DE1951061A1

DE1951061A1 - Neue Ester

Info

Publication number: DE1951061A1
Application number: DE19691951061
Authority: DE
Inventors: Yasushi Abiko; Setsuro Fujii; Shoichi Funabashi; Miyoshi Hirata; Masato Inaoka; Masahiro Iwamoto; Reimei Moroi; Takeo Naito; Atsuji Okano; Yuichi Yamamura
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-10-14
Filing date: 1969-10-10
Publication date: 1970-06-25
Also published as: GB1277227A; DK122954B; CA929942A; NL6915495A; BE740202A; NO130583C; SE365506B; FR2020646B1; FR2020646A1; PL80293B1; FI52076B; IL33104A; FI52076C; RO57232A; IL33104A0; US3699149A; CH523222A; IE33596L; PH9762A; NL146790B

Description

An.iield.er: Dalichi Seiyaku Go. Ltd., Tokyo» Japan

Heue Euter

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ester gewisser Säuren. Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung neue Ester der tran..>-4-Aiflinoiiiethyl-c_i/Glohexan-1-carbonsäure (t-AMCHA und 4-AminOüieth^l-benzoesvLure (PAMBA) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Kernteilung dieser Ester und deren Salze, welche eine ausgeprägte anti-Piasmin-Aktivitut besitzen.

ü iüt Deicannt, daß die trana^-Aminomethyl-cyclohexan-i-carbonsäure (vgl. Chemical and Pharmaceutical Bulletin Vol. 13, 1012-1014 (1965) und ihr n-Hexylester (vgl. Japanische Patent-

chrift Nr. 507,331) und Benzylester (vgl. Japanische Patentschrift Nr. 526,594) eine anti-Piasrain-Aktivität besitzen. Von dienen Verbindungen ist die t-AMCHA mit erfolgreichen Ergebnissen klinisch eingesetzt worden. Deren n-Hexyl- und' Benzylestei sind jedoch praktisch'nicht verwendet worden, da sie keine merkliche Wirksamkeit gegenüber t-AMCHA aufweisen und unerwünschte Nebenwirkungen haben.

s wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neuen aromatischen Ester von t-AMCHA und PAMBA hinsichtlich der anti-

BAD ORIGINAL

B^asinin-Aktivitat gegenüber der t-AMGHA und deren n-Hexyl und Benzyl-Estern viele Male starker wirksam sind. "

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel '

Q- OQO '■=■. Ar₁ 1 . I

worin Q für eine t.rams-^-Ämino.iiietliylGyclolie^l- oder 4-4ΏinOΏetllylpfe_kenyl-G:rupp^ und "Aryl" Tür eine substituierte o.der ulisubstituierte Phenyl-, 3?/rid, I-, Ii-Ox-idpyridylode?? lfaph/fchyl-iirup.pe stehen*

und deren pharmazeutisch annehmbare Sa.lz.e-* Die vorliegende Erfindung betrifft also Gruppen von Verbindungen der folgenden allgemeinen

„OQQ/ - Aryl

und HH₂ - GH_p—/H Λ -GOQ- Aryl

worin "Aryl" die gleiche Bedeutung wie oben hat.

Die Verbindungen gemäß der vorliegeiiden Erfindung sind neue Ester der t-AMOHA und PAMBA. Sie sind sehr wertvoll-als Arzneimittel aufgrund ihrer ausgeprägten anti-Plasuiin-Aktivität, Die. ausgezeichnete Wirksamkeit dieser Ester kann vielleicht; der Existenz einer direkten Esterbindung zwischen einem aromati; chen Ring und einer Carboxylgruppe der t-AMGHA oder PAMBA zugeschrieben werden, ohne Abhängigkeit von der Art und der Z;:hl von irgendwelchen Substituenten der erwähnten aromatischen Ringe.

Dementsprechend kann die aromatische Gruppe, die oben mit dem Symbol "Aryl" bezeichnet wurde, ein oder mehrere (d.h* bis au

) Substituenten tragen wie Hydroxy, Halogen., Mitro, substituiertes oder unsubstituiertes Amino, Carboxyl, Formyl^ SijM-amoyl, prim.-, sec- oder ter.-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen,

■ -3-

BAD ORIGINAL

Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Oarboxyalkoxy, Carboxyalkenyl, Alkoxycarbon, 1, Carboxyalkylcarbonyl, Hydroxyalkyl und Carboxyalkylj deren Alk/1-Teile durch Amino, Hydroxy oder Halogen substituiert sein können.

Es wird also nochmals darauf hingewiesen, daß der Ausdruck "Aryl", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Anspr'lchen verwendet wird j auch Phenyl-_r Pyridyl-, N-Oxidpyridyl- und Naphthyl-Gruppen umfaßt, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere der obengenannten Substituenten substituiert sein künnen

Di~ neuen Arylester gemäß der Erfindung können durch Reaktion von einem tr. ns-4-Aminomethylcyclohexän-i-carbonsäure-halogenid oder 4-Aminometh. lbenzoeü'iurehalogenid mit einem entsprechenden Ar. lalkohol hergestellt werden. Die Aminogruppen dieser Revktionskomponenten können gegebenenfalls durch Schutzgruppen, wie sie üblicherweise in der Polypeptid-Synthese verwendet werden, blockiert werden. Derartige Schutzgruppen können nach der beabsichtigten Reaktion leicht entfernt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der allgemeinen Por.ael

4 - GOO - Ar, 1 I

worin <; für eine trans-4-Aminoniettul-cyclohexylr oder Aminoriethyl-phenyl-Grup'ie und "Ar, 1" für eine Phenyl-, li-Oxidpyridyi-, Pyridyl- oder Faftithyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten trrgen icönnan, stehen, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen, das gernüß der Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Säurehalogenid der allgemeinen Pormel

y¹ - GOX II

worin .^' die gleiche^ Bedeutung wie y hat oder worin darin die endständige Aminogrmipe durch eine Schutzgruppe blockiert ist,'und X ein H;.,logenatom bedeutet,

009826/2142 BADORtGfNAL

"TWTW

mit einem Arylalkohol der Formel

III

HO - (Aryl)¹

worin (Aryl)¹ die gleiche Bedeutung wie ''Aryl" hat oder worin darin enthaltene Amino- und/oder Carboxylgruppen durch Benzyloxycarbonyl- und/oder Benzyl-Gruppen geschützt sind, -

umgesetzt wird, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen ent-

■ <,

fernt werden und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird«

Das typische Herstellungsverfahren für die Verbindungen gemäß der Erfindung kann also durch das folgende Formelschema dargestellt werden: - - '

Q'-COX +- HO-(Aryl)¹ (II)

Qt-COO-(Ar;-!)'

Q-COO-Aryl

Darin bedeutet Q¹ einen gleichen Rest wie Q selbst oder einen solchen Rest, dessen endständige Aminogruppe blockiert ist durch eine Schutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl oder eine ähnliche Gruppe substituiert sein kann. (Aryl)' hat die gleiche Bedeutung wie das vorher erwähnte "Aryl" selbst, oder es bedeutet eine Gruppe, in der eventuelle vorhandene Amino- und/oder .Carboxyl-Gruppen durch Benzyloxycarbonyl- und/ oder Benzyl-Gruppen geschützt sind.

Die Schutzgruppen von Q und Aryl können leicht durch die oben erwähnte Stufe (IV) zu (V) durch Behandlung unter reduzierenden Bedingungen oder mittels BromwasserstOff-Essigsäure entfernt werden. - ' ^

Das Säurehalogenid (II) kann unmittelbar mit dem Arylalkohol (III) ohne Verwendung eines Lösungsmitteln umgesetzt werden. In •alternativer.Weise kann das Halogenid.(II) in einem geeigenten inerten Lösungsmittel wie Athylacetat, Benzol, Tetrahydrofuran,

SAD

Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff usw. gelost oder suspendiert werden. Dann wird der Arylalkohol (III) zu der erhaltenen lösung oder Suspension gegeben, um die Reaktion durchzuführen. Die Reaktion kann selbst bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Rühren und Erwärmen ist dahingehend wirksam, daß die Reaktion beschleunigt wird. Die Verwendung eines säurebindenden Mittels, ■ z.B. von Triethylamin, Pyridin oder einer ähnlichen organischen Base ist manchmal zweckmäßig.

Typische Säurehalogenide, die als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung geeignet-sind, sind beispielsweise trans-^-Aminomethyl-cyclohexan-i-carbonylchlorid, 4-Aminomethylbenzoylchlorid, trans^-F-Benzyloxycarbonyl-aminojnethylcyclohexan-1-carbonylchlorid, trans-4-H-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexan-1-earbonylchlorid, 4-H-Benzyloxycarbonylaminometlr· 1-benzoylchlorid, 4-1-tert.Butyloxycarbonyl-benzoylchlorid, trans-4-Ii-p-Methoxybenzyloxycarbonylaminomethylcyclohexan-1-carbonylchlorid usw.

Die Veresterungsreaktion kann unter Verwendung eines nicht geschützten Säurehalogenides als Ausgangsmaterial durchgeführt werden, wenn der Arylalkohol (III), der verwendet wird, flüssig ist und die Löslichkeit des erhaltenen Esters ausreicht, um das Reaktionsmedium flüssig zu halten.

tfenn jedoch der verwendete Arylalkohol ein fester Stoff ist und eine schlechte Löslichkeit in dem verwendeten organischen

ösungsmittel aufweist, ist es bevorzugt ein geschütztes Säurehai ogenid als Ausgangsstoff für die Veresterung zu verwenden, da dieses geschützte Säurehalogenid (z.B.^-Benzyloxycarbonyl-AMCHA-chlorid) eine beträchtliche Löslichkeit in verschiedenen organischen Lösungsmitteln besitzt, während ,das nicht geschützte

äurehalogenid nur eine geringe Löslichkeit hat.

on den obengenannten Verbindungen sind diejenigen, in denen die fcjninogruppe blockiert ist, neue Verbindungen. Sie können leicht aach verschiedenen dem Fachmaiin an sich bekannten Verfahren her-

BAD OftfGINAL

gestellt werden. Beispielsweise kann trans—4--Aminometh~\L-cyclohexan-1 -carbonsäure nach der Schotten-BauiiiEinn-Reaktion mit Benzyloxycarbonylchlorid umgesetzt werden, wobei trans-4-N-BenzylOxycarbonyl-aminomethyl-cyclohexäja-i-carbonsäure (P. 115°-117⁰O) erhalten wird. Dieses wird dann mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder einem ähnlichen Chlorierungsmittel umgesetzt, wobei hygroskopisches, kristallines trans-4—JKT-Benzyloxycarbonyl-aminomethyl-cyclohexan-1-carbonylchlorid (P. 77°-73°C.) erhalten wird. ' '

Wenn als Ausgangsstoff ein Säurehalogenid verwendet wird, das an seiner Aminogruppe eine Schutzgruppe trägt, trägt auch die dadurch erhaltene Verbindung der Pormel IV die entsprechende Schutzgruppe. Diese sollte entfernt werden, um den gewünschten Arylester (V) zu erhalten.

Die Entfernung der Schutzgruppen kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise (a) durch Behandlung mit einer Essigsäurelösung von Bromwasserstoffsäure, oder (b) durch katalytische Hj^drierung in Gegenwart von Palladium-Kohlenstoff, Platin oder einem ähnlichen Katalysator in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Säur... (z.B.

Methansulfonsäure p-Toluolsulfonsäure, BernsteinsLiure/) oder einer anorganischen Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) in einem Wasserstoffstrom. Wenn die- Bromwasserstoffsüure-Essigsäure-Iiösung verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise mit einer 5-55/^igen Bromwasserstoffsäurelösung bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100⁰C durchgeführt. Das Verfahren (a) ist empfehlenswert,- wenn nur die zum Blockieren der Aminogruppe verwendete Acylgruppe entfernt werden soll und irgendwelche reduktions-einpfindliche Gruppen (z.B. Nitro, Pormyl, Vinyl, usw«) am "Aryl"-Teil zurückbleiben sollen, die vom Arylalkohol-Ausgangsprodukt stammen. Wenn jedoch die Reduktion der reduktions-empfindlioheia Gruppen gleichzeitig mit der Entfernung der erwähnten Schutz-

—7—

_BA0

gruppen durchgeführt werden soll, ist die -katalytisch^ Hydrierung (b) unter Verwendung von Palladium oder Platin empfehlenswert.

Aus der obigen Beschreibung ist ersichtlich, daß je nach der Art des gewünschten Arylesters verschiedene Schritte bei der Herstellung unternommen werden können. Es wird darauf hingewiesen, daß der wesentliche Erfindungsgedanke darin liegt, daß gewisse neue Arylester mit einer "stark ausgeprägten anti-Plasmin-Aktivität gefunden wurden. Es wird jedoch festgestellt, daß ein anderer Erfindungsgedanke darin liegt, die"erwähnten Arylester durch Reaktion von einem trans-Aminomethyl-cyclohexan-Ί-carbony!halogenid oder p-Aminomethylbenzoylhalogenid mit einem entsprechenden Aryl alkohol.= herzustellen, wobei die Einfügung oder Entfernung von Schutzgruppen und die Reduktion oder Umwandlung von irgendwelchen Äryl-Substituenten einfache Modifikationen des Verfahrens der Erfindung sind, die für den Fachmann offensichtlich sind.

Die so erhaltenen Arylester von trans-AMCHA und PAMPA können nach konventionellen an sich bekannten Verfahren isoliert werden. Im allgemeinen ist es zweckmäßig diese Arylester in Form ihrer Säureadditionssalze zu gewinnen. Geeignete Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Methansulfönate, Citrate, usw. Die Hydrochloride und Methansulfönate sind besonders bevorzugt wegen ihrer Brauchbarkeit in pharmazeutischen Zubereitungen.

Die Arylester und ihre pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze gemäß der Erfindung sind nützlich als Arzneimittel im Hinblick auf ihre hohe anti-Plasmin-Aktivität und ihre gute Stabilität.im Blut. Besonders nützlich sind die substituierten Phenylester von t-AMCHA und PAMBA, wobei der substituierte Phenylteil 4'-Garboxyphenyl, 4^f-Carboxymethylphenyl, 4^l-(2"-Garboxyäthyl)-phenyl, 4'-(2"-Carboxyvinyl)-phenyl, 4'-(2"~ C arboxyätfeoxy)-phenyl, 4-(5"-Oarboxy-n-pentyl)-phenyl, 4'-(1"-Hydroxy-5"-earboxy-n-pentyl)-phenyl, 4'-(1"-0xo-5"~carboxy-n- ·

0 0 δ 81 & / 2-1 k % ^BAD

1351061

■■■■'■■- 8 -..■'. .

pentyl)-phenyl oder 4^l-(2"-Amino-2^ll-carboxy:ithyl)-phenyl ist. Die pharmazeutisch annehmbaren SäureadditionGsalze dieser Verbindungen sind ebenfalls bevorzugt. "■■"-■■". . .

Die anti-Plasmin-Aktivität dieser neuen Arylester wird nach der fibrinolytischen oder caseinolytischen Methode ermittelt.; lach der caseinolytischen Methode verhindern die Arylester,von trans-AMCHA die Plasmin-Aktivität mehrere hundert Male, oder ., mehrere dutzend Male stärker als trsns-r-AMCHA oder Benzyl-trans.-r ^-aminomethylcyclohexancarboxylat. . . ·.--.., _:>:- .

Die antifihrinolytischenAktivitäten dieser Arylester von trans-AMCHA sind mehrere zehn Male wirksamer als diejenigen von trans-AMCHA oder Benzyl-trans-4-aminometh; l-cyclohexa^e.a.rboxylat. .Die Arylester von PAMBA besitzen ebenfalls eine hohe antifibrinolytische und anticaseinolytisehe Aktivität. Die zuerst genannte Aktivität ist mehrfach höher und die zweite_; erwähnte Aktivität mehrere zehn Mal wie hundert Mal so. groß als diejenige von trans-AMCHA und PAMBA. Die anti-Plasmin-Aktivitäten dieser Ester von trans-AMCHA und PAIiBA, bestimmt nach, der easeienol7tischen und fibrinolytischen Methode sind in der Tabelle 1 , zusammengestellt, in der die-Aktivitäten als relative Werte auf molarer Basis angegeben sind bezogen auf die Werte der-Phen.ylester von trans-AMCHA und PAMBA-. Der Vergleich der verschiedenen Aktivitäten dieser Arylester mit denjenigen der bekannten Inhibitoren trans-AMCHA, PAMBA und Benzyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat ist in Tabelle 2 zusammengestellt.

Aus den in Tabelle 1 und Tabelle 2 angegebenen Daten ist ersichtlich, daß die neuen Arylester von trans-AMCHA und PAMBA hinsichtlich ihrer Aktivitäten die mehrere zehnfach bis hundertfache Wirksamkeit besitzen. Obgleich der Grund, weshalb die Arylester gemäß der Erfindung eine derart bemerkenswerte hohe pharmakologische Aktivität aufweisen, noch nicht ganz erklärt werden kann, wird doch angenommen, daß die Ester gemäß der Erfindung, in denen der aromatische Ring direkt an die Carboxyl-

00882672Uu _BAD

1351081

gruppe des t-AMGHA oder PAMBA--Üie.ilea gebunden ist,, in ihren anti-Plasmin-AktivitäteB wirksamer sind als. die bekannten B-.enz;, !ester, in denen der aromatische ling über eine Kohlenstoff kette mit: der Carboxylgruppe verbunden ist.

D_;ie Arylester V/Qn traBa-AP3HA und BAMBA inhibieren stark die Wirkung vo.n Plasmin= selbst als. auch die Aktivierung -won m_;iiiogen zu Plasmin., Bagege;^ ist es bekannt,, daß: u*id PAMBA nur inMbjieren die- Aktivierung ^on Plasminogen z.u Plasmin (S. OkamorfeO; u^id 1|. Okamoto^ Kedo_; ^f. Me_;d* fSokya]!,, JJ, 105 (19-62);. A.M'Q: Subiaer et al._%. Brit. Jf. Paematol.., Χί._% (;1965)i M, Maki u.pd 3?. K., Beller,. iEhronib_;os \6._% 663 (1966>J i¹· Markvialdit e_:t al.,, Z. Physiol. Ghern.» Ma_r und European JU Biophem. _ti 6* 502

Zu,aätzlieh zu der Überlegenheit hinsichtlieh der Inhibierung der Plasmin-Aktiy4tät besitzen diese Arylester von trans-AMCHA bemerkenswert inhibierende Wirkungen auf daa Blutkoagulationssystem einschließlich Thrombin, auf Trypsin und auf Eallikrein. Derartige inhibierende Wirkungen werden nicht oder nur in sehr geringem Ausmaß gefunden bei den bekannten antifibrinolytischen Mitteln, wie trans-AMCHA, έ-Aminocapronsäure, PAMBA und Benzyltrans-4-aminomethylc.yclohexancarboxylat.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung, welche inhibierende Wirkungen auf die fibrinolytischen, Blutgerinsel-bildenden und Kinin-bildenden Systeme ausüben, können in nützlicher Weise zur Behandlung von verschiedenen Blutungen (verursacht durch Defibrinierung) eingesetzt werden, welche bei der primären Hyperfibrinolyse und sogar bei der sekundären Hyperfibrinolyse beobachtet werden, die homöostatisch den intravaskulären Koagulations-Zuständen folgen. Die anti-Trypsin und anti-Kallikrein-AktivitHten dieser Verbindungen unterstützen auch ihre klinische Brauchbarkeit zur Behandlung von akuter Pankreatitis.

-10-

^BAD

..'■■ 4Q ^ϊ;:ϋ

Relative Aktivitäten der

ur; von trana-AikJiiA und 1'Al-LBA

Aryl	Phenyl	I	Fibrin	--COO-Aryl	j ι h u_ch "^Vi /^cQÖ'^Äryl ί 2 2 \\ ://	I" IQO	. ■ ■	■m	-11-
	!a^luyl		100 .	Anti-"	I Ahti^Pl-isiiiiri	- - « .
	Im^uyX	: /vn'ti-=Pla3niin	32.4	thrombin	? On f! ο.ΐ τι · Jtf-tDTxn	-
	Gasein	ioa	100	.100	—
j phenyl	IQO	165	1.67	45	- -
a^ethoxy-phenyl	44	! 127	55.5	50,2
I p4IethQxyl,phen^	I 100	I 53,9	71.5	9a α	-
; o-iiethoxy^p- !" methylphenyl	■ 173	147	- -	61
: o-tiethoxy-p- fqrniylphenyl	!.-Si"	I 96.5	5,0	63	_
o-Chlor -phenyl		260	416	85.6
m-Chlor -phenyl	j 120	162	-.	—■
p-Chlor -phenyl	I ioo	85.3	—	-,	- - -
ο,ρ-Dichlor - phenyl	: 233	157	71.5	43.1
■ o-Brom -phenyl	-115-	200.	250	34.8	-
. p-tert-Butyl- phenyl	136	172	250	178
p-lfydroxy-phenyl	250	171	_	: 159
p-IIydroxymethyl- phenyl	140'	96.5	55.5	; 141
p-Amino-phenyl	97	169	—	163
p-Nitro-phenyl	149	96.5	94.4	-
74.3	242	250	85.6
172	_ä 156	94
69	555	1900
187

BAD ORiGINAL

o-Nitro-p-niethoxy- c ixrh onyl-pheny 1	49	424.	— - -	970	-
p-3uli'a:üoyl-phenyl	428	—	-	90.5
p-Bensylpxycarbonyl- phenyl	--	55.2	-	■66,7	4951061
p-Garboxy-phenyl	116;	80	14.5	70	1490
p-C arboxymethyl- phenyl	100	155	89.5	:27.8	77
p-(2-Carboxy-äth.yl)- [ phenyl	126	, 45.2	56.8	162	55.8
ei-(2-G arboxy-äfchyl)- phenyi	44.2 ·	226	—	55.1	77
p- (2-Carboxy-viiiyl)- phenyl	198 [	'80.2	8.95	58.7	21.6
p-(2-Carboxy-2-amino- äbliyl)-phenyl	86.0 .	111	25.8 ·	171	215
: ρ- (2-0arboxy-^itho:Ey)- phenyl	118	254			28.9
ρ-(5-Carboxy-pentyl)-	200	194	—	—	61
p-(l-Hydroxy-5- Ccirboxy-pentyl)- phcnyl	211	212		-	225
p-(1-0 xo-5-carboxy- pontyl )-phen3^rl-	290	200 ·	--
5-lVridyl	160	148	-	8.8	-_
P y rid in- 1ί-οχχάβ- 5-yl	55	-	- -	-	-
Ol-Haphthyl	68	-	-	-	-
^-Ilaphthyl	87	14.8	-	-
3-Carboxy-2-naphthyl	9	-	-
		" -

BAD ORIGINAL

■008626/21-42-

' , ■ ' ■ ■ -12- '

Tabelle 2 , ■ Konzentration der Mittel, welche eine 50/Sige¹ Inhibierung verursah.t

	■ ' ' Anti-Plasmin	Fibrinoly se	4) Anti-Thrombin	5) Anti-Trj'psin	6) Anti-Kallikrein
trans-MCHA ' PAKBA Benzylester ^von trans-AMCHA Phenylester ναι trans-AKCHA Phenylester TOn PAI-IBA	2) Caseinolyse.	59 ( 1) 110 (0.54) - 37 ( 1.6) 1.8 (32.8) 9 ( 6.6)	Inaktiv ν Inaktiv 500 ( l) 5 (lOO)	Inaktiv sehr schwach 240 ( l) 50 (4.8)	Inaktiv Inaktiv Inaktiv weniger 1,000
2,400 ( l) 4,000 ( 0.6) 56 ( 43) 2 (l200) 12 ( 200)

Die Zahlen in Klammern bezeichnen die relativen Aktivitäten

-13-

Erläuterungen zur Tabelle 2:

1. Die Konzentrationen sind ausgedrückt als μΐηοΐ/ml.

2. Die anticaseinolytiscben Aktivitäten der Verbindungen wurden bestimmt nach der Methode von M. Shimizu, et al.fohem. Pharm.

Bull. (Tokyo), 16, 557. (1968)].O.5 ml Euglobulin-Lösung, hergestellt aus menschlichem Blut, wurden mit 1 ml einer 2 ^!/o Oasein-Lösung in Phosphatpuffer-physiologischer Kochsalzlösung (pH 7·4) und 0.4 ml der Phosphatpuffer-Kochsalzlösung enthaltend verschiedene Mengen an zu untersuchenden Inhibitoren bei 37⁰C vorinkubiert für einen Zeitraum von 5 Minuten. Dann wurden 0.1 ml.einer Streptokinase-Lösung (200 Einheiten) zugegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wurden 2 ml 17$ige Perchlorsäure zugegeben, bei Zimmertemperatur etwa 1 Stunde lang stehengelassen und dann zentrifugiert. Die Auslöschung der klaren überstehenden Flüssigkeit wurde bei 2dO mu gemessen im Vergleich zu einer Enzym-Kontrollprobe, zu der die Streptokinase-Lösung nach der Zugabe der Perchlorsäure zugefügt worden war. Die Inhibierungs-Werte wurden berechnet durch Vergleich mit der Kontrollprobe, die keinen Inhibitor enthielt.

Die antifibrinolytische Aktivität wurde nach der Methode von S. Okamoto und TJ. Qkamoto fceio J. Med. (Tokyo), JJ_, 105 (1962)Jbestimmt. 0.1 ml einer menschlichen Euglobulin-Lösung wurden mit 0.5 ml der Phosphatpuffer-Kochsalzlösung enthalten verschiedene Mengen an zu untersuchendem Inhibitor, 0.1 ml einer Thrombin-LÖsung (5 Einheiten) und 0.1 ml Streptokinase-Lösung (100 Einheiten) vermischt. Am Schluß wurden zu diesem Gemisch 0.2 ml einer 0.5$igen Rinder-Fibrinogen-Lösung in Phosphatpuffer-Kochsalzlösung gegeben. Die Auflösungszeit des Fibrin-Klumpens, der sich gebildet hatte, wurde nach der Zugabe von Fibrinogen bei 25 C gemessen. Die inhibierenden Wirkungen der Verbindungen werden ausgedrückt als die Konzentrationen der Verbindungen, die zur Verdoppelung der Klumpen-Auflösungszeit des Kontrollversuches erforderlich sind, iiMem kein Inhibitor verwendet wurde.

öö.flö-2872Ui

BAD Or»Q!NAL

4· Die anti-Thronibin-Aktivit-iten der Verbindungen wurden bestimmt durch die FibrinrKlumpenbildungs-Reaktion hervorgerufen durch Thronibin. Die inhibierenden Wirkungen, der Verbindungen werden ausgedruckt als die Konzentrationen der Verbindungen, die zum Verdoppeln der Klumpenbildungszeit der Kontroliprobe erforderlich sind, bei der kein Inhibitor verwendet wurde.

5. Die anti-Trypsin-Aktivitäten der Verbindungen wurden bestimmt anhand der caselnolytischen Reaktion hervorgerufen durch Trypsin.

6. Die anti-Kallikrein-Aktivitäten der Verbindungen wurden bestimmt mittels der Kininbildungs-Reaktion hervorgerufen durch menschliches Plasma-Kallikrein, aktiviert durch Aceton, und anschließende Kinin-]3ioanalyse unter Verwendung von isoliertem Uterus von Meerschweinchen, oder durch die Esterolytische Reaktion von οι-H-Tosyl-L-argininmethylester hervorgerufen durch Plasma-Kallikrein.

Die Toxizitäten dieser neuen Ester sind im allgemeinen sehr gering sowohl bei oraler als a.uch bei parenteraler Verabreichung. Die akuten Toxizitäten von einigen der neuen Ester sind beispielsweise in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

untersuchte Verbindung	G₆Hp₅-	Toxizität	(I	L Dp- _n (ui£	. Maus),	-
NH₀GH₀ /~ϊ\. COO-Aryl \ /	P-O₂N-C₆H₄-		(I
Aryl ■	P-HOOC-CH₂-G₆H₄-	119.7	(I	.V. Maus)
P-HOOC-GH=GH-GgH₄-	200	(I	.V. Maus)		(I.V.
P-HOOC-CH₂CH₂-C₆H₄-	1097	.P	.P. Maus)		Maus)
	1062		,P-. Maus)		9060 (P
P-HOOC-GH(NH₂)-CH₂-G₆H₄-	B50 (I	. Ratte),
	Maus),	>6000 (P.O.
	409 (I	.V
	0. Maus	)

0Ö98-2 6/2U2

I.V. : Intravenöse Verabreichung

I.P. : Intraperitoneale Verabreichung

P.O. : Per OS

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1; ■

2.5 g (0.011 Mol) 4-Benzyloxycarbonylphenol und 1.2 g Triethylamin wurden in 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden 3-1 g (0.010 Mol) trans-4-N-Benzyloxycarbonylaminomethjrlcyclohexan-i-carbOnsaurechlorid gelöst in 10 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde' lang bei Zimmertemperatur gerührt, 30 Minuten lang auf etwa 60-80⁰C erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mehrere Male .axt Wasser gpvaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde. Nach dem Abkühlen verfestigte sich der Sirup, der dann aus Äthanol um- ^riot,·. llisiert wurde, wobei 4·9 g (ö8$) 4'-Benzyloxycarbonylphenyl-trr'ns^-N-benzyloxycarbonylaminornethylcyclohexan-icarhox.Ylat mit einem Schmelzpunkt von 93-100⁰C erhalten wurden. .

2.5 g (0.005 Mol) dieses Esters wurden in 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2 ml einer 25'/»igen methanolischen Chlorwasserstoff säurelösung und 0.5 g Palladium auf Kohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit einem Wasserstoffstrom unter Normaldruck bei Zimmertemperatur behandelt. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert, und das Mitrat wurde im Vakuum, bei niedrigen Temperaturen zur Trockene eingedampft, wobei weiße Kristalle erhalten wurden. Umkristallisation der Kristalle aus Äthanol ergab 1.0 g (65 $) 4'-Carboxyphenyl-truns-4-aminomethylcjclohexan-l-carboxylat-Hydrochlorid in ÜOrm von Prismen mit eine;a Sciiiaelzpunkt von 255°C (Zersetzung). -16-

0 0 9 8 2 6 / 2 1 A 2

Elementaranalyse für

(H.G. 513.7ο)

C 57-41,"H 6.42, IT 4.46, Cl 11.30 C 57.28, H 6.39, N-4.61, Cl 10.79

' berechnet:
gefunden:

Beis-QJele 2-10: ■■

Unter Wiederholung von im wesentlichen den gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurden verschiedene neue Arylester hergestellt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 zusammengestellt.

-17-

0Ö9826/2U2

BAD ORIGINAL

ϊ,-bellc ?*· !TiI₀CH₀ (H Y- GOG-Arvl

\ ö y Jl Cj.

Aryl j ■ I -ε'. iius- j Elementar ^s-.[· Said ,„- - ^oe?W (WuiwJi

Cl_x

Cl

Cl .

CH„

ca,

r\

C-CH.. \ ^J CH₅

OH

COOH

COOH VJ-

-NH

OCH,

10

■O-5 HCl j 201 !(Zers,

88

210-213

(Zers. j)

49.96 5.13 4.35'¹Cl 31.79 ,

78.5

HCl .241 (Zersi)*

221-223 (Zers.)

.256 (Zers.)

212-

214 , Zers.)

181-

68

86

42

[Zers)

262 Zers.)

188-191 , Zers.j

40

75

46

45.37

4.42

64.73

4.06 1 Cl 38.10

8.14

64.65

66.48

59.17

52.69

52.50

60.4.4

8.04

8.63

4.81

5.07

4.86!

7.59

5.81

6.88

7.57

4.66

3.98

8.97

4.79

^tt

Beispiel 11:

2' -lTitro-4¹ -

aminoiaethylcyclohexan-i-carboxylat wurde dnirclk Umsetzung von Me thy 1 - 3 -ni tr ο - 4-hydr oxyb e nz ο a t mi t trans -4-1-Benzyloxycarb ony 1-aminomethylcyelohexan-i-carbonsäurechlorid gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

2.4 g dieses Esters wurden in 10 ml ZOfolgex BromwasserstoxT-säurelösung in Essigsäure gelöst. Das G-emis'cli wurde 10 !flauten lang auf etwa 5O⁰C erhitzt, dann abgeMihiLt und dann mit Biäthyläther versetzt, um eine Ausfällung zu bewirken. Die erhaltenen Kristalle wurden gut mit Diäthyläther gewaschen, tmd aus Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1.2 g. (56 5») 2'-Hitr0-4'-methoxyphenyl-trans-4-aminometQvlcjclohexan-icarboxylat-Hydrobromid in I¹ or in von Prismen alt einem Sclmelzpunkt von 183-186 G erhalten wurden.

Elementar Anläyse für C₁Z-HOiOz-Ii₀Br:

^{16 21 6 2} (H.G. 417-26) berechnet: C 46.05, H 5.07, N 6.71

gefunden: C 46.24, H 4-94, H.6.57 Beispiele 12-16:

Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt, wobei das im Beispiel 11 beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle

4 zusammengestellt.

- -19 -

Ö0982072 U2 . bad original

q?abelle 4

-19-

I_n ( H

"COO-Aryl

Sei spiel	Aryl	Salz	(°c.)	beute (#)	! Eleuentar Analyse (gefunden) "	HIN	7.67 3.66	Br 20.67
12 13	OCH, -/ V-CHO	HBr EBr	190-192 (Zers.) 242-245 (Zers.)	85 75	C	5.57 6.28	7.23	Br 39.93
14		HBr	261 (Zers.)	86	46.82 52.02	5.43	7.44
15	-ο.	2HBr	193-195 (Zers.)	52.2	42.53	5.01	8.54 1 I
16	Ό*	HBr	278 (Zers.;	58	39.27	5.79
46.93

-20-^;

009826/2U2

Beispiel 17:

2.0 g Benzyl-4-hydroxycinnamat und 1.0 g Triethylamin wurden in 10 ml getrocknetem Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2.5 g trans-4-N-Benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexan-i-carbonsäurechlorid in 10 ml getrocknetem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann 30 Minuten lang auf 60-80⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das auskristallisierte Triäthylaminhydrochlorid durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde, welcher sich verfestigte. Dieses rohe Produkt wurde aus Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei 3-2, g (75 %) 4^f-(2"-Benzyloxycarbonylvinyl)phenyltrans-4-N-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexan-i-carboxylat in Form von einem weißen kristallinen Pulver mit dem Schmelzpunkt 121-123⁰C erhalten wurden.

Elementar Analyse für C₅₂H₅₅O₁

berechnet: C 72.82, H 6.30 gefunden : C 72.23, H .6.15

(M.G. 527.62):

Zu diesem Ester wurden 20 g einer 33$igen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde etwa 20 Min. lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch genügend abgekühlt, und es wurden 50 ml getrockneter Diäthyläther zugegeben. Das rohe Produkt, welches ausgefallen war, wurde durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und aus Ithanol-Diäth^ lather umicristallisiert, wobei 1.4 g (625$) 4¹ -(2"-Carboxylvinyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carboxylat-Hydrobromid in Form von einem wei3en kristallinen Pulver mit dem Schmelzpunkt 252-254°C (Zersetzung) erhalten wurden.

Elementar Analyse für C₁₇H₂₂O₄NBr (M.G. 384.27):

berechnet: C 53.13, H 5·77, Ν 3.64, Br 20.80 gefunden : C .53.07, H 6.29, N 3.71, Br 20.84

Beispiele 18-19: .

Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt, wobei im -21-

009826/2U2

SAD ORIGINAL

wesentlichen das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren wiederholt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 zusammengestellt. .

BeiSOiel

Aryl

Tabelle 5

Sal;

(⁰G)

Ausbeute

Elementar Analyse (gefunden

19

CH₂COOH

HBr

MO
(Zers.)

60

OH HBr 195 |(Zers.)

51.90

55.60

5.94

6.75

4.16

3 ·42

Br 20.69

Beispiel 20;

4'-N·-(2»-Benzyloxycarbonylamino-2 »-benzyloxycarbonyläthyl) phenyl-trans-4-N-benzyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexan-icarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 137-139⁰C wurde dadurch erhalten, daß Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-tyrosinat mit trans-4-li-Benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexan-1-carbQnsäurechlorid in gleicher Yteise wie im Beispiel 17 beschrieben umgesetzt, wurde.

4.5 g des erhaltenen Esters wurden in.30 ml Eisessig gelöst, und zu er erhaltenen Lösung wurden 0.5 g von.10biger Palladiumicohle gegeben. Das Gemisch wurde unter atmosphärischem. Druck bei Zimmertemperatur mit einem Wasserstoffstrom behandelt. Uach_r dem die theoretische Menge Wasserstoff ausgenommen, worden war, wurde der Katalysator abfiltriert. Nachdem_ zuerfi^ltäEat;■_%%. Chlorwasserstoff in Essigsäure, Diäthyläther und Betr_;oleura-äther gegeben worden waren, wurde das, roh,^, Bradukt,-welches durch Mitration gesammelt; wurde, D^ar^e^ de aus. Athanol-Äther umkristalliaiert, wpbe% 2*2 g {ß5*Af<d\ Φ¹?-,, (2 ^M -Oarboxy-2-amino-äthyl) - phenyl-tr ans r-4-afflinpmecfchyl-cycloiiexan-i-carboxylatdihydrochlorid in Form von einem Pulver mit

dem Schmelzpunkt 251 C (Zers.) erhalten wurden.

Ψ-2

Elementar Analyse für C₁^H₂,O,N_p.2HCl

(M.G. 393.31):

berechnet:, C 51.91 , H 6.66, N -7-12, Cl 18.03 : gefunden : C 51.90, H 6.56, If 7-22, Cl 18.32

■ Beispiele 21-30:

Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt-, wobei im Prinzip das im Beispiel 20 beschriebene Verfahren wiederholt wurde. Die Ergebnisse'sind in der ncchfolgenden Tabelle 6 zu_T sa-mengestellt.

ι ORIGINAL

id

•ω

VO

ι-Ι

35"

r-A CÖ

ιω

Hr-IH

VD	c-
C-	co
•	•
CM	rH
to
F-I
	• w

O	vo C-	in in	in cn
co	O ,	O .	00*
	rH O	O	r-H O

O O

O .

195ID6

in C-	.55	co O	CO to	C- H	vo CM	VO	CM to	O O
ιή	in	Nt	ιή	Nt		to	CO	Np

co	in	H	Nl-
in	*	cn	VO
•	vo
in	VO	vo

cn ο
vo

c-

C-

vo

cS

VO

to

to to	cn co	C- vo	C- C-	9	Ni- H	§.	OO CM
to	cn in	to in	cn in	C- in	O vo	vo in	CM vo

Nh CM

Βω

CM Ij

CM

VO O

CM

CO

to

CM

to

CM

Ό: Φ

	to	to	co	CM	VO	O
	•	•	M	VO	C-	CM
O			0)	in	Nh _c*	_c
cn	00	co		C-		*ri**
in	cn		H	CM U	CM
rH	cn		I	ι ω	I
CM	H		to		CO
λ	t		C-
to	C-
p-i ■	cn

CM CM

CM

co to

O CM

W ta ο

H
O

r-ϊ
O

W	O	O
O	σ	O
O	ο	O
ο	Nh	CM
CM	r—S
W	CM	■ο
O	W	W
CM	O
W
ο	O

öö

ι-Η
CM

CM CM

CM

ιη

CM VO
CM

C-CM

CO CM

cn

CM

vo esa

BAD ORfQINAL

00982Θ/2Η2

Beispiel 31:

3.2 g 4V(2"-Benzyloxycarbonylvinyl)phenyl-trans-4-N-benzyloxycarbonylmetlaylcyclohexan-1-carboxylat (hergestellt geui'iß Beispiel 17) wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 20 beschrieben behandelt, wobei 1.8 g (87$) 4'-(2"-Carboxyath/l) phenj'l-trans-4-aiiiinometh,ylcyclohexan-1-carboxylat-Hydrochlorid in Form von einem weißen kristallinen Pulver mit dem Schmelzpunkt 236-238⁰C (Zersetzung) erhalten wurden.

Beispiel 32;

- 24 -

12.4 g (0.04 Mol) trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-i-carbonsäurehlorid wurden in 50 ml Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einor Lösung von 5.4 g(0.044 Mol) 4-Hydroxybenzaldehyd und 6.4 g (0.08 Mol) Pyridin in 20 ml Dioxan bei Zimmertemperatur gegeben. Dann wurde über Nacht stehengelassen, tiach Entfernung des Pyridinhydrochlorides durch Filtration wurde das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Zum Rückstand wurden Wasser und Benzol gegeben. Dann, wurde die Benzolschicht ausreichend mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei farblose Kristalle erhalten wurden. Die Umkrstallisation der Kristalle aus Athanol-Petroläther erab 10 g (62.5 i°) 4^f -Pormylphenyl-trans-4-lT-benzyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexan-1-carboxylat in Form eines Pulvers mit dem Schmelzpunkt 1O5-1O7°C.

Elementar Analyse für C₂₅H₂₅O₅H (M.G. 395.44):

berechnet:-C 69.85, H 6.37, N 3.54

gefunden : C 70.01, H 6.29, F 3.65 .

0 g dieses Esters wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann «irden 60 ml Methanol zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 0.5 g atriuiborhydrid unter Kühlen mit Eiswasser zugefügt und das iemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Beim Eingießen des Genisches in kaltes Was.ser wurden weiße Kristalle ausgefällt. Die ohen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus ithanol und dann aus Athanol-Petroläther umkristallisiert, woei 6.3 g (64?ö) 4'-Hydroxymethylph.enyl-trans-4-N-benzyloxy-

■■'■■ ■.■;■■■.■■■ '.■ -25-

0Ö98 287 2U2

BAD ORfGiNAL

carbonylaminomethylcyclohexan-1-carboxylat in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 112-113°C erhalten wurden.

Elementar-Analyse für C₂₅H₂₇O₅N (M.G. 397-45):

berechnet: C 69.50, H 6.85, N 3.52 gefunden : C 69-37, H 6.90, N 3.62

6.3 g (O.OI6 Mol) des Esters wurden in 150 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 2 g einer 30°/o±gen methanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung und 3 g Palladium-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde unter Normaldruck bai Zimmertemperatur mit einem Wasserstoffstrom behandelt. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der weiße Rückstand wurde aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei 2.5 g (52$) 4^l-Hydroxymethylphenyl-trans-4-aminomethyl-cyclohexan-i-carboxylat-Hydrochlorid in Form von weißen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 241-242⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Elementar Analyse für C₁₅H₂₂O₅NCl (M.G. 29-9.81):

berechnet: C 60.09, H 7.39, N 4.6.7, Cl 11.82 gefunden : C 60.21, H 7.48, N 4-70, Cl 11.78

Beispiel 33:

4' -(1 ^ir-0xo-5"-benzyloxycarbQnyl-n-pentyl)phenyl-trans-4-lT-benzyloxyearbonylaminomethylcyclohexan-1-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 72-75⁰C wurden dadurch hergestellt, daß 4-(i'-Oxo-5^f-benzyloxycarbonyl-n-pentyl)-phenol mit trans-4-li-Benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexan-i-carbOnsäurechlorid umgesetzt wurde. Ausbeute 86.5 ^.

Elementar Analyse für C₅₅H₅QO₇N (M.G. 585.67): berechnet: C 71.77, H 6.71, N. 239 gefunden : C 71.19, H 6.53, N. 2.76

-26-

88267 2 U2

_ 26 - ■■· · 195106Λ

Der Ester wurde'mit Fatriumborhydrid in gleicher Weise wie im Beispiel 3,2 beschrieben behandelt, und das erhaltene Produkt wurde aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 4'-(1"-Hydroxy-5"-benzyloxycarbonyl-n-pentyl)phenyl-trans-4-li-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexan-1-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 62-65⁰C erhalten wurde. Ausbeute 79?'°·

Elementar Analyse für C₅H₄₁JTO₇ (M,G-. 5B7.69):

berechnet: G 71-53, H 7.03, N 2.38 gefunden : C 71.49, H 7-03, ET 2.ö1

Die erhaltene Verbindung wurde in der gleichen v/eise wie im Beispiel 20 beschrieben behandelt, wobei 4¹-(1"-Hydroxy~5"-carboxy-n-pentyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbOxylat-Hydrochlorid in Form von Prismen mit einem Schmelzpunkt von 150-154⁰C erhalten- wurde. Ausbeute 53/'°.

Elementar Analyse für G₂0^H30°5 ^1TO1 (^M'^G· 399-"91)': berechnet: G 60.06, H7-56, Ή 3-50, 01 B.ö7 gefunden : C 60.15, H 7-56, IT 3-76, Cl 9oT

Beispiel 34:

4'-(1"-Hydroxy-5"-benzyloxycarbonyl-n-pentyl)phenyl-trans-4-N-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexan-1-carboxylat, erhalten in Beispiel 33r wurde mit Bromwasserstoff-Essigsaurein gleicher Weise wie im Beispiel Tl besehrieben behandelt, wobei 4'-( 1,"-Brom-5"-carboxy-n-pentyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carboxylat-Hydrobromid in Form eines Pulvers mit dem Schmelzpunkt 139°C (Zers.) erhalten wurde-. Ausbeute 39*4$.

Elementar Analyse für G₂₀H₂QO₄NBr₂ (M.G-. 507-27):

berechnet: 047.35, H 5.76, N 2.76, Br 31.51 gefunden : G 47.3.1, H 5-90, N 3.02, Br 30.92

Beispiel 35:

Trans-4-N-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexan-i-car-ν--..-"- -27-

bons "urectilorid in Form eines Sirupes, der durch Umsetzung von 2.3 g trans-4-N-tert-Butyloxycarbonylaminomethylcyclohexan-icarbonsäure mit 2.4 g Thionylchlorid in Gegenwart von Tri- -tthylc min erhalten worden war, wurde- in 40 ml trockenem Benzol gelöst. Zu deu erhaltenen Gemisch wurden 1.5 g Triäthylamin und 2.6 g (O-01 l-lol) Benzyl-4-hydroxycinnamat gelöst in 20- ml trockenem Benzol gegeben. Me Lösung wurde 50 Min. lang auf einem Wasserbad auf 70-60⁰C erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Benzolschioht ausreichend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trocicene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Athylacetat· Petroläther umkristallisiert, wobei 3.I g (63.0$) 4'-(2"-Ββη-zylox;y carbonyl vinyl)-phenyl-trans-4-N-t er t-butyloxycarb onylaminovaeth,) icyclohexan-i-carboxylat in Form von kleinen Nadeln iiiit dem Schmelzpunkt 141-142⁰C erhalten wurden.

Elementar Analyse ϊ ir Χ,ηΗ^,-ΟξΝ (M.G. 493· 58):

berechnet: C 70.56, H 7.15, IT 2.34 geiunaen : G 70.22, H 6.59, K 2-99

Die so erhaltene Verbindung wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 17 beschrieben behandelt, wobei 4^! -(2"-Garboxyvinyl)-phenyl-trana-4-aiiiinomethylcyclohexan-1-carboxylat-Hydrobromid in Form von einem weißen kristallinen Pulver mit dem Schmelzpunkt 252-254°C (Zers.) erhalten wurde. Ausbeute 63$.

Beispiel 36:

Zu 4·2 g trans-4-Aminomethylcyclohexaii-i-carbonsäurechlorid-Hydrochlorid wurden 2.2 g Phenol gelöst in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde etwa 30 Min. lang am Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingeengt, wobei ein weißer kristalliner RüeKatand erhalten wurde. Umkristallisation des Rückstandes aus iithanol-Diäthyläther ergaben 4.0 g ) Phenyl-trans-4-aminometh;_; l-cyclohexan-1 -carboxylat-Hydrochlorid in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 213-215°G (Zers.).

-2ö-

2$/2 U'2

m ORIGINAL

Elementar Analyse für G₁ -,

berechnet: G 62.33, H 7-47, IT 5.19 gefunden : C_62.37, H 7.56, Ή 5·37

Beicriiele 37-40:

(M.&. 269.77)-

Verschiedene neue Arylester wurden hergestellt, indem d;:.s in Beispiel 36 beschriebene Verfahren im Prinzip wiederholt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 7 zus amme ng estellt.

!Tabelle 7 M₂CII₂-/¹¹) COO-Aryl

iM.r.	. Aryl	Salz	-j?. ' (O_n V	80	, Elementar Analyse (gefunden)	H	4.51	Cl 23.14
37	-/~Vci	HCl (	198- 202 Zers.,	75 )	C	6.42	4.42
38	■ ■ j! j 2^Ü2	HCl	200- 203 (Zers	62 )■	56.21	6.96	4.53 -
39	CO	HCl	239 (Zers,	65 )	65.66 ■	6.92
40		HCl	243 (Zers,	66.67 -	7.03
	69.15

Beispiel 41: : . .

Zu 3«0 g trans-4-Aminomethylcyclohex&n-T-carbonsäurechlorid-Hydrochlorid \\rurden 10 ml o-Kresol gegeben, wobei eine exotherme Reaktion einsetzte. Das erhaltene Geniüch wurde 30 Hin. lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und die..Kristalle wurde:. ^; durch eine große Menge Diäthyläther ausgefällt. Die Kristalle vmrden mit einer ausreichenden Menge Diathylather gewaschen, um das Kr es öl zu entfernen, und aus Methonol-Diäthyläther u:a-'i-:ristallisicrt, wobei 3.2 g (ü1^) 2-Methylphenyl-tranα-4-ar.linomethylcyclohexan-i-carbOxylat-Hydrochlorid in Form von wei3eii

.0.0.982Ö/2U2

BAD OBSGiHAL

Bllittchen mit dem Schmelzpunkt 181-183°C erhalten wurden. Elementar Analyse für O₁₅H₂₂O₂₂NCl (M.G. 283.79):

berechnet: C 63.48, H 7..81, N 4.94 gefunden : G 63.36, H 7-71, Ή 5.23

Beispiele 42-49:

Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt, wobei das im Beispiel 41 beschriebene Verfahren im Prinzip angewandt wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden !Tabelle 8 zusammengestellt.

00962Ö/2U2

-JKf-

Sabclle ο

^ ^H

•coo-Aryi 1951061

.3-oiel ι Nr.	Aryl	JaIz	(⁰C)	ji.ua b GUi	2 Ele.)u ( S	■H	—1 1 "cut -"■',-	■■-.-. ι !	Cl 25.52
	OCH, \ ^				:■ C		Tr	" I ! ί " !	Cl 25.52
42 45		HCl HCl	212- 215 215- 217 ^Zers.	77 83 )		7.36 7.39
44		HCl	183- 185	79	60.43 60.48	7.75	4.78 11.51
45		HCl	240- 242 ['Zers.	88	"63.44	7.55	5.07
46	Cl ^>	HCl	175- 177	85	63.45	6.11	5.35
47	W-	HCl	191- 194 (Zers.	80	55.40	6.54
	Br \			•	55.47
48	-6	HCl	169- 171	85		5.58 I
	CH₃				47.81		4.56
49		HCl	. 215 (Zers.	85 I		8.08 I	-
64/64	5-02

BAD

— j ι —

Beispiel 50:

Zu 2.1 g trans-4-i_iminomethylcyclohexan-1-earbonylchlorid wurden 15g Benzyl-4-hydroxy-phenylpropionat unter Rühren gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 30 Min. lang auf 60-7O⁰O unter Rühren erwärmt. Es setzte eine lebhafte Reaktion mit der Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff ein, wobei ein homogener Sirup erhalten wurde. lach Abkühlen wurde durch Zugabe von 100 ml trockenem Diäthyläther und genagendem Vermischen ein Niederschlag in Form, eines weißen kristallinen Pulvers erzeugt. Die .Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und ausreichend mit trockenem Diäthyläther gewaschen. Dann wurden diese Kristalle in Methanol gelöst und durch Zugabe von Diäth;.-1-äther ausgefüllt wobei 3·74 g (85?Ό 4¹ -(2"-Benzyloxycarbonyläthyl) phenyl-trans-^-aiJiino-methyloyclohexan-i -carboxylat-Hydrochlorid in Form von weißen Prismen mit dem Schmelzpunkt 171-192⁰G erhalten wurden.

Elementar Analyse fir C₃₄H₅₀O₄Ii (M.G. 439*95):

berechnet: C 66.73, H 7.00, N 3.24, Cl 8.21 gefunden : C 66.97, H 6.d5, N 3.45, CJL. 8.39

Die erhaltenen Prismen wurden in einem Gemisch aus 20 ml Eisessig um 20 ml trockenem'Dimethylformamid gelöst. Dann wurde das erhaltene Gemisch unter Normaldruck bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 0.5 g von 10biger Palladium-Kohle mit einem Viasserstoff strom behandelt. Nachdem die Theoretische Wasserstoifmenge aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde eine große Menge Diäthyläther gegeben. Das ausgefällte rohe Produkt jwurds durch Filtration gesammelt und aus Äthanol-Diäthylllther umkristallisiert, wobei 1.34 g (79'/ό) 4^l-(2^H-Garboxyäthyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carboxylat-Hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 236-238⁰C erhalten wurden.

Beispiel 51:

16.6 g (0.1 Mol) 4-Hydroxyphenylpropionsäure und 15.8 g

. -32-

0.09826/2U2 ^SAD

Pyridin (0.2 Mol) wurden in 100.ml trockenem Dioxan gelöst. Zu diesem Gemisch wurde trans^-N-Benzyloxycarbonylaminomethyl- : cyclohexan-i-carbonylehlorid gelöst in 150 ml trockenem Benzol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Stunden bei Zimmer-· i- ^: temperatur gerührt. Dann wurden die ausgefällten Krisfelle ab^ filtriert, und das Filtrat wurde über Facht stehengelassen. Die dann abgeschiedenen Kristalle wurden wiederum abfiltriert.. Zum: Filtrat wurden 1.00 ml Diäthyläther gegeben und über Nacht ste.he^fiigelassen. Die weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert,;-wobei 6 g (13·6$) 4^l-(2'"-Carboxy.üthyl)phenyl-trans-4-N-be-nzyloxycarbonylaminomethylcyclohexan-1-carboxylat mit dem- Schmelzpunkt 105-108° erhalten wurden.

Elementar Analyse f Ir O₂₅H₂₉O

berechnet: C 6b.32, H 6.65, N 3.19 gefunden : .0 68.60, H 6.42, N 2.94

(M.G. 439.49)'

2.1 g (0.005 Mol) der Kristalle wurden in 500 ml Eisessig gelöst. Zum. erhaltenen Gemisch wurde 1.0 "g 10biger Palladium-Kohle gegeben. Dann wurde die Lösung unter Normaldruck bei Zimmertemperatur mit einem Wasserstoffstrom behandelt. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert. Zum Piltrat wurde eine geringe überschüssige Menge an Chlorwasserstoffsaure-Essigsäure , gegeben und dann trockener Äther. Die weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Äthanol-Di^:ithyläther umkristallisiert, wobei 1.28 g'(82$) 4'-(2"-Carboxyäthyl)phenyltrans-4-aminomethylcycloh.exan-i-carboxylat-Hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 236-238°C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 52:

19 g.(0.1. Mol) Natrium-4-hydroxyphenylpropionat wurden in 120 ml trockenem Dioxan suspendiert. Zum Gemisch wurden 31 g (0.1 Mol) trans-4^N ^Benzyloxycarbonylamino-methjrlcyclohexan^i-carboxylat

6/2142

SAD ORIGINAL

gelöst in 150 ml trockenem Benzol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, und das liltrat wurde eingedampft. Zu der erhaltenen Lösung wurden 100 ml Diäthyläther gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei 4 g (9·1$) 4^I-(2^H-Carboxyäth3rl)phenyl-trans-4-N-benzyloxyearbonylamino-methylcyclohexan-1-oarboxylat in 3?orm von weißen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 102-1.05⁰G erhalten wurden.

Der Ester wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 51 behandelt, wobei 4^l-(2"-Garboxyäthyl)phenyl-trans-4-aminomethjlcyclohexan-1-carboxylat-Hydrochlorid erhalten wurde.

Beispiel 53?

1.5 g (0.011 Mol) 4-Nitrophenol und 1.2 g (0.012 Mol) Triethylamin wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zum erhaltenen Gemisch wurden 3.0 g (0.01 Mol) 4-N-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid gelöst in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rühren auf 60-80°0 erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und das Gemisch wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen und dann eingeengt, wobei ein farbloser Sirup, erhalten wurde. Nachdem der Sirup abkühlen gelassen worden war, verfestigte er sich,. Br wurde dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3.1 g (?6?6) 4^t-Nitrophenyl-4-N-benzyloxycarbonyl-aminomethylbenzoat in form von gelben Nadeln mit dem Schmelzpunkt 143-145⁰O erhalten wurden.

Elementar Analyse für G₂AO⁰O¹^ (^M'^s· 406,38)s

berechnet: 0 65.02, H 4.46, N 6.ö9 gefunden s G 65.27, H 4.52, N 6.73

2.0g (0.005 Mol) dieses Esters wurden in 10 ml einer 2Q$igen iromwaaserstoffsäure-EsBigsäure gelöst. Die Losung wurde 10 Min.

-34-

BAD ORIGINAL

Ty 5 I0€rl·

lang auf etwa 40. C erwärmt und dann abgekühlt. -Durch Zugabe 5.0 ::il trockenem Diäthyläther wurden rohe Kristalle auägefcX 'Diese wurden ausreichend mit. Diäthyläther gev/aochen und aus ...thanol uukristallisiert, wobei 1.4 g (79/Q 4'*—iiiXroplienyl-* aiainomethylbenzoat-Hydrobro.riiä in I?or:a von Ifedeln nit deüi Schmelzpunkt 228 C (Zers.) erhalten wurden.

Elementar Analyse für

berechnet: G 47.67, H >.71, If 7.93 gefunden : C 47.47, H 4-27, IT 7.89

(H..G. 353.1o)

Beispiele 54-55:

üls v/urden verschiedene neue Arylester hergestellt, v/ob ei in Prinzip das im Beispiel 53 beschriebene Verfahren ange-.;andt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 9 2U-sauaenges telit.

Tabelle 9 NH₂CH₂-/~~\— CQO-Ατγΐ

Bei-· aniei	Cl	Salz	(°h )	83	Jileiaentar Anal se ("C flinte")"	H i N	4.41
54	—f~\—Gl;	-EBr			C	5.60
		.231 (Zers,	64	57.47
55	HBr
	(Zers.

Beispiel 56:

3.2 g 4' -Methoxyp.henyl-4-bonzylox,vcaΓbonyl·-aίainonethylbonzQat in Form von weißen Kristallen mit deu ;.Ichmelapunkt 125-127⁰C . wurden durch Umsetzung von 1.4 g (0,011 Hol) 4-Methylphenol mit 4-Benz;yloxy'ca^^ herge-

00Ö826/2U2

BAD ORfQlNAL

stellt. Ausbeute B'cfo.

Elementar Analyse-für G₂₅H₂₁O₅N (M.G. 391.4-1):

berechnet: G 70.57, H 5-41,N3.5ö gefunden : C 70.82, H' 5·49,' N 3.41

2.0 g (O.OO5 Mol) dieses Esters -wurden in 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung Wurden 2 ml 25/'oige methanolische Chlorwasserstoff-saure und 0.5 g 5y°ige Palladium-Kohle gegeben. Dann wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur unter Normaldruck mit einem Wasserstoffstrom behandelt. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. . worden war, wurde der Katalysator tbiiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum bei niedriger Teaperatur zur Trockene eingeengt. UrxLKristallin.ation der erhaltenen weißen Kristalle aus Äthanol-Di ^:ithy lath er ergaben 1.2 g (d2 fö) 4' -Methoxyphenyl-4-aminoinethyl beiizoat-Hydrochlorid in Form von weißen Nadeln mit der: Schmelz- · punict 263⁰C (Zers.).

Elementar Analyse für C₁₅H₁₆O₅NCl (M.G. 293.74):

berechnet: C 61.32, H 5·49, Ν 4-76 gefunden : C 61.94, H 5-25, N 4-88 · .

Beispiele 57-64:

Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt, wobei im Prinzip das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren angewandt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle TO zusammengestellt.

-36-

0088 26

..■ ■■■■■'■■ η;.,. .

.be.Lic 10 JJH₂CH₂-.{ Λ) ■ CO'j-Aryl

spiel

Aryl

57

ο.

59

60 61

62

64

/Λ-0-C

Cl

.Cl

Br

Salz

HCl

(⁰O

■beute

220

Zers'.

244 (Zers

246 Zers.

HCl

176-179

212-215

250- ] . " 252 (Zers.)

228-

. 231 (Zers.

230 (Z er a

65.85

68.76

67.63

60.89 5.69

6.08

5.29

6.89

4.88

4.48

5.01

56.61

56.92

4.51

4^35

49.25

65.60

3.82

5.98

4.29

5.24

-37-

BAD ORIGINAL

Beispiel 65:

1·5 g (0.011 Hol) 3-lTitrophenol wurden.mit 4-N-Benzyloxycar~ bonvlaminomethyrbenzoesäurechlorid umgesetzt, wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde, der ohne Reinigung für die Weiterverarbeitung benutzt wurde. Der Sirup wurde mit Palladium-Kohle in der gleichen Weise wie im Beispiel 56 beschrieben behandelt. Umkristallisation des rohen Produktes aus Aceton-Wasser ergab 3'-Aminophenyl-A-aminomethylbenzoatdihydrochlorid in I?orm von kleinen Blättchen mit dem Schmelzpunkt 264 C (Zers.).

Elementar Analyse für C₁₄H₁₆O₂Ii₂Gl₂.1/2H_z0

(M.G. 324.21)i

berechnet: G 51.86, H 5·29, B 8.64 gefunden : C 52.17, H 5-53, ΪΓ 8.67

Beispiel 66;

4.1 g (0.01 Mol) Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-tyrosinat und 1.2 g Triäthylamin wurden in 20 ml trockenem Benzol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 3*0 g (0.01 Mol) 4-N-Benzyloxycarbonylamino-methylbenzoesäurechlorid gelöst in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann eine weitere Stunde lang auf einem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das abgeschiedene Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert, und das tfiltrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, v/obei ein weißer Rückstand erhalten wurde. Umkristallisation aus Äthylacetat-Isopropyläther ergaben 6.0 g (90%) 4'-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-benz-/loxycarbonyläthyl)phenyl-4-lT-benzyloxycarbonylaminomethylbenzoat mit dem Schmelzpunkt 150-153⁰C.

Elementar Analyse für G₄₀H₅₆O₈N₂ (FI.G. 672.70):

berechnet: C 71.41, H 5.39, U 4.16 gefunden : G 71.83, .H"5·32, Ν 4.14

3»4 g (0.005 Mol) des Esters wurden in 30 ml Eisessig gelöst.

-38-

009826/2U2 bad

Zu der erhaltenen Lösung wurden 0.5 g Palladium-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde bei-Zimmertemperatur unter Normaldruck mit einem Wasserstoffstrom behandelt. Nachdem· die theoretische Wasserst off menge aufgenommen worden w;,r, wurde der Katalysator .abfiltriert. Zum Filtrat wurden 5 g 5°/oig& Chlorwasserstoffsäure-Bssigsäure gegeben. Das rohe Produkt wurde mit Diäthyläther und Petroläther ausgefällt, gesammelt und aus Meth^nol-Diäthyläther umkristallisiert, vrobei Λ .2 g (60^) 4'-(2"— Garboxy-2"-aminoäth:, 1)-phen 1-4-aminomethylbenzoatdihydrochlorid in fform von Fädeln mit dem Schmelzpunkt 276-279°C (Zers.) erhalten wurden.

Elementar Analyse für C₁₇H₂₀IT₂GIp (M.G. 387.28):

berechnet: G 52.72, H 5.21, ET 7.23, Cl 18.31 gefunden : G 52.30, H 5-24, N 6.64, Gl 17.99

Beispiele 67-72:

Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt, wobei im Prinzip das im Beispiel 66 beschriebene "Verfahren angewandt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabello 11 zusammengestellt.-

00 98 26/2U2 ^B

I CPv^

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RAD Ü&fGfNAL

Beispiel 73: ■ ■

3.4 g 4¹-(2"-Benzyloxycarbonylvinyl)phenyl-4-benzyloxycarbonylaminomethylbenzoat in Form von kleinen !Tadeln mit dem Schmelzpunkt 145-147 C wurden durch Umsetzung von 2.5 g (0.01 Mol) Benzyl-4-hydroxycinnamat mit Benzyloxycarbonylaminomethj-lbenzoesäurechlofid hergestellt. Ausbeute 65/6.

Elementar Analyse für C₅₂H₂₇O berechnet: C 73.69, H 5.22, F 2.68 gefunden : C 74.25, H 5-30, Ή 2.85

(M.G. 521.54):

2.5 g (O.OO5 Mol) des so erhaltenen Esters wurden mit Bromwasserstoffsäure-Essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 53 beschrieben behandelt. Das erhaltene Produkt wurde umkristallisiert aus Methanol-Diäthyläther, wobei 1.6 g (ö37&) 4.» _(2 "-Garb oxy vinyl )phenyl-4-aminometh, lbenzoat-Hydrobromid in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 273°C (Zers.) erhalten wurden.

Elementar Analyse für

berechnet: G 52.73, H4.43,Έ 3.62 gefunden : C 52.58, H 4·78, Ν 3.61

KBr.

(M.G. 387.23):

Beispiel 74? ·

4-Hj"droxybenzaldehyd v/urde mit 4-N—ßenzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid in gleicher Weise wie im Beispiel 32 beschrieben umgesetzt, wobei ^'-Formylphenyl-^-N-benz^loxycarbonylaminomethylbenzoat mit dem Schmelzpunkt 108⁰C erhalten wurde.

Der Ester .wurde mit üTatriumborhydrid reduziert, wobei 4'-Hydroxymetiiylphenyl-4-benzyloxycarbOnylaminomethylbenzoat mit dem Schmelzpunkt 130-132⁰C erhalten wurde.

Dann wurde die so erhaltene Verbindung in Gegenwart von

0 0 9 8 ? fi I 7 1 A 0

BAD

Palladium-Kohle in gleicher Weise wie im Beispiel 32 beschrieben mit Wasserstoff behandelt, wobei ^'-HydrOxymethylphenyl-4-aminomethylbenzoat-Hydrochlorid in Form von Prismen erhalten wurde, i¹. >295°C.

Elementar Analyse für C₁₅H₁₆O₃ITGl (M.G. 293.76):

berechnet: G 61.33» H 5.49, K- 4*76 gefunden : G 61.62, H 5.27, 1 4«58

Beispiel 75:

Zu 4.2 g 4-Aminomethylbenzoesäurechlorid-Hydrochlorid wurden 15 ml geschmolzenes Phenol gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang auf einem Wasserbad erhitzt. Dann wurden durch Zugabe von Diäthyläther Kristalle ausgefällt, die aus dem Gemisch gesammelt wurden. Das rohe Produkt wurde ausreichend mit Diäthyläther gewaschen, um das Phenol zu entfernen, und dann aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei 4*5 g (86%) Phenyl-4-aminomethylbenzoat-Hydrochlorid in Form.eines weißen Pulvers mit dem Schmelzpunkt 248⁰G (Zers.) erhalten wurden.

Elementar Analyse für G^ .E^ J)₂EGl (M,G. 263.72):

berechnet: G 63.75, H 5.35, E 5.31 gefunden : G 63.99, H 5.44, E 5.39

Beispiele 76-80:

Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt, wobei im Prinzip das im Beispiel 75 beschriebene Verfahren angewandt wurde. D%e Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 12 zusammengestellt.

-42-

009026/2142

BAD ÖRI&NAl

Tabelle 12

jpiel Hr.	Aryl	Salz	(⁰C.)	tiente *if>)*	ϋ-Θϊ!1βΓ1 fcri.i? ji_i1?J..L. 3-Θ. (f: ei 'und cn)	H	I TT I ιΊ
•76	-Q-CH₃	HCl	240 . (Zers.)		C	5.77	j . 5.53
77	~O~^ci	HCl	(Zers.)	79	. 64.72	4.47	4.67
	CH₃				56.89
78		HCl	: 203- 205	78		6.12	5.10
					62.99
79		HCl	220			6.08	4.92
			(Zers.)		65.88
	OCH₃
80	"O	HCl	176- 179			5.5Ό
61.01

BAD ORIGINAL

Die folgenden Beispiele A bis D dienen zur ins Einzelne gehenden Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung von einigen Ausgangsprodukten, die geuäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und die neu und noch nicht beschrieben worden sind.

Beispiel A trans-4-N-Benzyloxycarbonyl-AMCHA

Zu 6.3 g tr; ns-AMCHA gelöst in 16'ml einer 1Obigen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden während 15 Minuten unter Kühlen uit Eiswc-sser und lebhaftem Rühren 8.2 g Benzyloxycarhonylchlorid und 20 ml einer 10bigen w'issrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die ausgefüllten weißen Kristalle wurden durch Zugabe von Wasser gelöst. Dann wurde mit Salzsäure unter Kühlen angesäuert. Der gebildete weiße Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und auo Benzol-Petroläther umkristallisiert, wobei 10.7 g trans-4~N-Benzyloxycarbonyl-AMCHA als Nadeln erhalten wurden. P. 115-1 17°G. Ausbeute 92fo.

Elementar Analyse für C;₆H₂₁0.N (M.G. 291.34):

berechnet: C 65·96, H 7.26, N 4.61 gefunden : G 66.34, H 7·33, Ν 5.07

Die so erhaltene trans-4-N-Benz;_: 1 oxy carbonyl-AMCHA (5.0 g) wurde mit 5 ml Thionylchlorid vermischt und 30 Minuten lang auf 40 C erwärmt. Es erfolgte eine lebhafte Reaktion, und eine homogene Lösung wurde gebildet. Nach Abkühlen wurden 50 ml getrockneter Petroläther zur Lösung gegeben, um weiße Kristalle auszufällen. Diese wurden gesammelt, mit trockenem Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 4.4 g trans-4-N-Benzyloxycarbonyl-AMCHA-chlorid in Form von hygroskopischen weißen iristc-llen mit dem Schmelzpunkt 77-82⁰G erhalten wurden. Ausbeute- 82$. ■ J^"

Elementar Analyse für G₁₆H₂₀O₅NGl (M.G. 309.79)j

berechnet: G 62.03, H 6.51, N 4.52, Cl 11.45 gefunden : G 62.42, H 6.74, N 4.37, Gl 11.23

-44-

η η

Auf die gleiche oben beschriebene Weise wurde aus PAMBA Benzyloxycarbonyl-PAMBA-chlorid mit dem Schmelzpunkt 85-83⁰C erhalten. Ausbeute 73.5$·

Beispiel B trans-4-N-tert. Butyloxycarbonyl-AMCHA-chlorid

Zu 47.1 g (0.3 Mol) trans-AMCHA gelöst in 300 ml 1 n-Natriumhvdroxid-Lösung und 150 ml Tetrahydrofuran wurden während eines ZeitrE'.umes von 30 Min. unter Kühlen mit Biswasser und lebhafte.! Rühren ein frisch hergestellter und mehr als 0.33 Mol tert. Butylcarbonylchlorid (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 28, 1522 (1965)) enthaltender Sirup und 150 ml 2-ri-Natriumhjrdroxid-Lösung zugegeben. Das Rühren v/urde eine Stunde 1-ng bei einer* Temperatur unter 10⁰C und 30. Hin..lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Dann wurde das Gemisch mit 1 n-Salzsäure auf pH 3 neutralisiert, wobei v/eiSe Kristalle ausgefällt wurden. Diese wurden gesammelt und aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 45.0 g trans-4-N-tert. Butyloxycarbonyl-AMCHA in Form von weißen kristallinen Plättchen erhalten wurden. I¹. 132-133⁰C. Ausbeute 53.3$>.

Elementar Analyse für C₁₅H₂₅O₄N (M.G.-257.52):

berechnet: C 59-89, H 8.89, N 5.63 gefunden : C 60.54, H 8.80, N 5.63

Die so erhaltene trans-4-N-tert. Butyloxylcarbonyl-AMCHA (2.3 g) und Triäthylamin (3.2 g) wurden in 40 ml trockenem Benzol gelöst. Zu der Lösung v/urde allmählich gereinigtes Thionyl- .. chlorid (2.4 g) gegeben, wobei eine exotherme Reaktion unter Bildung eines Niederschlages stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Min. lang auf 50⁰C erwärmt und deinn abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt, wobei trans-4-N-tert. Butyloxycarbonyl-AMCHA-ehlorid als Sirup erhalten wurde. ^Λ :

-45-

η η Q Q 0 c

BAD ORIGINAL

Beispiel O trans-AMQHA-chlorid

5.0 g trans-AMCHA wurden in 20 ml Thionylchlorid gelöst. AIlmdhlich wurden Kristalle abgeschieden. Nach 30 Minuten wurde Äther zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Kristalle wurden gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 5.4g trans-AMCHA-chlorid-Hydrochlorid in form von stark, hj-'groskopen weißen Nadeln erhalten wurden»

Beispiel D 4-H.)'droxyar~'l-Derivafre

Zu einer Lösung von 3»0 g 4'-Hydroxyphenylessigsäure in 20 ml einer 4$igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 30 ml Äthanol wurden 3.0 g Benzylchlorid zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf einem Ölbad 1.5 Stunden lang unter Rückfluß auf 12O°(5 erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Äthanol entfernt, wobei ein Sirup erhalten wurde, der beim Abkühlen fest wurde. Der erhaltene Feststoff wurde mit 20 ml Äther behandelt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde entfernt, und die Ätherschicht wurde mit 5?äiger wässriger Natriumcarbonat lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene weiße Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei 2*3 g Benzyl-4-hydroxyphenylacetat als weiße Prismen mit deui Schmelzpunkt 88-92⁰G erhalten wurden. Ausbeute 46»5^·

Elementar Analyse f -r G₁₅H^O₅ (M*G. 242.26):

berechnet·. G 74.36, H 5-83
gefunden : 0 74.51» H 5·94

Auf die gleiche Weise wurden die folgenden neuen 4-Hydroxyaryl-Derivate hergestellt.

t *> ι ι ή

G> «Ρ flr» to o>

fc*'

IS»

	p-Eydroxyaryl - Derivat
P-EO-(CgI	L)-CH=¹CHCOOBz 4 ■".■'■■■
P-EO-(CgI	4 2' 2
:. P-EO-(C₆I	ϊ₄)-CO(CHg)₄-COOBa-
P-EO-(C₆I	I,)-(CH₂)₅-C00Bz
P-EO-(C " D	ϊ )-CB₂·CS(HECbz)COOBz
p-EQ-(c,-I D	Ϊ )-o(CS₂)₂C00Bz..

ia-H0-(C.H.O-CH --CBLCOOBs ο 4 c d,

2>4-Dit)eiizyloxycarbQ]3yl phenol

6- , enzylozycarbony1-3-pyridinol-

Bz: Benzyl -Radikal Cbz: Eenzylozycarbonyl -Ra

-46-Iabelle 13

89-91

199/lmsBg 90-96

(213.5/lEiElIg) 40-41

116-118

(200-20l/lr.-aHg) 74-78

(l94-i96/lB«aHg)

81-83

86-87

142-145 (Zer3.)

■.iG'ntür gefunden; :■>)

""""" "ε™"	"•-"v-jj.·--"
5.S
6.3 ,
6.7
7.3
5.7	3.5
6.1
6.3
5.1
5.3-
4.6	5.6

Ausbeute

37 55

.32 37 '

30 25.5

28.5 29 37 16

■■■■■ι

Claims

Patentansprüche;

1. Verbindungen der allgemeinen Formel .

Q-COO-Aryl I

worin Q f .Ir eine trans-4-Arainometnylcyclob.exyl- oder 4-Aminomethylphenyl-Gruppe und "Aryl¹ für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, N-Oxidpyridyl- oder Naphthyl-Gruppe stehen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. Verbindungen geu'-.ß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

C OO-Aryl ' VI

worin "Aryl" für eine Phenyl-, P3'ridyl-, Itf-Oxidpyridyl- oder üTaptTayl-Grupoe steht, die einen oder mehrere der Substituenten Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxyl, Formyl, Sulfamoyl, Carboxyalkyl- . amino, G₁ bis C>-Alkyl, C, bis Cg-Alkoxy, C₁ bis Gg-Alkenyl, Phenyl, Carboxyalkoxy, Carboxyalkenyl, Carboxyalkylcarbonyl, Hydroxyaryl, Alkoxycarbonyl und/oder Carboxyalkyl, deren ..lkylteil durch Amino, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kr.nn, tragen können,
und deren phar.iu zeutisch annehmba.re Galze.

5-· 4'-Carboxyphenyl-trans-4-aminoiaethylcyclohexan-i-carboxylat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

4. 4' -Cp.rboxymethylphenj'l-trens^-amiiiomethyl-cyclohexan-'lcarboxylat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. .

5. 4' -(2^ll-Carboxy;.ithyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carboxylat und pharmazeutische annehmbare Salze davon.

6. 4' -(2"-Carboxyvinyl) phen„ l-trans-4-aaiinomethylcyclOhexan-

BADORtQtNAL

1-carboxylat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

7. 4¹-(2^ll-Carboxyäthoxy)phenyl-trans-4-aminomethyloyclohexan-1-carboxylat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

. 4· -(5"-Oarboxy-n-pentyl)phenyl-trans-'4-aminomethylGyclOhexan'-1-carboxylat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

. 4»—(1 "-Hvdroxy-5"-carboxy-n-pentv"l)phen, l-itrans-4-aininO--methylcyclohexan-i-carboxylat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

O. 4¹ -(1 "-0xo-5"-carboxy-n-pentyl)phenyl-trans-4-aminometh^'lcyclohexan-i-c&rboxylat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. .

11. 4¹-(2"-Amino-2"-carboxyäthyl)phenyl-tr· ns-4-aminometh_u 1-cyclohexan-T-ca-rboxylat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

2. Verbindungen der dlgeraelnen lOrmel

REH-CH₂-ZH

■ XIOO-Aryl

VII

worin "Aryl" für eine Phenol-, Pyridyl, N-Oxidpyridyl- oder Eaphthyl-Gruppe steht, die einen oder mehrere der - Substituenten Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxyl, Form; 1, Sulfamoyl, Carboxyalkylamino, C, bis C^-Allcyl, C^ bis Cg-Alkoxy, C₁ bis Cg-Alkenyl, Phenyl, Carboxyalkoxy, Carboxyalkenyl, Carboxyalkylcarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl und/öder Carboxyalkyl, deren Alkylteil durch Amino, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, tragen könnnen,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

13. 4^l-Carboxyphön_t;"I-4-aminoinethyl-benzoät und pharmazeutisch

0 0 9 82 Β/11 kl

BAD ORIGINAL

annehmbare Salze davon.

14. 4^l-Carboxymeth;'lphenyl-4-aminomettr 1-benzoat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

15. 4^l-(2^H-Carboxyäthyl)phen;"l-4-aminomethyl-benzoat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

16. 4'-(2"-Garboxyvinyl)phenyl-4-aminomethyl-benzoat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

17. 4' -(2"-Garboxyäthoxy) phenyl-4-aminometh;,l-benZOat und •pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

10. 4'-(5"-Carboxy-n-pentyl)phenyl-4-aminomethyl-benzoat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

19· 4¹ -(T"-Hydroxy-5"-carboxy-n-pentyl)phen;_/l-4-aminomethylbenzoat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon..

2.1. 4' -(1"-Oxo-5^ll-carboxy-n-pentyl)phenyl-4-a.minomethyl-benzoat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

'i\. 4^t-(2^ll-Amino-2".-carboxyäth5rl)phen3rl-4-aminomethyl-benzOat und pharmazeutische annehmbare Salze davon.

22. Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der allgemeinen

Formel

q-GOO-Aryl . I

worin Q fur eine trans-4-Aminomethylcyclohexyl-oder 4-Aminomethylphenyl-Gruppe und "Ar,;l" für eine Phenyl-, Pyridyl, N-Oxidpyridyl- oder Naphthyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten tragen können, stehen, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen dadurch gekennzeichnet, daß ein Siiure-

.halogenld der allgemeinen· Formel

009826/2142 ■■»■■«WH«.

-/' - OO - Σ ' ' II

worin ·4' die gleiche Bedeutung wie Q hat oder worin darin die endsflndige Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert ist und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Aryla.lkohol der Formel

HO-(Aryl)' " III

worin (Aryl) ' die gleiche Bedeutung wie "Aryl" hat oder worin darin enthaltene Amino und/oder Carboxylgruppen durch Benzyloxycarbonyl- und/oder Benzyl-Gruppen geschützt sind,

umgesetzt wird, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt werden, und, falls gewünocht, die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird. : ■■ . -

25. Verfahren gemäß Anspruch 22, -dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III einen oder mehrere der Substituenten Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxyl, Formel, Sulfamoyl, Carboxyalkylamino, C^ bis Cg-Alkyl, C₁ bis Gg-Älkoxy, C₁ bis Cg-Alkenyl, Phenyl, Carboxyalkoxy, Garboxyalkenyl, Garboxyalkylcarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl und/oder' Carboxyalkyl, deren Alkylteile durch Amino, Hydroxy oder Halogen substituiert sein können, oder worin in den Substituenten vorhandene Amino- und/oder Carboxylgruppen durch Benzyloxycarbonyl- und/oder Benzyl-Gruppen geschützt sind, tragen, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen die "Aryl"-Gruppe einen oder mehrere der Sub- ■■ stituenten Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxyl, I'Ormyl, Sulfamoyl, Garboxyalkylamino, G₁ bis Cg-Alkyl, C₁ bis Cg-Alkoxy, Q₁ bis Cg-Alkenjl, Phenyl, Carboxyalkoxy, Carboxyalkenyl, Garboxyalkylcarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl und/oder Garboxyalkyl trägt.

24. Verfahren gemäß Ansprüchen 22-23, dadurch gekennzeichnet,

■ ■■'■' -51-

00 9 8.20/2 ti 2 BADORIÖIHAL

dcS die zunächst erhaltene Verbindung der allgemeinen For-. mel

") " . . VIII

in der q* eine Schutzgruppe trägt und (Aryl)' eine Hitro-, Vinyl- und/oder EOrrnylgruppe -aufweist, mit einer Essigs :„urelösung von Bromwasserstoff säure behandelt wird, wobei die erwähnte Schutzgruppe entfernt wird und die Nitro-, Vinyl- und/oder Formyl-Gruppen unverändert bleiben.

:5. Verfahren geinäß Ansprüchen 22-24, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung der allge leinen Formel

.1 «-COO-(Aryl)' VIII

in der .*' Schutzgruppen tragt und (Aryl)' Nitro-, Vinyl- und/oder Formylgruppen zusammen mit den geschützten Amino- und/oder Carboxyl-Gruppen hat, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrier-Katalysators behandelt-wird, wobei die erwähnten -Schutz.gru.ppen unter Reduktion der erwähnten Nitro-, Vinyl- und/oder Pormylgruppen entfernt werden.

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