DE69300691T2 - Verfahren zur Herstellung von Etoposidphosphat und Zwischenprodukte davon. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Etoposidphosphat und Zwischenprodukte davon.Info
- Publication number
- DE69300691T2 DE69300691T2 DE69300691T DE69300691T DE69300691T2 DE 69300691 T2 DE69300691 T2 DE 69300691T2 DE 69300691 T DE69300691 T DE 69300691T DE 69300691 T DE69300691 T DE 69300691T DE 69300691 T2 DE69300691 T2 DE 69300691T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- process according
- manufacturing process
- compound
- reaction
- amine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 title claims description 16
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 13
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 5
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N (5aR)-9t-beta-D-Glucopyranosyloxy-5t-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-(5ar,8at)-5,8,8a,9-tetrahydro-5aH-furo[3',4';6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6-on Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3C2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-JHQYFNNDSA-N 4'-demethylepipodophyllotoxin Chemical group COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-JHQYFNNDSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH3+] ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Etoposidphosphat und seiner Zwischenprodukte.
- Etoposidphosphat ist eine nützliche Verbindung mit Antitumorwirkung, die hinsichtlich der Wasserlöslichkeit verglichen mit Etoposid verbessert ist. Verfahren zu seiner Herstellung wurden in der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 192793/1988 und dem US-Patent Nr. 4904768 beschrieben. Das in dem US-Patent Nr. 4904768 beschriebene Verfahren umfaßt die direkte Umsetzung des Etoposides mit Phosphoroxychlorid oder einem Alkyl- oder Arylchlorphosphat, und daher entsteht durch die Reaktion einer solchen Phosphorverbindung mit den Hydroxylgruppen des Saccharidanteils eine große Menge von Nebenprodukten zusätzlich zu der Zielverbindung, worin die Phosphorverbindung an der 4-Position des Etoposides gebunden ist. Daher muß die durch das Verfahren erhaltene Reaktionsmischung einer spezifischen Behandlung wie der Säulenchromatographie unterworfen werden, um die Nebenprodukte zu entfernen. Auf der anderen Seite verwendet das in der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 192793/1988 offenbarte Verfahren ein Etoposid, worin die Hydroxylgruppen des saccharidanteils blockiert sind, und dadurch werden nur wenig Nebenprodukte gebildet. Das Verfahren beinhaltet jedoch die Verwendung von Essigsäure und Zink bei der Entfernung der Blockierung des Saccharidanteils, erfordert die Isolierung des Ziel-Etoposidphosphates durch Gefriergetrocknung und ist daher bei der Durchführung als Massenproduktion problematisch.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Etoposidphosphates, dargestellt durch die Formel (1):
- das umfaßt: Befreien einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (2):
- worin R und R' gleich oder verschieden voneinander sein können, und jeweils eine Gruppe der Formel -COCHmX(3-m) darstellen (worin X ein Halogenatom darstellt, und m eine ganze Zahl 0 bis 2 ist), von den R- und R'-Gruppen in Gegenwart eines Amins oder eines Aminsalzes, und Verbindungen der allgemeinen Formel (2) und Verbindungen der allgemeinen Formel (3):
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist charakterisiert durch die Verwendung einer Halogenacetylgruppe als Schutzgruppe für den Saccharidanteil und die Durchführung der Eliminierung der Gruppe in Gegenwart eines Amins, insbesondere eines tertiären Amines, wodurch es die Herstellung des Etoposidphosphates in höherer Ausbeute als im Stand der Technik ermöglicht und folglich für die industrielle Massenproduktion geeignet ist.
- In den allgemeinen Formeln (2) und (3) werden R und R' jeweils unter den Monohalogenacetyl-, Dihalogenacetyl- und Trihalogenacetylgruppen (im folgenden allgemein als "Halogenacetylgruppe" abgekürzt) ausgewählt. Das Halogenatom wie es im Hinblick auf X in den R- und R'-Gruppen definiert ist, schließt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome ein.
- Im folgenden wird das Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung genauer beschrieben.
- Eine durch die allgemeine Formel (2) dargestellte Verbindung wird von den Halogenacetylgruppen befreit, die die Hydroxylgruppen des Saccharidanteils blockieren, durch die Solvolyse in einem Lösungsmittel, das ausgewählt wird aus Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid und Chloroform und Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, oder einer Mischung von zwei oder mehr derselben in Gegenwart eines geeigneten Amins oder Aminsalzes. Das Amin kann irgendein (C&sub1;-C&sub5;)Alkylamin sein, das ausgewählt wird unter den primären Aminen, wie Monomethylamin und Monoethylamin, den sekundären Aminen, wie Dimethylamin, Diethylamin und Ethylmethylamin und den tertiären Aminen wie Trimethylamin und Triethylamin und den aromatischen Aminen, die aus Anilin, Diethylphenylamin usw. ausgewählt werden. Die Verwendung eines Tertiär(C&sub1;-C&sub5;)alkylamins, z. B. Triethylamin ist aufgrund seiner langsamen Epimerisierung vorteilhaft. Das Aminsalz kann das Salz eines primären, sekundären, tertiären oder aromatischen Amins mit einer organischen Säure wie Essigsäure sein. Die Solvolyse schließt die Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse und Aminolyse ein. Das in der Solvolyse verwendete Reagenz schließt Wasser, die obigen Alkohole, Ammoniak und die obigen primären und sekundären Amine ein. Wenn ein tertiäres Amin oder ein Aminsalz verwendet wird, ist es bevorzugt, daß das zu verwendende Lösungsmittel ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol oder eine Mischung eines Alkohols mit einem anderen Lösungsmittel ist. Wenn ein Amin verwendet wird, kann die Eliminierung der Halogenacetylgruppe leicht bei 0 bis 70ºC, bevorzugt bei 0 bis 30ºC durchgeführt werden, und die Menge des zu verwendenden Amines beträgt 0,2 bis 15 Äquivalente, bevorzugt 1 bis 3 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (2), während wenn ein Aminsalz verwendet wird, die Eliminierung leicht bei 20 bis 70ºC, bevorzugt bei 30 bis 50ºC durchgeführt wird und die Menge des zu verwendenden Salzes 1 bis 15 Äquivalente, bevorzugt 3 bis 10 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (2), beträgt. Die Reaktion ist in ungefähr 1 bis 6 Stunden abgeschlossen.
- Nach Abschluß der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit Halogenwasserstoff/Tetrahydrofuran neutralisiert und eingeengt, gefolgt durch das Ersetzen des Lösungsmittels durch Tetrahydrofuran. Die resultierende Mischung wird filtriert, um das gebildete Aminhydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wird konzentriert, gefolgt von der Zugabe von n-Hexan. Die erhaltene Mischung wird abgekühlt, um das gewünschte Etoposidphosphat zu ergeben.
- Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung der allgemeinen Formel (2) kann wie folgt hergestellt werden.
- Die 4'-Position von 4'-Demethylepipodophyllotoxin wird mit einer Gruppe blockiert, die leicht durch katalytische Reduktion unter Verwendung eines Palladiumkatalysators oder ähnlichem entfernbar ist, z. B. eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe. Beispiele der substituierten Benzyloxycarbonylgruppen schließen ein: p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl- und p-Chlorbenzyloxycarbonylgruppen. Das so blockierte 4'-Demethylepipodophyllotoxin wird mit β-D- 2,3-Di-O-halogenacetyl-4,6-O-ethylidenglucopyranose in Gegenwart von Bortrifluorid-Etherkomplex in konventioneller Weise gekuppelt.
- Die in der obigen Kupplungsreaktion zu verwendende β-D-2,3- Di-O-halogenacetyl-4,6-O-ethylidenglucopyranose kann durch das in den US-Patenten Nrn. 4757138 oder 4564675 offenbarte Verfahren herstellt werden.
- Nach Abschluß der Kupplungsreaktion wird das erhaltene Produkt in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert, um die 4'-Schutzgruppe zu entfernen, wodurch ein 4'-Demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-halogenacetyl-4,6-O-ethylidenglucosid erhalten wird. Diese Verbindung wird weiter mit Phosphoroxychlorid in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethen in Gegenwart einer geeigneten Base, um ein durch die obige allgemeine Formel (3) dargestelltes 4'-O-Dichlorphosphoryl-4'-demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-halogenacetyl-4,6-O-ethylidenglucosid zu erhalten. Die in diesem Schritt zu verwendende Base ist ein tertiäres Amin, Pyridin oder ähnliches, das mit dem Produkt nicht reagiert.
- Die Reaktionsmischung oder die isolierte Verbindung der allgemeinen Formel (3) wird der Hydrolyse der Dichlorphosphorylgruppe in Wasser in Gegenwart einer geeigneten Base unter neutralen oder sauren Bedingungen unterworfen, wodurch ein durch die allgemeine Formel (2) dargestelltes 4'-O-Phosphono-4'-demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-halogenacetyl-4,6-O- ethylidenglucosid erhalten wird. Die in der Hydrolyse zu verwendende Base ist ein tertiäres Amin oder ein aromatisches Amin wie Pyridin, das mit der Verbindung der allgemeinen Formel (3) nicht reagiert. Die Halogenacetylgruppen, die die Hydroxylgruppen des Saccharidanteils blockieren, sind unter den obigen Hydrolysebedingungen für die Dichlorphosphorylgruppe stabil. Nach Abschluß der Hydrolyse wird der pH der Reaktionsmischung auf 1,0 bis 2,5 eingestellt, um die Verbindung der allgemeinen Formel (2) aus der wäßrigen in die organische Phase zu extrahieren. Diese organische Phase wird eingeengt, gefolgt von der Zugabe von n-Hexan. Somit wird die Verbindung der allgemeinen Formel (2) isoliert.
- 22,03 g (27,18 mmol) 4'-Demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3- di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid wurde in 190 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf -15ºC abgekühlt. 8,34 g (54,4 mmol) Phosphoroxychlorid wurden zu der resultierenden Lösung getropft, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 8,25 g (81,5 mmol) Triethylamin.
- Die erhaltene Mischung wurde bei -10 bis -15ºC umgesetzt und filtriert, um das gebildete Triethylaminhydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde auf 60 g eingeengt, gefolgt von der Zugabe von 500 ml Isopropylether. Die erhaltene Mischung wurde abgekühlt, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen, um 4'-O-Dichlorphosphoryl-4'- demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-dichloracetyl-4,6-O- ethlidenglycosid zu ergeben.
- Trockengewicht des Produktes: 24,45 g (Ausbeute: 97 %) 200 MHz 1H NMR (DMSOd-6) δ
- 1.21 (d, 3H), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.59 (s, 6H), 3.41-3.84 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.79 (q, 1H),4.98 (m, 2H), 5.30 (d 1H), 5.54 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)
- MS (FAB), m/e, 927 (M+H)
- 24,4 g (26,37 mmol) 4'-O-Dichlorphosphoryl-4'-demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethlidenglycosid wurde zu 400 ml Wasser gegeben. 12,28 g Pyridin wurden in die Mischung bei 0 bis 5 ºC getropft, um die Hydrolyse durchzuführen. Nach Abschluß der Hydrolyse wurden 180 ml Chloroform zur Reaktionsmischung gegeben und der pH der resultierenden Mischung mit 6N Salzsäure auf 2 eingestellt, um das Produkt mit dem Chloroform zu extrahieren.
- Die Chloroformphase wurde mit 120 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung eines gewöhnlichen Salzes gewaschen und eingeengt, gefolgt von der Zugabe von 360 ml n-Hexan. Folglich wurde 4'-O-Phosphono-4'-demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di- O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid erhalten.
- Trockengewicht des Produktes: 22,99 g (Ausbeute: 97,9 %)
- 200 MHz 1H NMR (DMSOd-6) δ
- 1.21 (d, 3H), 2.83-3.10 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 3.48-3.85 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.78 (q, 1H), 4.98 (m, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.54 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)
- MS (FAB), m/e, 891 (M+H)
- 22,99 g (25,82 mmol) 4'-O-Phosphono-4'-demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid wurde in 150 ml Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde auf 5 bis 10ºC abgekühlt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 5,22 g (51,64 mmol) Triethylamin.
- Die erhaltene Mischung wurde bei 10ºC umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung neutralisiert und mit Chlorwasserstoff/Tetrahydrofuran auf pH 2,5-3,0 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene eingeengt und Tetrahydrofuran wurde zu dem Rückstand gegeben, um den Austausch des Lösungsmittels durchzuführen. Die erhaltene Tetrahydrofuranlösung wurde mit Chlorwasserstoff/Tetrahydrofuran auf pH 1,0 eingestellt, um das Triethylaminhydrochlorid auszufällen. Das Triethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml n-Hexan. Die erhaltene Mischung wurde gerührt und die überstehende Flüssigkeit wurde entfernt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml n-Hexan. Dieses Verfahren wurde mehrere Male wiederholt, um das Etoposidphosphat als Festkörper zu ergeben, das durch Filtration aufgefangen wurde.
- Trockengewicht des Produktes: 11,22 g (Ausbeute: 65 %) (Ausbeute basierend auf dem in Schritt (1) verwendeten Ausgangsmaterial: 61,7 %)
- 200 MHz 1H NMR (DMSOd-6) δ
- 1.25 (d, 3H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.61 (s, 6H), 3.02-3.56 (m, 6d), 4.04 (dd, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.72 (q, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.23 (br, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)
- MS (FAB), m/e, 669 (M+H)
- 9,5 g (11,72 mmol) 4'-Demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3- di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid wurde in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die erhaltene Lösung wurde auf -5ºC abgekühlt. 3,6 g (35,6 mmol) Triethylamin wurden zu der resultierenden Lösung gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 3,6 g (23,5 mmol) von Phosphoroxychlorid. Die erhaltene Mischung wurde bei -5 bis -15 C umgesetzt.
- Die obige Reaktionsmischung, die das 4'-O-Dichlorphosphoryl-4'-demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-dichloracetyl- 4,6-O-ethylidenglycosid enthielt, wurde zu 225 ml Wasser gegeben. 5,8 g Pyridin wurden in die erhaltene Mischung bei 25 ºC getropft, um die Hydrolyse durchzuführen. Nach Abschluß der Hydrolyse wurden 85 ml Methylenchlorid zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde dann mit 6N Salzsäure auf pH 1 eingestellt, um ein Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid zu extrahieren. Die Methylenchloridphase wurde auf 30 ml eingeengt.
- 65 ml Methanol wurden zu dem oben erhaltenen Konzentrat, das das 4'-Phosphono-4'-demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di- O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid enthielt, gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 2,37 g (23,4 mmol) Triethylamin bei Raumtemperatur.
- Die oben erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung neutralisiert und mit Salzsäure/Tetrahydrofuran auf pH 3 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene eingeengt und Tetrahydrofuran wurde zu dem Rückstand gegeben, um den Austausch des Lösungsmittels durchzuführen. Die erhaltene Tetrahydrofuranlösung wurde mit Salzsäure/Tetrahydrofuran auf pH 0,5 eingestellt, um das gebildete Triethylaminhydrochlorid auszufällen. Das Triethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml n-Hexan. Die obige Mischung wurde gerührt, und die überstehende Flüssigkeit wurde entfernt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml n-Hexan. Dieses Verfahren wurde mehrere Male wiederholt, um das Etoposidphosphat als Festkörper zu ergeben, das durch Filtration gewonnen wurde.
- Trockengewicht des Produktes: 5,36 g (Ausbeute bezogen auf das im Schritt (1) verwendete Ausgangsmaterial: 68,4 %)
- Picro-Isomergehalt in der Reaktionsmischung: 0,6 %.
- 9,5 g (11,72 mmol) des 4'-Demethylepipodopyllotoxin-β-D- 2,3-di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid wurde in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf -5ºC abgekühlt. 3,6 g (35,6 mmol) Triethylamin wurde zur resultierenden Lösung gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 3,6 g (23,5 mmol) Phosphoroxychlorid. Die erhaltene Mischung wurde bei -5 bis -15ºC umgesetzt.
- Die oben erhaltene Reaktionsmischung, die das 4'-O-Dichlorphosphoryl-4'-demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid enthielt, wurde zu 225 ml Wasser gegeben. 5,3 g Pyridin wurden in die oben erhaltene Mischung bei 25ºC getropft, um die Hydrolyse durchzuführen. Nach Abschluß der Hydrolyse wurden 85 ml Methylenchlorid zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde dann mit 6N Salzsäure auf pH 1 eingestellt, um ein Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid zu extrahieren. Die Methylenchloridphase wurde auf 35 ml eingeengt.
- 65 ml Methanol wurde zu dem resultierenden Konzentrat gegeben, das das 4'-O-Phosphono-4'-demethylepipodophyllotoxin- β-D-2,3-di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid enthielt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 1,71 g (23,4 mmol) Diethylamin bei Raumtemperatur.
- Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung neutralisiert und mit Salzsäure/Tetrahydrofuran auf pH 3 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene eingeengt und Tetrahydrofuran wurde zu dem Rückstand gegeben, um den Austausch des Lösungsmittels durchzuführen. Die erhaltene Tetrahydrofuranlösung wurde mit Salzsäure/Tetrahydrofuran auf pH 1,0 eingestellt, um das gebildete Diethylaminhydrochlorid auszufällen. Dieses Diethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml n-Hexan. Die erhaltene Mischung wurde gerührt, und die überstehende Lösung wurde entfernt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml n-Hexan. Dieses Verfahren wurde mehrere Male wiederholt, um das Etoposidphosphat als Festkörper zu ergeben, der durch Filtration gewonnen wurde.
- Trockengewicht des Produktes: 4,98 g (Ausbeute bezogen auf das im Schritt (1) verwendete Ausgangsmaterial: 63,5 %)
- Picro-Isomergehalt in der Mischung: 3,3 %
- 9,5 g (11,72 mmol) des 4'-Demethylepipodophyllotoxin-β-D- 2,3-di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosids wurden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf -5ºC abgekühlt. 3,6 g (35,6 mmol) Triethylamin wurden zur resultierenden Lösung gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 3,6 g (23,5 mmol) Phosphoroxychlorid. Die erhaltene Mischung wurde bei -5 bis -15 ºC umgesetzt.
- Die oben erhaltene Reaktionsmischung, die das 4'-O-Dichlorphosphoryl-4'-demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid enthielt, wurde zu 225 ml Wasser gegeben. 5,8 g Pyridin wurde in die erhaltene Mischung bei 25ºC getropft, um die Hydrolyse durchzuführen. Nach Abschluß der Hydrolyse wurde 85 ml Methylenchlorid zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde dann mit 6N Salzsäure auf pH 1 eingestellt, um das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid zu extrahieren. Die Methylenchloridphase wurde auf 25 ml eingeengt.
- 65 ml Methanol wurden zu dem resultierenden Konzentrat gegeben, das das 4'-O-Phosphono-4'-demethylepipodophyllotoxin- β-D-2,3-di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid enthielt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 1,39 g (23,5 mmol) Isopropylamin bei Raumtemperatur.
- Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung neutralisiert und mit Chlorwasserstoff/Tetrahydrofuran auf pH 3 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene eingeengt, und Tetrahydrofuran wurde zu dem Rückstand gegeben, um den Lösungsmittelaustausch durchzuführen. Die erhaltene Tetrahydrofuranlösung wurde mit Salzsäure/Tetrahydrofuran auf pH 0,6 eingestellt, um das gebildete Isopropylaminhydrochlorid auszufällen. Dieses Isopropylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml n-Hexan. Die erhaltene Mischung wurde gerührt, und die überstehende Lösung wurde entfernt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml n-Hexan. Dieses Verfahren wurde mehrere Male wiederholt, um das Etoposidphosphat als Festkörper zu ergeben, das durch Filtration gewonnen wurde.
- Trockengewicht des Produktes: 4,33 g (Ausbeute bezogen auf das im Schritt (1) erhaltene Rohmaterial: 55,3 %)
- Picro-Isomergehalt in der Reaktionsmischung: 2,5 %
- Synthese von 4'-Demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O- dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid
- 22,6 (55 mmol) 4'-Demethylepipodophyllotoxin wurde zu 220 ml Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 0 ºC abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 7,35 g (72,6 mmol) Triethylamin und 11,25 g (66 mmol) Benzyloxycarbonylchlorid. Die erhaltene Mischung wurde bei 0 bis 5ºC für 2 Stunden umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen und eingeengt. 40 ml Aceton wurden zu dem erhaltenen Konzentrat gegeben, um eine Lösung zu bilden. 350 ml Methanol wurde zu der Lösung gegeben, um 4'-O-Benzyloxycarbonyl-4'-demethylepipodophyllotoxin auszufällen, das abfiltriert und getrocknet wurde.
- Trockengewicht des Produktes: 22,05 g (Ausbeute: 75,1 %)
- 17,0 g (31,8 mmol) 4'-O-Benzyloxycarbonyl-4'-demethylepipodophyllotoxin und 17,65 g (41,2 mmol) β-D-2,3-Di-O- dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycopyranose wurden in 240 ml Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf -20ºC abgekühlt und 6,77 g (47,7 mmol) Bortrifluoridetherat wurde zu der Lösung gegeben, um die Kupplungsreaktion durchzuführen. Nach Abschluß der Reaktion wurde 58,5 g (57,2 mmol) Pyridin zur Reaktionsmischung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, einer wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, und die Methylenchloridphase wurde eingeengt. 100 ml Aceton wurden zu dem Konzentrat gegeben, um eine Lösung zu bilden, gefolgt von der Zugabe von 1,6 g Palladiummohr. Wasserstoff wurde in die erhaltene Reaktionsmischung eingeführt, um die Debenzyloxycarbonylierung durchzuführen. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde eingeengt. 130 ml Isopropylether wurden zu dem Konzentrat gegeben, um das 4'-Demethylepipodophyllotoxin-β-D-2,3-Di-O-dichloracetyl-4,6-O-ethylidenglycosid als Kristalle zu fällen. Diese Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und getrocknet.
- Trockengewicht des Produktes: 22,03 g (Ausbeute: 85,5 %)
Claims (21)
1. Verfahren zur Herstellung eines Etoposidphosphates,
dargestellt durch die Formel (1):
das umfaßt: Befreien einer Verbindung, dargestellt durch
die allgemeine Formel (2):
worin R und R' gleich oder verschieden voneinander sein
können, und jeweils eine Gruppe der Formel -COCHmX(3-m)
darstellen (worin X ein Halogenatom darstellt, und m eine
ganze Zahl 0 bis 2 ist), von den R- und R'-Gruppen in
Gegenwart eines Amins oder eines Aminsalzes.
2. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, worin das
Halogenatom ein Chloratom ist.
3. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, worin R und R'
jeweils eine Dichloracetylgruppe sind.
4. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, worin das Amin ein
tertiäres Amin ist.
5. Herstellungsverfahren nach Anspruch 4, worin das tertiäre
Amin Tri(C&sub1;-C&sub5;)alkylamin ist.
6. Herstellungsverfahren nach Anspruch 4, worin das tertiäre
Amin Triethylamin ist.
7. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, worin die Menge
des verwendeten Ainins 0,2 bis 15 Äquivalente, bezogen auf
die durch die allgemeine Formel (2) dargestellte
Verbindung, beträgt.
8. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, worin die Menge
des verwendeten Amines 1 bis 3 Äquivalente, bezogen auf
die durch die allgemeine Formel (2) dargestellte
Verbindung, beträgt.
9. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion
bei 0 bis 70ºC durchgeführt wird.
10. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion
bei 0 bis 30ºC durchgeführt wird.
11. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion
in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. Herstellungsverfahren nach Anspruch 11, worin das
Lösungsmittel ein Alkohol ist.
13. Herstellungsverfahren nach Anspruch 12, worin der Alkohol
ein primärer Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
14. Verbindung der allgemeinen Formel (2):
worin R und R' gleich oder verschieden voneinander sein
können, und jeweils eine Gruppe der Formel -COCHmX(3-m)
darstellen (worin X ein Halogenatom darstellt, und m eine
ganze Zahl von 0 bis 2 ist).
15. Verbindung der allgemeinen Formel (3):
worin R und R' gleich oder verschieden voneinander sein
können, und jeweils eine Gruppe der Formel -COCHmX(3-m)
darstellen (worin X ein Halogenatom darstellt, und m eine
ganze Zahl von 0 bis 2 ist).
16. Verbindung nach Anspruch 14 oder 15, worin das
Halogenatom ein Chloratom ist.
17. Verbindung nach Anspruch 14 oder 15, worin R und R'
jeweils eine Dichloracetylgruppe darstellen.
18. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, worin die Menge
des verwendeten Äminsalzes 1 bis 15 Äquivalente, bezogen
auf die Verbindung der Formel (2), beträgt.
19. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, worin die Menge
des verwendeten Aminsalzes 3 bis 10 Äquivalente, bezogen
auf die Verbindung der Formel (2), beträgt.
20. Herstellungsverfahren nach Anspruch 18 oder 19, worin die
Reaktion bei 20 bis 70ºC durchgeführt wird.
21. Herstellungsverfahren nach Anspruch 18 oder 19, worin die
Reaktion bei 30 bis 50ºC durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4129764A JP3061476B2 (ja) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69300691D1 DE69300691D1 (de) | 1995-11-30 |
| DE69300691T2 true DE69300691T2 (de) | 1996-03-21 |
Family
ID=15017629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69300691T Expired - Lifetime DE69300691T2 (de) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Verfahren zur Herstellung von Etoposidphosphat und Zwischenprodukte davon. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5606039A (de) |
| EP (1) | EP0567089B1 (de) |
| JP (1) | JP3061476B2 (de) |
| CN (3) | CN1033589C (de) |
| CA (1) | CA2094009C (de) |
| DE (1) | DE69300691T2 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3374317D1 (en) * | 1982-11-26 | 1987-12-10 | Nippon Kayaku Kk | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof |
| JPS60246393A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシドの新規製造法 |
| DE3527793A1 (de) * | 1985-08-02 | 1987-02-12 | Esb Schweissbetrieb Burbach & | Verfahren zur montage eines fuer metallurgische gefaesse vorgesehenen gasspuelsteins |
| JPS63192793A (ja) * | 1987-02-06 | 1988-08-10 | Nippon Kayaku Co Ltd | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン誘導体の新規エステル |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| CN1025918C (zh) * | 1990-06-07 | 1994-09-14 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 抗肿瘤药表鬼臼毒吡喃糖甙的合成新工艺 |
| TW260671B (de) * | 1991-04-29 | 1995-10-21 | Bristol Myers Squibb Co |
-
1992
- 1992-04-24 JP JP4129764A patent/JP3061476B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-14 CA CA002094009A patent/CA2094009C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 EP EP93106446A patent/EP0567089B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 DE DE69300691T patent/DE69300691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-23 CN CN93106360A patent/CN1033589C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-27 US US08/410,811 patent/US5606039A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/479,811 patent/US5637680A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 CN CN95108365A patent/CN1037271C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-10 CN CN97112747A patent/CN1052235C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1178796A (zh) | 1998-04-15 |
| CA2094009A1 (en) | 1993-10-25 |
| CN1037271C (zh) | 1998-02-04 |
| CN1052235C (zh) | 2000-05-10 |
| JPH05306293A (ja) | 1993-11-19 |
| US5637680A (en) | 1997-06-10 |
| EP0567089B1 (de) | 1995-10-25 |
| CN1033589C (zh) | 1996-12-18 |
| US5606039A (en) | 1997-02-25 |
| EP0567089A1 (de) | 1993-10-27 |
| CN1083067A (zh) | 1994-03-02 |
| CA2094009C (en) | 1999-11-09 |
| DE69300691D1 (de) | 1995-11-30 |
| CN1126214A (zh) | 1996-07-10 |
| JP3061476B2 (ja) | 2000-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH646440A5 (de) | 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-aethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2-on und dessen derivate sowie ein verfahren zu deren herstellung. | |
| DD271705A5 (de) | Verfahren zum herstellen von azithromycin-dihydrat | |
| DE2031724A1 (de) | Neue Röntgenkontrastmittel | |
| CH646180A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-phosphonomethyl-glycin. | |
| DE2432644A1 (de) | Derivate von desoxystreptamin enthaltenden aminoglykosid-antibiotikumderivaten und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69300691T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Etoposidphosphat und Zwischenprodukte davon. | |
| DE1925230B2 (de) | Verfahren zur herstellung des antibiotikums streptozotocin | |
| DE2818822C2 (de) | ||
| DE2914294A1 (de) | Verfahren zur herstellung von verbindungen mit phosphor-kohlenstoff- stickstoff-bindung | |
| EP0521353B1 (de) | Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung enthaltend als Wirkstoff Octadecyl-[2-(N-methylpiperidino)-ethyl]-phosphat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2458921B2 (de) | N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-derivate des antibiotikums xk-62-2, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2535048B2 (de) | H2-ChloräthyI)-l-nltroso-3-glycosylharnstoffe, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der enteren | |
| DE2408666A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3102984A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cysteamin-s-substituierten verbindungen und deren derivaten | |
| EP0125542B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden | |
| DE69401676T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von ein N,N-disubstituiertes p-Phenylendiamine sulfat Derivate | |
| DE884367C (de) | Verfahren zur Herstellung von Lactoflavin-monophosphorsaeureestern | |
| DE69013332T2 (de) | N-(3',4'-dimethoxyzimtsäure)anthranilsäure. | |
| EP0521297B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosphocholinen und Reinherstellung derselben | |
| DE2161327C3 (de) | N-Arylbenzothiazolsulfenamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DD284878A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines pseudoprimycin-komplexs seiner saeureadditionssalze | |
| CH650006A5 (en) | Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives | |
| DE2640123A1 (de) | Maleinsaeuresalz von 2-phenyl-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoaethyl)-4h-pyrido- (3,2-d)-1,3-dioxin, ein verfahren zur herstellung desselben sowie ein verfahren zur herstellung von 2-hydroxymethyl-3- hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoaethyl)-pyridin | |
| CH617441A5 (en) | Process for the preparation of a kanamycin A derivative | |
| DE2819462A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4'-(2-carboxyaethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-carboxylat oder seiner saeureadditionssalze und neue zwischenprodukte zur herstellung dieser verbindung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |