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Verfahren zur Herstellung von 4'-(2-Carboxy-
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äthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat oder seiner Säureadditionssalze
und neue Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindung
Die
Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4'-(2-Carboxyäthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat
oder seiner therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze. Diese Verbindung wird
nachstehend als CEP-Ester bezeichnet. Sie ist als anti-plasmatisches Mittel oder
als Mittel gegen Ulcus pepticum brauchbar. Die Erfindung betrifft ferner neue, brauchbare
Zwischenprodukte zur Herstellung des CEP-Esters.
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Im Stand der Technik sind drei übliche Arbeitsweisen zur Herstellung
des CEP-Esters beschrieben. Diese sind wie folgt: 1. Katalytische Reduktion eines
Zwischenprodukts, nämlich des 4l-(2-Benzyloxycarbonyläthyl)phenyl-trans-4-N-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorids
oder -des 4'-(2-Benzyloxycarbonyläthylphenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorids,
die durch Kondensation von Trans-4-N-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarbonylchlorid
bzw. Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid mit Benzyl-4-hydroxyphenvlpropionat
erhalten werden. Anschließend entfernt man die Schutzgruppe, d.h. die Benzylgruppe,
um den CEP-Ester zu erhalten (vgl. bekanntgemachte japanische Patentanmeldungen
19950/71 und 48978/77).
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2. Kondensation von Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchloris mit
tert.-Butyl-4-hydroxyphenylpropionat-Hydrochlorid führt zu einem Zwischenprodukt,
nämlich dem 4'-(2-tert.-Butoxycarbonyläthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid.
Dieses Zwischenprodukt wird dann mit Halogenwasserstoffsäure/Essigsäure behandelt,
um die Carbonylschutzgruppe, d.h. die tert.-Butylgruppe, zu entfernen. Man erhält
den CEP-Ester (vgl. offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 78143/73). Derartige
spezifische Schutzgruppen
sind bei diesen Verfahren aus dem folgenden
Grund wesentlich: Die Phenylesterbindung im CEP-Estermolekül ist wesentlich leichter
hydrolysierbar als eine Esterbindung im allgemeinen. Nun muß man aber bei der vorhergehenden
Kondensationsreaktion zur Synthese der genannten Zwischenprodukte eines der Ausgangsmaterialien,
nämlich die p-Hydroxyphenylpropionsäure an ihrer Carboxylgruppe mit einer geeigneten
Schutzgruppe versehen. Folglich muß nach der Kondensationsreaktion diese Schutzgruppe
an der terminalen Carboxylgruppe des erhaltenen Zwischenprodukts selektiv entfernt
werden, um den gewünschten CEP-Ester zu erhalten. Um dieses Ziel zu erreichen, muß
es sich bei der terminalen Schutzgruppe um eine Gruppe handeln, die spezifisch ist,
so daß sie durch katalytische Reduktion oder unter anderen Bedingungen, die von
einer üblichen Hydrolyse verschieden sind, leicht entfernbar ist.
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Wenn man eine derartige spezifische Schutzgruppe nicht einsetzt,
so erhält man eine schlechte Ausbeute. Dies ist bei der dritten üblichen Methode
zu ersehen, bei der - wie nachfolgend dargestellt - an der terminalen Carboxylgruppe
keine spezifische Schutzgruppe angeknüpft ist, sondern eine übliche Alkylestergruppe
verwendet wurde.
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3. Ein Zwischenprodukt, nämlich das 4'-(2-Alkoxycarbonyläthyl)-phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat
oder sein Säureadditionssalz, das durch Reaktion von Alkyl-4-hydroxyphenylpropionat
mit Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid erhalten wurde, wird in Gegenwart
eines Säurekatalysators hydrolysiert. Hierbei erhält man einen CEP-Ester (vgl. japanische
offengelegte Patentanmeldung Nr. 17447/77)
Die unter Punkt 3. beschriebene
Methode stellt die einfachste Arbeitsweise dar, um den CEP-Ester in üblicher Weise
herzustellen. Da jedoch nach dieser Methode die Ausbeute niedriger als 35 % ist,
kann sie nicht als industriell vorteilhaft bezeichnet werden. Wie bereits gesagt,
ist die Ursache hierfür darin zu sehen, daß das Zwischenprodukt zwei Arten von Esterbindungen
aufweist, nämlich eine Phenylesterbindung und eine Alkylesterbindung. Bei der Hydrolysereaktion
ist die Alkylesterbindung im Molekül nur etwas weniger stabil als die Phenylesterbindung.
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Die Folge ist, daß die Alkylesterbindung nicht selektiv hydrolysiert
werden kann, vielmehr erfolgt gleichzeitig auch eine Hydrolyse der Phenylesterbindung.
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Erfindungsgemäß wurde nunmehr festgestellt, daß das Endprodukt, nämlich
der durch die nachstehende Formel III dargestellte CEP-Ester auf einfache Weise
erhältlich ist, indem man ein Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylhalogenid oder
dessen Säure additionssalz mit einer neuen, durch die allgemeine Formel II dargestellten
Verbindung umsetzt. Hierbei erhält man eine neue Verbindung der nachstehenden allgemeinen
Formel I. Anschließend hydrolysiert man die neue Verbindung I, ohne daß es der Anwendung
einer spezifischen Technik bedurfte, wie dies nachstehend gezeigt ist.
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In jeder der obigen Formeln steht X für ein Halogenatom, R1 steht
für eine niedrige Alkylgruppe, eine substituierte niedrige Alkylgruppe, eine Arylgruppe,
eine niedrige Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe und R2 steht für ein Wasserstoffatom,
eine niedrige Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Acylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe
oder eine Cyangruppe.
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Eine erste Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Reaktion
zur Herstellung eines neuen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel I.
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Das brauchbare, neue Zwischenprodukt der Formel I kann erhalten werden,
indem man Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylhalogenid oder dessen Säureadditionssalze
mit einer durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindung unter Erhitzen
in einem geeigneten Lösungsmittel kondensiert. Bei dieser Reaktion kann man jegliches
Lösungsmittel verwenden, solange dieses nicht die Reaktion inhibiert. So kann man
beispielsweise Dichloräthan, Trichloräthan, Chloroform, Benzol, Toluol oder Dioxan
einsetzen.
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Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 1100C,
vorzugsweise bei 50 bis 800C. Nach der Reaktion kann das gewünschte Zwischenprodukt
I leicht aus der Reaktionsmischung auf übliche Weise, wie dies in den nachstehenden
Beispielen erläutert ist, abgetrennt werden.
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Das wie zuvor beschrieben erhaltene Zwischenprodukt I führt bei der
nachfolgenden Hydrolysestufe zu einem wesentlichen Vorteil. Das Zwischenprodukt
I weist nämlich zwei Esterbindungen im Molekül auf, die sich hinsichtlich ihrer
Widerstandsfähigkeit unter Hydrolysebedingungen merklich unterscheiden. Wenn somit
das Zwischenprodukt I unter milden Hydrolysebedingungen hydrolysiert wird, beispielsweise
in einer schwach-sauren oder schwachalkalischen Lösung bei Normaltemperatur, läßt
sich die Acetonylestergruppe leicht abspalten, während die Phenylestergruppe
nicht
hydrolysiert wird. Die Acetonylgruppe läßt sich durch die nachfolgend beschriebene
Gruppe der allgemeinen Formel IV darstellen. Unter diesem Gesichtspunkt stellt das
Zwischenprodukt I eine sehr brauchbare und wichtige Verbindung zur industribllen
Herstellung des CEP-Esters dar.
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Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II, das bei der obigen
Arbeitsweise erforderlich ist, kann leicht in guter Ausbeute hergestellt werden,
indem man 4-Hydroxyphenylpropionsäure mit einer Verbindung der nachfolgenden allgemeinen
Formel IV:
worin X für ein Halogenatom steht und R1 und R2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
umsetzt. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung des Hydroxyphenylpropionsäureesters
II findet sich im nachstehenden Bezugsbeispiel Bei der zweiten Variante des erfindungsgemäßen
Verfahrens hydrolysiert man das bei der vorstehenden Arbeitsweise erhaltene Zwischenprodukt
I. Die Hydrolysereaktion erfolgt, indem man das Zwischenprodukt I einfach in Wasser
in Gegenwart oder auch in Abwesenheit einer Base suspendiert. Dann kann die Reaktion
durchgeführt werden und zwar üblicherweise bei pH 5 bis 12 Als einzusetzende Base
kann man vorteilhafterweise die nachstehenden Verbindungen verwenden: Alkalimetall-
oder Erdalkalimetallhydroxyde, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat,
Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat , Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd
und dergleichen, oder das entsprechende Salz einer schwachen Säure, oder organische
Basen, wie Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Dimethyl
amin,
Monoäthylamin, Monomethylamin, und dergleichen, oder die entsprechenden Salze mit
einer schwachen Säure. Es ist nicht erforderlich, die Menge an einzusetzender Base
irgendwie übermäßig zu beschränken. Wenn man beispielsweise ein Säureadditionssalz
des Zwischenprodukts I hydrolysieren will, so reicht die Zugabe einer äquimolaren
Menge oder eines geringen Oberschusses an Base zum Reaktionspartner aus, um die
Reaktion erfolgen zu lassen. Als Lösungsmittel kann man Wasser oder wässerige, organische
Lösungsmittel verwenden. Beispielsweise können wässerige Lösungen von Alkoholen,
Dioxan oder Aceton verwendet werden. Bevorzugtes Lösungsmittel jedoch ist Wasser.
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Die Temperatur der Hydrolysereaktion hängt von der Art der Schutzgruppe
des Zwischenprodukts I, der Art und Konzentration der zu verwendenden Base und dem
pH im Reaktionssystem ab.
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Oblicherweise verläuft die Reaktion bei einer Temperatur von 0 0C
bis 1000C, bevorzugter in einem Bereich von 20 0C bis 700C Nach der vorstehenden
Reaktion kann das gewünschte Produkt, nämlich der CEP-Ester, auf übliche Weise,
wie nachstehend in den Beispielen erläutert, in kristalliner Form abgetrennt werden.
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Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II können nach der
im nachfolgenden Beispiel beschriebenen Methode auf einfache Weise hergestellt werden.
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Herstellung der Ausgangsprodukte: Nach dem Auflösen von 49,9 9 4-Hydroxyphenylpropionsäure
in 160 ml Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur 21,8 g Kaliumcarbonat zur
Lösung. Dann tropft man bei 600C 29,1 g Monochloraceton zur obigen Lösung zu und
läßt 1 Stunde lang
bei 80 bis 900C mit der 4-Hydroxyphenylpropionsäure
reagieren.
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Nach beendeter Reaktion destilliert man das Dimethylformamid aus der
Reaktionslösung ab, wodurch man einen Rückstand erhält.
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Nach dem Auflösen des Rückstands in Dichloräthan wird die Lösung mit
Wasser gewaschen. Man entfernt die Dichloräthanschicht und destilliert das Lösungsmittel
ab, wobei man 64,7 g (Ausbeute 97 %) Acetonyl-4-hydroxyphenylpropionat erhält. Nach
Umkristallisation aus Isopropyläther liegt das Produkt in Form farbloser Kristalle
vor und besitzt einen Schmelzpunkt von 64,5°C.
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Analyse für C12H1404 C H ber. : 64,85 6,35 % gef.: 64,99 6,39 % Auf
die gleiche Weise können auch die anderen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel
II hergestellt werden. Deren Schmelzpunkte und Analysenwerte sind in der nachfolgenden
Tabelle I dargestellt.
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TABELLE I Schmelzpunkte und Werte der Elementaranalyse der Ausgangsmaterialien
der allgemeinen Formel II:
| ber. |
| Schmelz- Elementaranalyse |
| gef. |
| R1 R2 punkt |
| C H N Cl |
| 66,09 6,82 |
| CH3 CH3 Öl - - |
| 65,81 6,74 |
| 66,63 6,10 |
| CH3 COCH3 Öl - - |
| CH3 COOC2H5 Öl - - |
| 61,15 6,25 |
| 56,15 5,10 13,81 |
| CH2Cl H 86,5 - |
| 56,43 5,08 13,80 |
| 59,19 5,87 6,27 |
| NH2 H 149,5 - |
| 59,39 5,99 6,30 |
| 71,82 5,67 |
| C6H5 H 78,5 - - |
| 60,50 5,92 |
| OCH3 H Öl - - |
| 61,00 6,20 |
| 59,25 6,22 |
| OC2H5 COOC2H5 Öl - - |
| 58,98 6,25 |
Wenn R2 in der allgemeinen Formel I für Acyl steht, so kann er für Acylgruppen mit
1 bis 4 C-Atomen, insbesondere für Acetyl stehen.
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Wenn R1 und/oder R2 in der allgemeinen Formel I für Aryl stehen, so
können sie beispielsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten.
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B e i s p i e l 1 Man setzt 2,5 Stunden lang unter Rühren bei 60
bis 700C 63,3 g Acetonyl-4-hydroxyphenylpropionat mit 60,4 g Trans-4-aminomethyl
cyclohexancarbonsäurechlorid-Hydrochlorid in 260 ml 1,2-Dichloräthan um. Nach beendeter
Reaktion entfernt man den erhaltenen kristallinen Niederschlag durch-Filtrieren
und trocknet. Man erhält 105,5 g (Ausbeute 93,1 %) 4'-(2 Acetonyloxycarbonyläthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid.
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Dieses Produkt wird aus wässerigem Isopropylalkohol umkristallid siert,
wobei man farbloses kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von 1990C (Zers.)
erhält Analyse für C20H28N05Cl C H N Cl ber. : 60,37 7,09 3,52 8,91 % gef. : 60,45
7,02 3,61 9,04 % Man vermischt 4,97 g des wie oben beschrieben erhaltenen 4'-(2-Acetonyloxycarbonyläthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorids
mit einer wässerigen Lösung, die 2,10 g Natriumbicarbonat enthält und läßt unter
Rühren 40 Stunden bei 400 C reagieren. Nach beendeter Reaktion wird das ausgefallene
kristalline Material abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3,56 g (Ausbeute 93,4
%) 4'-(2-Carboxyäthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat (CEP-Ester).
Dieses Produkt wird anhand kernmagnetischer Resonanzspektren (NMR) und Infrarotspektren
(IR) identifiziert. Dann behandelt man das Produkt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure,
wobei man 3,84 g (Ausbeute 89,9 %) des entsprechenden Chlorwasserstoffsäure-Additionssalzes
mit Schmelzpunkt 2350C (Zers.) erhält.
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8 B e i s p i e 1 2 Man löst das nach der Arbeitsweise des ersten
Teils des Beispiels 1 erhaltene Chlorwasserstoff-Additionssalz des 4'-(2-Acetonyloxycarbonyläthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylats
in Wasser auf und neutralisiert mit einer verdünn- I ten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat
bei Raumtemperatur.
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Man erhält hierbei ein kristallines Material. Das kristalline Material
wird durch Filtrieren entfernt und aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wodurch
man die freie Form des 4'-(2-Acetonyloxycarbonyläthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylats
mit Schmelzpunkt 1440C (Zers.) erhält.
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Analyse für C20H27N05 C H N ber.: 66,46 7,53 3,88 % gef.: 66,34 7,34
3,98 % Man suspendiert 4,52 g des wie oben beschrieben erhaltenen 4'-(2-Acetonyloxycarbonyläthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylats
in 60 ml Wasser und fahrt dann die Hydrolysereaktion unter Rühren 40 Stunden bei
40 0C durch. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung auf dieselbe Weise wie im zweiten
Teil des Beispiels 1 beschrieben behandelt, wobei man 3,25 g (Ausbeute 85,1 %) CEP-Ester
erhält. Das erhaltene Produkt wird durch die NMR- und IR-Spektren identifiziert.
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Beispiel 3 Man läßt 8,50 g α-Methylacetonyl-4-hydroxyphenylpropionat
mit 6,37 g Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-Hydrochloriz i in 50 ml
1,2-Dichloräthan 3,5 Stunden lang unter Rühren bei 65 bis 700C reagieren. Nach beendeter
Reaktion wird das
sungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus
Isopropylalkohol umkristallisiert. Hierbei erhält man 9,74 g (Ausbeute 78,4%) 4'-[2-(α-Methylacetonyloxycarbonyl)äthyl]phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid
mit Schmelzpunkt 1870C (Zers.).
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Analyse für C21H30NO5Cl C H N Cl ber.: 61,23 7,43 3,40 8,61 % gef.:
61,20 7,29 3,46 8,64 % Man gibt 5,15 g des wie oben beschrieben erhaltenen 4'-B2-(i-Methylacetonyloxycarbonyl)äthyl]phenyl-trans-4-aminomethyl
cyclohexancarboxylat-Hydrochlorids zu 100 ml einer 5 %-igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung
und läßt unter Rühren 24 Stu den bei 40 0C hydrolysieren. Man behandelt die Reaktionslösung
auf dieselbe Weise wie in der zweiten Hälfte des Beispiels 1 beschrieben. Hierbei
erhält man 3,17 g (Ausbeute 83,0 %) CEP-Ester. Dieses Produkt wird durch die NMR-
und IR-Spektren identifiziert.
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B e i s p i e -l 4 Man läßt 15,86 g α-Acetylacetonyl-4-hydroxyphenylpropionat
mit 10,60 g Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-Hydrochlorid in 50 ml 1,2-Dichloräthan
3 Stunden unter Rühren bei 65 bis 70 0C reagieren. Nach beendeter Reaktion wird
das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Ether aufgelöst.
Der erhaltene kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und getrocknet.
Man erhält 21,0 g (Ausbeute 95,5 %) 4'-[2-(α-Acetylacetonyloxycarbonyl)äthyl]phenyltrans-4-aminomethyl
cyclohexancarboxyl at-Hydrochlorid. Dieses Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Man erhält
blaßgelbes kristallines Material mit Schmelzpunkt 144°C
(Zers.).
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Analyse für C22H30NO6Cl C H N Cl Ber.: 60,06 6,87 3,18 8,06 % gef.
: 59,95 5,80 3,46 8,09 % Man gibt 5,50 g des wie oben beschrieben erhaltenen 4-[2-(α-Acetylacetonyloxycarbonyl)äthylJphenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorids
zu 100 ml einer wässerigen 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung. Dann läßt man die Lösung
29 Stunden lang unter Rühren bei 400C hydrolysieren. Man behandelt dann die Reaktionslösung
auf dieselbe Weise wie in der zweiten Hälfte des Beispiels 1 beschrieben. Hierbei
erhält man 2,79 g (Ausbeute 73,0 %) CEP-Ester. Dieses Produkt wird durch seine NMR-und
IR-Spektren identifiziert.
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B e i s p i e l 5 Man läßt 17,70 g α-Äthyloxycarbonylacetonyl-4-hydroxyphenylpropionat
mit 10,60 g Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-Hydrochlorid in 50 ml Äthylendichlorid
3 Stunden unter Rühren bei 65 bis 700C reagieren. Nach beendeter Reaktion wird das
Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Äther aufgelöst. Der
erhaltene kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt. Der erhaltene
Niederschlag wird aus Isopropylalkohol/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 17,05
g (Ausbeute 72,6 %) 4'-[2-(α-Äthyoxycarbonylacetonyloxycarbonyl)-thylfphenyl-trans-4-aminomethylcycfohex
chlorid mit Schmelzpunkt 140°C (Zers.).
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Analyse für C23H32N07Cl C H N C1 ber.: 58,78 6,86 2,98 7,54 % gef.:
58,62 6,88 2,88 7,44 % Man löst 5,87 g 4'-£2-(-thoxycarbonylacetonyloxycarbonyl)-äthylgphenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid
in 100 ml einer wässerigen 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung. Dann wird die Lösung
auf dieselbe Weise wie in der zweiten Hälfte des Beispiels 3 behandelt, wobei man
2,74 g (Ausbeute 71,9 %) CEP-Ester erhält. Dieses Produkt wird anhand seiner NMR-
und IR-Spektren identifiziert.
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Beispiel 6 Man läßt 1,80 g γ-Chloracetonyl-4-hydroxyphenylpropionat
mit 1,48 9 Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-Hydrochlorid in 10 ml Athylendichlorid
3 Stunden unter Rühren bei 65 bis 700C reagieren. Nach beendeter Reaktion wird das
kristalline Reaktionsprodukt abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,62 g (Ausbeute:
86,8 %) 4'-[2-(γ-Chloracetonyloxycarbonyl)äthyl]-phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid.
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Nach Umkristallisation aus wässerigem Isopropylalkohol liegt das erhaltene
Produkt in Form farbloser Kristalle vor und besitzt einen Schmelzpunkt von 2000C
(Zers.).
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Analyse für C20H27N05Cl2 C H N Cl ber.: 55,56 6,29 3,24 16,40 % gef.:
55,63 6,20 3,44 16,17 %
Man löst 5,40 g 4'-z2-(7W-Chloracetonyloxycarbonyl)äthylgphenyltrans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid
in 100 ml 5 %-iger Natriumbicarbonatlösung auf. Dann behandelt man die Lösung auf
dieselbe Weise wie in der zweiten Hälfte des Beispiels 3 beschrieben, wobei man
1,98 g (Ausbeute 52,0 %) CEP-Ester erhält. Dieses Produkt wird anhand seiner NMR-
und IR-Spektren identifiziert.
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Beispie0 7 Man läßt 12,0 g Phenacyl-4-hydroxyphenylpropionat mit
8,49 g Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-Hydrochlorid in 50 ml Athylendichlorid
reagieren. Man behandelt die Reaktionslösung auf dieselbe Weise wie in der ersten
Hälfte des Beispiel! 1 beschrieben, wobei man 16,09 g (Ausbeute 87,4 %) 4'-(2-PhenacyloxyCarbonyläthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid
erhält. Nach UmkPistallisation aus Wasser liegt das erhaltene Produkt in Form farbloser
Kristalle vor und besitzt einen Schmelzpunkt von 2050C (Zers.).
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Analyse für C25H30N05Cl C H N Cl ber.: 65,28 6,57 3,05 7,71 % gef.:
65,22 6,49 3,00 7,43 % 5,75 g des wie oben beschrieben erhaltenen 4'-(2-Phenacyloxycarbonyläthyl)phenyl
-trans-4-aminomethyl cyclohexancarboxyl at-Hydrochlorids und 5,3 g Natriumbicarbonat
werden in 100 ml 50 %-igem wässerigem Aceton gelöst. Man läßt die Lösung unter Rühren
45 Stunden lang bei 500C reagieren. Nach beendeter Reaktion behandelt man die Reaktionslösung
auf dieselbe Weise wie in der zweiten Hälfte des Beispiels 1 beschrieben, wobei
man
1,83 g (Ausbeute 47,9 %) CEP-Ester erhält.
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Das Produkt wird anhand seiner NMR- und IR-Spektren identifiziert.
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B e i s p i e l 8 Man läßt 2,23 g Carbamylmethyl-4-hydroxyphenylpropionat
mit 2,11 g Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-Hydrochlorid in 30 ml Dioxan
1,5 Stunden lang unter Rühren bei 75 bis 800C reagieren. Nach beendeter Reaktion
wird der kristalline Niederschlag durch Filtrieren entfernt und getrocknet. Hierbei
erhält man 2,80 g (Ausbeute 70,5 %) 4'-(2-Carbamylmethoxycarbonyläthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid.
Diese Substanz wird aus Methanol umkristallisiert; wobei man farblose Kristalle
mit Schmelzpunkt 2420C (Zers.) erhält.
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Analyse für C1gH27N205Cl C H N Cl ber.: 57,21 6,82 7,02 8,89 % gef.
: 57,02 6,74 7,01 9,15 % 4,99 g wie oben beschrieben erhaltenes 4'-(2-Carbamylmethyloxycarbonyläthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid
wird in 50 ml 5 %-iger wässeriger Natriumbicarbonai:-lösung aufgelöst und 10 Stunden
unter Rühren bei 500C hydrolysiert. Dann behandelt man die Reaktionslösung auf dieselbe
Weise wie in der zweiten Hälfte des Beispiels 1 beschrieben. Hierbei erhält man
1,32 g (Ausbeute 34,6 %) CEP-Ester. Dieses Produkt wird anhand seiner NMR- und IR-Spektren
identifiziert.
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Beispiel 9 Man läßt 4,76 g Methoxycarbonylmethyl-4-hydroxyphenylpropionat
mit 4,23 g Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-Hydrochlorid in 30 ml 1,2-Dichloräthan
unter denselben Reaktionsbedingungen wie in der ersten Hälfte des Beispiels 4 erwähnt
reagieren. Hierbei erhält man 7,30 g (Ausbeute 88,5 %) 4'-(2-Methoxycarbonylmethyloxycarbonyläthyl
)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid. Dieses Produkt wird
aus ethanol umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle mit Schmelzpunkt 1980C
(Zers.) erhält.
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Analyse für C20H28N06Cl C H N Cl ber. : 58,04 6,82 3,38 8,57 % gef.
: 58,12 6,87 3,33 8,35 % B e i s p i e l 10 Man läßt 10,8 g Diäthoxycarbonylmethyl-4-hydroxyphenylpropionat
mit 6,36 g Trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-Hydrochlorid in 30 ml 1,2-Dichloräthan
unter denselben Bedingungen wie in der ersten Hälfte des Beispiels 4 erwähnt reagieren.
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Hierbei erhält man 12,7 g (Ausbeute 84,7 %) 4'-(2-Diäthoxycarbonylmethyloxycarbonyläthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid.
Nach Kristallisation aus Isopropylalkohol liegt das Produkt in Form farbloser Kristalle
mit Schmelzpunkt 1310C (Zers.) vor.
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Analyse für C24H34N08Cl C H N Cl ber. : 57,65 6,85 2,80 7,09 % gef.
: 57,35 6,61 2,77 6,98 %
B e i s p i e 1 11 Man löst 4,97 g wie
in der ersten Hälfte des Beispiels 1 beschrieben erhaltenes 4'-(2-Acetonyloxycarbonyläthyl)phenyltrans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid
in 100 ml Wasser. Zur Lösung gibt man 6,0 ml wässerige 10 %-ige Natriumhydroxydlösung
zu. Dann rührt man die Lösung 3 Stunden bei 400C, um zu hydrolysieren. Die Reaktionslösung
wird auf dieselbe Weise wie in der zweiten Hälfte des Beispiels 1 beschrieben behandelt.
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Hierbei erhält man 2,32 g (Ausbeute 60,9 %) CEP-Ester. Dieses Produkt
wird anhand seiner NMR- und IR-Spektren identifiziert.
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B e i s p i e 1 12 Man löst 4397 g wie in der ersten Hälfte des Beispiels
1 beschrieben erhaltenes 4'-(2-Acetonyloxycarbonyläthyl)phenyl-trans 4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorid
in 50 ml Wasser.
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Zur Lösung gibt man 35 ml einer wässerigen 2 %-igen Natriumcarbonatlösung.
Dann rührt man die Lösung 43 Stunden lang bei Raumtemperatur, um die Hydrolysereaktion
durchzuführen. Die Reaktionslösung wird dann auf dieselbe Weise wie in der letzten
Hälfte des Beispiels 1 beschrieben behandelt. Hierbei erhält man 3,14 g (Ausbeute
82,4 %) CEP-Ester. Dieses Produkt wird anhand seiner NMR- und IR-Spektren identifiziert.
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B e i s p i e 1 13 Man löst 4,97 g des wie in der ersten Hälfte des
Beispiels 1 beschrieben erhaltenen 4'-(2-Acetonyloxycarbonyläthyl)phenyltrans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-Hydrochlorids
in 50 ml Wasser. Zur Lösung gibt man 1,34 g Triäthylamin. Dann rührt man
die
Lösung 17 Stunden lang bei 400C, um zu hydrolysieren. Nach beendeter Hydrolysereaktion
behandelt man die Reaktionslösung auf dieselbe Weise wie in der zweiten Hälfte des
Beispiels 1 beschrieben. Hierbei erhält man 2,89 g (Ausbeute 75,9 %) CEP-Ester.
Dieses Produkt wird anhand seiner NMR- und IR-Spektren identifiziert.