに溶解し、
5〜10℃に冷却後、トリエチルアミン5.22g(5
1.64mmol)を滴下する。10℃で反応を行な
い、反応終了後、塩化水素/テトラヒドロフラン溶液で
中和しpH2.5〜3.0とする。この溶液を濃縮乾固
しテトラヒドロフランを加え、溶媒をテトラヒドロフラ
ンに置換する。このテトラヒドロフラン溶液を塩酸/テ
トラヒドロフラン溶液でpH1.0とし、析出している
トリエチルアミン塩酸塩を濾過し溶液を濃縮する。これ
にn−ヘキサン200mlを加え、撹拌後上澄み液を除
去し、更にn−ヘキサン200mlを加える。これを、
数回繰り返しエトポシド燐酸エステルを固形物として
得、これを濾過する。 乾燥収量 11.22g 200MHz 1 H NMR(DMSOd−6)δ
1.25(d,3H)、2.80−3.00(m,1
H)、3.61(s,6H)、3.02−3.66
(m,6H)、4.04(dd,1H)、4.24
(d,2H)、4.55−4.59(m,2H)、4.
72(q,1H)、4.95(d,1H)、5.23
(br,2H)、6.03(s,2H)、6.23
(s,2H)、6.53(s,1H)、7.01(s,
1H) 質量スペクトル(FAB)、m/e、669(M+H)
トキシン−β−D−2,3−ジ−O−ジクロロアセチル
−4,6−O−エチリデングリコシド22.99g(2
5.82mmol)をメタノール150mlに溶解し、
5〜10℃に冷却後、トリエチルアミン5.22g(5
1.64mmol)を滴下する。10℃で反応を行な
い、反応終了後、塩化水素/テトラヒドロフラン溶液で
中和しpH2.5〜3.0とする。この溶液を濃縮乾固
しテトラヒドロフランを加え、溶媒をテトラヒドロフラ
ンに置換する。このテトラヒドロフラン溶液を塩酸/テ
トラヒドロフラン溶液でpH1.0とし、析出している
トリエチルアミン塩酸塩を濾過し溶液を濃縮する。これ
にn−ヘキサン200mlを加え、撹拌後上澄み液を除
去し、更にn−ヘキサン200mlを加える。これを、
数回繰り返しエトポシド燐酸エステルを固形物として
得、これを濾過する。 乾燥収量 11.22g 200MHz 1 H NMR(DMSOd−6)δ
1.25(d,3H)、2.80−3.00(m,1
H)、3.61(s,6H)、3.02−3.66
(m,6H)、4.04(dd,1H)、4.24
(d,2H)、4.55−4.59(m,2H)、4.
72(q,1H)、4.95(d,1H)、5.23
(br,2H)、6.03(s,2H)、6.23
(s,2H)、6.53(s,1H)、7.01(s,
1H) 質量スペクトル(FAB)、m/e、669(M+H)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平1−100188(JP,A) 特開 昭63−150293(JP,A) 特開 平3−135993(JP,A) 特開 昭59−98098(JP,A) 特開 昭63−119494(JP,A) Tetrahedron,Vol. 35,No.13,p.1581−1589(1979) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07H 17/04 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (4)
- 【請求項1】一般式(2) 【化1】 [式中R及びR’は同じか異なって−COCHmX
(3−m)(ここでXはハロゲン原子を示し、mは0−
2の整数を示す)を示す。]で表される化合物にアミン
類を作用させることを特徴とする式(1) 【化2】 で表されるエトポシド燐酸エステルの製造法 - 【請求項2】一般式(3) 【化3】 [式中R及びR’は同じか異なって−COCHmX
(3−m)(ここでXはハロゲン原子を示し、mは0−
2の整数を示す)を示す。]で表される化合物のジクロ
ロホスホリル基を加水分解して、一般式(2) 【化4】 [式中R及びR’は同じか異なって−COCHmX
(3−m)(ここでXはハロゲン原子を示し、mは0−
2の整数を示す)を示す。]で表される化合物を得、つ
いでこの化合物にアミン類を作用させることを特徴とす
る式(1) 【化5】 で表されるエトポシド燐酸エステルの製造法 - 【請求項3】一般式(2) 【化6】 [式中R及びR’は同じか異なって−COCHmX
(3−m)(ここでXはハロゲン原子を示し、mは0−
2の整数を示す)を示す。]で表される化合物 - 【請求項4】一般式(3) 【化7】 [式中R及びR’は同じか異なって−COCHmX
(3−m)(ここでXはハロゲン原子を示し、mは0−
2の整数を示す)を示す。]で表される化合物
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4129764A JP3061476B2 (ja) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
CA002094009A CA2094009C (en) | 1992-04-24 | 1993-04-14 | Process for the preparation of etoposide phosphate and intermediates thereof |
EP93106446A EP0567089B1 (en) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Process for the preparation of etoposide phosphate and intermediates thereof |
DE69300691T DE69300691T2 (de) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Verfahren zur Herstellung von Etoposidphosphat und Zwischenprodukte davon. |
CN93106360A CN1033589C (zh) | 1992-04-24 | 1993-04-23 | 鬼臼乙叉甙磷酸酯的制备方法 |
US08/410,811 US5606039A (en) | 1992-04-24 | 1995-03-27 | Etoposide phosphate and preparative intermediates |
US08/479,811 US5637680A (en) | 1992-04-24 | 1995-06-07 | Process for the preparation of etoposide phosphate and intermediate thereof |
CN95108365A CN1037271C (zh) | 1992-04-24 | 1995-06-30 | 制备鬼臼乙叉甙磷酸酯的中间体 |
CN97112747A CN1052235C (zh) | 1992-04-24 | 1997-06-10 | 制备鬼臼乙叉甙磷酸酯的中间体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4129764A JP3061476B2 (ja) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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