PL80293B1 - Phenyl esters of t-amcha[us3699149a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu trans-4-aminometylo- cykloheksanokarboksylowego-1 lub kwasu 4-aminometylobenzo- esowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów kwasu trans-4-amiinometyloicyklo- heksanokarbolksydowego-l, lub kwasu 4-amiinomety- lofoenzo esowego o ogólnym wzorze Q—COOO—Aryl, w którym Q oznacza grupe trans-4-aminometylocy- kloheksylowa lub 4-alminome!tylotfenylowa, a Aryl oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy 1—3 podstawników, takich jak atomy chlorowca, grupa hydroksylowa, nitrowa, podstawiona lub nie podstawiona grupa aminowa, grupa karboksylowa, fonmylowa, sulfamoilowa, pierwszorzedowy, dru- gorzedowy lub trzeciorzedowy rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alkoksylowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alkoksylowy o 1—6 ato¬ mach wegla, rodnik alkenylowy o 1—6 atomach' weglla, rodnik fenylowy, grupy karboksyalkoksylo- wa, kairbaksyalkenylowa, alkoksykarbonylowa, kar- bolksyalkilokarbonylowa, hydroksyalkilowa, lub kar- boksyalkilowa, w których rodnik alkilowy moze byc podstawiony grupa aminowa lufo hydroksylo¬ wa albo chlorowcem, jak równiez soli tych estrów.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku rnalja wybitna aktywnosc antyfibrynolizynowa.Z dotychczas znanych zwiazków majacych wla¬ sciwosci antyfibrynolizynowe mozna wymienic je¬ dynie kwas trans-4-aminomietylocykloheksanokarbo- ksylowy-1, opisany w Chemical and Pharmaceuti- oal Bulletin, tom 13, str. 1012—1014 (1965) i jego ester n-heksylowy, omówiony w japonskim opisie patentowym nr 507331 oraz jego ester benzylowy, 10 15 20 25 2 Omówiony w japonskim opisie' patentowym nr 526594. Jednakze ze zwiazków (tych tylko kwas trans - 4 - aminometyloicykloheksandkarboksylowy-1, zwany dalej w skrócie t-AMCHA, znalazl zastoso¬ wanie w praktyce klinicznej z dobrymi wynikami, natomiast jego estry benzylowe i n-heksylowe nie sa stosowaine, ze wzgledu na ich nieznaczne dzia¬ lanie w porównaniu z t-AMCHA i niezadowalaja¬ ca skutecznosc.Stwierdzono, ze nowe aromatycznie estry t-AMCHA oraz kwasu 4-aminometylobenzoesowe- go, zwanego dalej w skrócie PAMBA, wytwarzane sposiObeim wedlug wynalazku, wykazuja wielokrot¬ nie wieksza aktywnosc antyfibrynolizynowa niz t-AMCHA i jego estry benzylowe lub n-heksylowe, 'totez stanowia cenne srodki lecznicze. Mozna przy¬ puszczac, ze wybitna aktywnosc tych esitrów wyni¬ ka z obecnosci bezposredniego wiazania estrowego pierscienia aromatycznego z grupa karboksylowa kwasu, niezaleznie od rodzaju i liozby podstawni¬ ków tego pierscienia.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku estry it-AMCHA mozna przedstawic ogólnym wzorem la, zas estry PAMBA wzorem ogólnym Ib, w których to wzorach Aryl ma wyzej podane znaczenie.Nowe estry ,o ogólnym wzorze 1, w którym Q i Aryl maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku przez reakcje ho- logenku kwasu o ogólnym wzorze 2, w którym Q' ma 'znaczenie podane wyzej dla podstawnika Q lub 802933 oznacza koncowa grupe aminowa zabezpieczona grapa ochronna, taka jak grupa benzyloksykarbo- nylowa, III-rzed. butyloksykarbonylowa lub podob¬ na, a X oznacza atom chlorowca, z alkoholem ary- lowym o ogólnym wzorze 3, w którym (Aryl).' ma znaczenie podane wyzej dla podstawnika Aryl, .przy c^yni wszelkie grupy aminowe i/lub karboksylowe wystepujace ewentualnie w tym podstawniku sa zabezpieczone 'grupami benzyloksykarbonylowymi i/lub benzylowymi, po czym w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym Q' i (Aryl)' maja wyzej podane znaczenie, usuwa sie ewentualnie wystepujace grupy ochronne. Schemat tego proce¬ su przedstawiono na rysunku, przy czym symbole we wzorach wystejpujaeych w tym schemacie maja wyzej podane znaczenie. Grupy ochronne usuwa sie korzystnie droga redukcji lub przez dzialanie roztworem kwasu* bromowodorowego w kwasie oc¬ towym.Halogenek kwasu o wzorze 2 moze bezposrednio reagowac z alkoholem arylowym o wzorze 3 bez stosowania rozpuszczalnika. Halogenek rozpuszcza sie .lub przeprowadza w zawiesine w odpowiednim nieaktywnym rozpuszczalniku, takim jak octan ety¬ lowy, benzen, czterowodorofuran, 'dioksan, cztero¬ chlorek wegla itp., a nastepnie dodaje sie alkohol arylowy, uzyskujac roztwór lub zawiesine reakcyj¬ na. Reakcja zachodzi wprawdzie i w temperaturze pokojowej, ale w celu przyspieszenia korzystnie stosuje sie ogrzewanie i mieszanie. Niekiedy ko¬ rzystne jest tez stosowanie czynnika wiazacego kwas, takiego jak na przyklad trójetyloamina, pi¬ rydyna lub podobne zasady organiczne.Do typowych halogenków kwasu, które stano¬ wia produkt wyjsciowy w sposobie wedlug wyna¬ lazku, nalezy chlorek trans-4-aminometylo-eylklo- heksano-1-karbonylowy, chlorek 4-aminometyloben- zoilowy, chlorek trans-4-N-benzyloksykarbonylo- aminometylocykloheksano-1nkarbonylowy, chlorek trans-4-N-III-rzed.-butyloksykarbonyloaiminomety- lo-benzoilowy, chlorek 4-N-benzylaksykarboriylo- aminometylo-ibenzoilowy, chlorek 4-N-III-rzed.-bu- tyioksykarbonylo-benzoilowy, chlorek trans-4-N-p- -metoksybenzyloksykarbonyloaminometylo - cyklo- heksano-14carbonylowy itp.Reakcje estryflkacji imozna przeprowadzic sto¬ sujac jako produkt wyjsciowy nie chroniony ha¬ logenek kwasu, jesli alkohol 'arylowy o wzorze 3 stosuje sie w postaci cieklej, a rozpuszczalnosc otrzymanego esteru jest wystarczajaca do utrzy¬ mania cieklego~ srodowiska reakcji. Jezeli jednak alkohol arylowy jest cialem stalym i wykazuje slaba rozpuszczalnosc w stosunku do uzytego roz¬ puszczalnika, wówczas korzystnie jest stosowac ja¬ ko produkt' wyjsciowy do estryfikacji halogenek kwasu z grupa aminowa chroniona, poniewaz taki produkt, np. chlorek N-benzyloksykarbonylo- -AMCHA, ma znaczna rozpuszczalnosc w róznych rozpuszczalnikach organicznych, podczas gdy ha¬ logenek bez grupy Ochronnej wykazuje niewielka rozpuszczalnosc. Zwiazki, w których grupa amino¬ wa jest chroniona, stanowia nowe zwiazki i moga byc latwo otrzymywane znanymi metodami. Na przyklad, kwas trans-4-aminometylo-cykloheksa- no-1-karboksylowy poddaje sie reakcji Schotten- 4 -Baumanna z chlorkiem benzyloksykarbonylowym, otrzymujac kwas trans-4-N-benzyloksykarbonylo- aminometylocykloheksanokarboksylowy-1 (tempera¬ tura topnienia 115^117°C), który nastepnie poddaje 5 sie reakcji z chlorkiem tionylu, pieciochlorkiem fo¬ sforu, tlenochlorkiem fosforu lub podobnym czyn¬ nikiem chlorujacym, w celu otrzymania chlorku kwasu trans-4-N-benzyloksykarbonyloaminometylo- cykloheksanokarboksylowego-1 w postaci hygro- 10 skopanego krystalicznego ciala o 'temperaturze to¬ pnienia 77—78°C.W przypadku, .gdy jako produkt wyjsciowy sto¬ suje sie halogenek kwasu majacy grupe ochronna w miejscu swojej grupy aminowej, otrzymany 15 zwiazek o wzorze 4 ma równiez odpowiednie gru¬ py zabezpieczajace, które w dalszym etapie po¬ winny byc usuniete, celem otrzymania zadanego estru airylowego o wzorze 5, w którym Q i Aryl maja wyzej podane znaczenie. 20 Grupe ochronna mozna usunac jakakolwiek zna¬ na metoda, na przyklad przez traktowanie roztwo¬ rem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym, lub przez katalityczne uwodornienie w obecnosci czerni palladowej, platyny lub podobnych katali- 25 zatorów, ewentualnie w obecnosci kwasu organicz¬ nego, takiego jak na przyklad kwas" p^tolueno-sul- fonowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy lub kwasu nieorganicznego, takiego jak na 'przy¬ klad kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, w 30 strumieniu wodoru. W przypadiku, gdy stosuje sie roizttwór kwasu bromowodorowego w kwasie octo¬ wym, korzystne jest prowadzenie reakcji w 5—35% roztworze kwasu bromowodorowego w temperaturze od pokojowej do 100CC. 35 Dzialanie roztworem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym jest uzasadnione tylko w tym przypadku, gdy grupa acylowa sluzaca do ochrony grupy 'aminowej jest usuwana z zachowaniem ja¬ kiejkolwiek grupy podatnej na redukcje (na przy- 40 klad grupa nitrowa, formylowa, winylowa itp.) w czesci arylowej pochodzacej od reagujacego al¬ koholu arylowego. Jezeli redukcja grupy podatnej na redukcje powinna byc takze przeprowadzona z jednoczesnym usunieciem grupy ochronnej, wów- 45 czas korzystne jest stosowanie katailiczinego uwo¬ dornienia w obecnosci palladu lub platyny. Jak wynika z powyzszego, rózne etapy moga byc od¬ powiednio dobierane, w zaleznosci od rodzaju est¬ ru erylowego, który ma byc otrzymany. Otrzyma¬ no ne estry wyosabnia sie i oczyszcza znanymi spo¬ sobami. Korzystnie estry te wyosabnia sie w po¬ staci ich soli np. z kwasem solnym, bromowodoro- wym, siarkowym, azotowym, fosforowym, sulfono¬ wym, metanosulfomowym, cytrynowym itp. Sizcze- 55 golnie przydatne w farmakologii sa sole z kwasem solnym lub metanosulfonowym.W przykladach A«D podano szczególowe sposoby postepowania w celu otrzymania niektórych zwia¬ zków wyjsciowych stosowanych w sposobie we- 60 dlug wynalazku, które sa nowe i nie zostaly do¬ tychczas ujawnione.Przyklad A. W celu otrzymania chlorowo¬ dorku 'trans-4-N-benzyloksykarbonylo-AMCHA, do 6,3 g trans-AMCHA rozpuszczanego w 1(6 ml 10% 65 wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodaje sie80293 6 8,2 g chlorku benzylokarbonylowego i 20 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku, w czasie ponad 15 minut, oziebiajac 'mieszanine za pomoca wody iz lodem i energicznie mieszajac. Mieszanie kon¬ tynuuje sie w ciagu 1 godziny. Wytracone toiale krysztaly rozpuszcza sie (dodajac wody i zakwasza calosc roztworem kwasu solnego przy jednoczes¬ nym oziebianiu. Wytworzony bialy osad odsacza sie, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny benzenu i eteru .naftowego', uzyskujac 10,7 g trains-4-N-benzyloksykarbonylo-AMCHA w postaci igiel o temperaturze topnienia 115—117°C.Wydajnosc wynosi 92% wydajnosci teoretycznej.Elementarna analiza dla C16Hzi04N (ciezar cza¬ steczkowy 291,34): Obliczono: C — 65,96; H — 7,26; N — 4,81" Stwierdzono: C — 66,34; H — 7,33; N — 5,07 5,0 g otrzymanego trans-4-N^benzyloksyikarbony- lo-AMCHA miesza sie z 5 ml chlorku tionylu i ogrzewa do temperatury 40°C w ciagu 30 minut.Zachodzi gwaltowna reakcja, w wyniku której po¬ wstaje jednorodny roztwór. Po oziebieniu dodaje sie 50 ml osuszonego eteru naftowego, przy czym wytracaja sie biale krysztaly, które odsacza sie, •przemywa osuszonym eterem naftowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 4,4 g chlorku trans - 4-N - beruzyldksyikarbonylo-AMCHA w postaci bialych • hygroskopijnych krysztalów o temperaturze topnienia 77—82°C. Wydajnosc wy¬ nosi 82% wydajnosci teoretycznej.' Elementarna analiza dla C16H2o03NCl (ciezar czasteczkowy 309,79): Obliczono: C — 62,03; H — 6,91; N — 4,52; Cl — 11,45 Stwierdzono: C — 62,42; H — 6,74; N — 4,37; Cl — 11,23 W sposób analogiczny do przedstawionego wyzej otrzymuje sie z PAMBA chlorek 4-N-'benzyloksy- karbonylo-PAMBA o temperaturze topnienia 85—88°C, przy czym wydajnosc wynosi 78,5%.Przyklad B. W celu otrzymania chlorku trans-4-N-III-sTzed.-'butyloksykarbonylo-AMCHA, do 47,1 g (0,3 mola) trans-AMCHA rozpuszczonego w 30'0 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodu i 150 ml czterowodorofuranu dodaje sie swiezo przygotowa¬ nego syropu zawierajacego wiecej niz 0,33 mola chlorku III-Tzed.-butylokarbonylowego /Bulletin of the Chemical Society of Japan, 38,1522 /1965/ i 150 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodu, w czasie po¬ wyzej 30 minut, oziebiajac, za pomoca wody z lo¬ dem i energicznie mieszajac. Miesza sie dalej w ciagu 1 godziny, utrzymujac temperature ponizej 10°C i w czasie 30 minut w temperaturze poko¬ jowej. Nastepnie mieszanine zadaje sie 1 n roz¬ tworem kwasu solnego az do Uzyskania pH 3, przy czym wytracaja sie biale krysztaly, które od¬ sacza sie i przekrystalizowuje z eteru izopropylo¬ wego uzyskujac 45,0 g trans-4-N-III-rzed.-butylo- 10 15 ksykarbonylo-AMCHA w postaci bialych krysta¬ licznych lusek o temperaturze topnienia 132—133°C.Wydajnosc wynosi 58, 3% wydajnosci teoretycznej.Elementarna analiza dla O^H^O^N (ciezar cza¬ steczkowy 257,32): Obliczono: C — 59,89; H — 8,89; N — 5,63 Stwierdzono: C — 60,54; H — 8,80; N — 5,63 2,3 g otrzymanego trans-4-N-III-rized.-butyloksy- karbonylo-AMCHA i 3,2 g trójetyloaminy rozpu¬ szcza sie w 40 ml osuszonego benzenu i do tego roztworu dodaje sie stopniowo 2,4 g oczyszczonego chlorku tionylu, przy czym zachodzi reakcja egzo¬ termiczna, w wyniku której wytraca sie osad. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 10 minut do 50°C i nastepnie oziebia. Osad odsacza sie, a przesacz i popluczki laczy sie i odparowuje do sucha w warunkach zmniejszonego cisnienia, otrzy¬ mujac chlorek trans-4-N-III-rzed.-butyloksykarbo- nylo-AMCtiA w postaci syropu.Przyklad C. W celu otrzymania chlorku trans-AMCHA 5,0 g trans-AMCHA rozpuszcza sie w 20 ml chlorku tionylu. Stopniowo wytracaja sie krysztaly. Po 30 minutach do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie eteru, odsacza krysztaly i suszy w warunkach zmniejszonego cisnienia, uzyskujac 5,4 g chlorowodorku chlorku trans-AMGHA w po¬ staci wysoce hygroskopijnych, bialych igiel.Przyklad D. W celu otrzymania pochod¬ nych 4-hydroksyarylowych do roztworu 3,0 kwasu 4-hydroksyfenylooctowego w 200 ml 4% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 30 ml etanolu do¬ daje sie 3,0 g chlorku benzylowego i otrzymana mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna na la¬ zni olejowej w temperaturze 120°C w ciagu 1,5 go¬ dziny. Po zakonczeniu reakcji usuwa sie etanol otrzymujac substancje o konsystencji syropu. Pro¬ dukt ten przeprowadza sie w cialo stale przez oziebienie. Otrzymane cialo stale zadaje sie 20 ml eteru, oddzielona warstwe wodna usuwa, a war¬ stwe eterowa przemywa 5% wodnym -roztworem weglanu sodowego, suszy i odparowuje. Otrzymana biala pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru na¬ ftowego, uzyskujac 2,3 g estru benzylowego kwa¬ su 4-hydroksytfenylooctowego w postaci bialych pryzmatów o temperaturze topnienia 88—92°C. Wy¬ dajnosc wynosi 46,5% wydajnosci teoretycznej.Elementarna analiza dla C15H1403 (ciezar cza¬ steczkowy 242,26): 55 Obliczono: C — 74,36; H — 5,83 Stwierdzono: C — 74,51; H — 5,94 W analogiczny sposób otrzymuje sie nowe po¬ chodne 4-hydroksyarylowe podane w nastepujacym 60 zestawieniu: 35 40 45 5080293 Zestawienie Pochodne p-hydroksyarylowe p-HO-/C6H4/-CH = CHCOOBz p-HO-/C6H4/-CH2-CH2COOBz p-HO-/C6H4/-CO/Ce2/4-COOBiz p-HO-/C6H4/- CH2/5-COOBz p-HO-/C6H4-CH2 ° CH/NHCbz/ COOBz p-HO-ZCeH^-O/CHa/^COOBz m-HO-/C6H4/-OT2^H2COOBz 2,4-dwubenzyloksykarbonylo- feraol 3-beriEyloksykarbony]]Onaf'tol 6-benzyloksykarbonylo-3-piry- dinolo-chlorowodorek Temperatura topnienia (°C) (temperatura wrzenia) 89^91 199/ilmmiHg 90—96 (213,5/lmmHg) 40—41 116—118 (200^201) 1 mimHg 74^78 (194^196) 1 mimHg 81^83 86—87 142—145 (z rozkladem) Elementarna analiza (otrzymano w °/o) C 75,8 75,1' 73,0 76,4 70,3 70,4 75,2 73,2 76.li 58,4 H 5,6 <3,7 7,3 5,7 '6,1 6,3 5,1 5,3 4,6 N 3,5 5,6 Wydajnosc (•/o)- 37 35 32 37 30 25,5 28,5 29 37 16 Estry arylowe i ich sole addycyjne z kwasami, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, cechuje wysoka aktywnosc antyfibrynolizynowa, a takze do¬ bra stabilnosc we krwi. Szczególnie cenne sa pod¬ stawione estry fenylowe t-AMCHA i PAMBA, przy czym podstawiona czesc fenylowa stanowi 4'-kar- boksyfenyl, 4'-karboksymetylofe:nyl, 4'-/2"-karbo- ksyetylo/-fenyl, 4'-/2"-karboksywinylo/-fenyl, 4'- -2"-karbok5yetoksy/-fenyl, 4'-/5"7kalrboksy-n-pen- tyilo/-fenyl, 4'-/l"-hydroksy-5"-karboksy-n-penty- lo/-fenyl, 4/-/l//^keto-5'/-karboiksy-n-pen!tylo/-fenyl lub 4'-/2"-karbofcsyetylo/-fenyl. Ich sole addycyjne z kwasami sa równiez szczególnie wartosciowe.Aktywnosc antyfibrynolizynowa tych nowych estrów arylowych bada sie zarówno metoda fibry- nolityczna jak i kazeimolityczna. W metodzie ka- zeinolitycznej estry arylowe trans-AMCHA wyka¬ zuja kilkusetkrotna inhibicje aktywnosci fibryno- lizynowej czyli kilkadziesiat razy silniejsza niz trans-AMCHA lub ester kwasu trans-4-aminomety- locykloheksanokarboksylowego. Dzialanie antyfibry- nólityczne tych estrów 'arylowych trans-AMCHA jest kilkadziesiat razy silniejsze niz trans-AMCHA lub estru benzylowego kwasu trans-4-aminomety- locykloheksanokarboksylowego. Estry arylowe PAMBA równiez wykazuja wysokie dzialanie an- tyfibrynolityczne i antykazeinolityczne. Ich dziala¬ nie antyfibryinolityczne jest bowiem kilka razy, a dzialanie antykazeinoilityczne kilkadziesiat do kil¬ kuset razy silniejsze anizeli dzialanie trans-AM¬ CHA i PAMBA. Aktywnosc antyfibrynolizynowa tych estrów trans-AMCHA i PAMBA, okreslona metoda kazeiriolityczna i fibrynolityczna, jest przedstawiona w tablicy 1 we wzglednych wartos¬ ciach w odniesieniu tak do estrów fenylowych trans-AMCHA jak i PAMBA. Porównanie róznych wartosci aktywnosci tych estrów arylowych z war¬ tosciami dla dotychczas znanych inhibitorów, trans- -AMCHA, PAMBA i estru benzylowego kwasu trans-4-aminometyJocylklokarboksylowego, przedsta¬ wione jest w tablicy 2.Jak widac z tablic 1 i 2, aktywnosc nowych es¬ trów arylowych trans-AMCHA i PAMBA jest kil- 25 30 40 45 50 55 60 kadziesiat do kilkuset razy wieksza od aktywnosci znanych inhibitorów. Jakkolwiek przyczyna, dla któ¬ rej wysokie dzialanie farmakologiczne estrów ary¬ lowych. wytwarzanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku, jakie zostalo wykazane, nie jest dotychczas wy¬ jasniona, nalezy przyjac, ze estry w których pier¬ scien aromatyczny jest bezposrednio zwiazany z grupa karboksylowa t-AMCHA lub PAMBA maja wieksza aktywnosc antyfibrynolizynowa niz znane estry benzylowe, w których pierscien aromatyczny jest zwiazany iz grupa karboksylowa poprzez lan¬ cuch weglowy.Estry arylowe trans-AMCHA i PAMBA w wy¬ sokim stopniu powstrzymaja zarówno dzialanie sa¬ mej fibrynolizyny jak i aktywacje jej prekursora, profibrynolizyny, podczas gdy wiadomo jest, ze trans-AMCHA i PAMBA zmniejszaja jedynie ak¬ tywacje przejscia profibrynolizyny do fibrynolizyny (S. Okamoto i U. Okamoto, Keio J. Med. /Tokio/, 11, li05 71962/; A.H.C. Dubber i inni, Brit. J. Ha- ematól., 11, 237 /1965/; M. Maki i F. K. Beller, Trombos. Diathes. Haemorrh., 16, 668 /1966/; F. Markwaldt i inni, Z. Physiol. Chem., 340, 174 ^1965/; European J. Biochem., 6, 502 /li968/).Ponadto, estry arylowe trans-AMCHA, niezalez¬ nie od swojej wyzszosci w odniesieniu do wstrzy¬ mywania aktywnosci . fibrynolizynowej, wykazuja wyrazne dzialanie inhibicyjne w stosunku do sy¬ stemu koagulacji krwi, lacznie z trombina oraz w stosunku do trypsyny i kallikreiny. Takiego inhibicyjnego dzialania nie stwierdzono lub stwier¬ dzono w nieznacznym stopniu, w przypadku do¬ tychczas znanych srodków anityfibrynolityoznych takich jak trans-AMCHA, kwas f-aminokapronowy, PAMBA i ester benzylowy kwasu 4-aminometylo- cykloheksanokarboksylowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynala¬ zku, wykazujace inhibicyjne dzialanie na iibryno- lize, system krzepniecia krwi i system tworzacy ki- niny, moga byc korzystnie stosowane w przypad¬ kach róznych krwotoków, spowodowanych przez defibryniacje, obserwowanych przy nadkrzepliwosci80293 9 10 pierwotnej, a nawet wtórnej, zwiazanej iz homeo- kremowej dzialanie lych zwiazków zwieksza rów- statycznie nastepujacym stanem koagulacji we- niez mozliwosc ich stosowania do leczenia ostrego wnatrz-naczyniowej. Antytrypsyniowe i antykalli- zapalenia trzustki.Tablica 1 Wzigledina aktywnosc esitrów trams-AMCHA i PAMBA Aryl i 1 fenyl o-toluil m-toluil p-toluil 3,4-idwumetylofenyl o-metoksyfenyl p-metoksylofenyl o-metoksy-p-metylofenyl o-'metoksy-p-formylofenyl o-chlorofemyl m-chlorofenyl p-chlorofenyl o, p-dwuchlorofenyl o-bromofenyl p-III-rzed.-butylofenyl p-hydroksyfenyl p-hydroksymetylofenyl p-aiminofenyl p-nitrofenyl o-nitro-p-metoksykarbo- nylofenyl p-sulfanaoilofenyl p-ben;zyloksykarbonylofe,nyl p-karboksyfenyl p-karboksymetylofenyl p-/2-karboksyetylo/-fenyl . m-/2-karboksyetyio/-fenyl p-/2-karb o!ksywinylo/-feny 1 p-/2-karboksy-2-aiminoetylo/- fenyl p-/2-kairboksy-etoksy/-fienyl p-/5-karboksy-pentyio/-feny 1 p-/l-hydroksy-5-karboksy- -pentylo/-fenyl p-/l-keto-5-ikarboiksyHpenty- lo/-fenyl 3-pirydyl N^tlenol-3-pirydyl a-naftyl 0-naftyl I 3-karboksy-2-naftyl Zwiazek o wzorze Ib aktywnosc anty- fibrynolizynowa (metoda kazeinowa 2 iao 44 100 173 91 27,5 ;120 100 £33 115 . 136 250 . 140 97 149 74,3 172 96 187 49 428 1(16 100 126 44,2 198 86,0 118 200 211 290 160 33 68 87 9 'metoda fihrynowa 3 100 32,4 li08 165 ,127 53,9 147 96,5 260 162 85,3 <157 200 172 171 96,5 ,169 96,5 242 323 424 — ( 35,2 80 1(35 43,2 226 80,2 Ul 254 194 212 200 148 : 14,8 aktywnosc antytrom- toinowa 4 100 1,67 55,5 71(,5 — 5,0 416 — — 71,5 250 250 — 55,5 — 94,4 250 156 555 — — — 14,3 89,3 56,8 — 8,93 23,8 — —i —, — — ¦ —i — —( — Zwiazek o wzorze la Aktywnosc anty- fibrynoil metoda kazeinowa 5 100 45 50,2 92,1 61 63 85,6 —^ 43,1 34,8 178 159 141 163 — 85,6 94 1900 — '— 970 90,5 66,7 70 27,8 162 33,1 58,7 171 — — —' —« 8,8 — — izynowa metoda fibrynowa 6 100 — — -— — — :— — "~"¦ — | — — — — — — — — .— — 1490 77 53,8 77 21,6 215 28,9 61 223 — — — — — — — 1 Tablica 2 Stezenie preparatów wywolujace 50% inhibicje1) trans-AMCHA . PAMBA ester benzylowy trans-AMCHA * ester fenylowy trans-AMCHA ester fenylowy PAMBA Aktywnosc antyfibry- nolizynoway kazeino- 'liza2) 2400 (1) 4000 (0,6) 56 (43) 2 (11200) il-2 (200) fibryno- liza8) 59 (1) 110 (0,54) 37 (1,6) 1,8 (32,8) 9 (6,6) Aktywnosc antytrombi- nowa:4) Nieaktywny Nieaktywny 500 (1) 5 (100) Aktywnosc antytrypsy- nowa5).Nieaktywny Bardzo slaby 240 (1) 50 (4,8) Aktjawnosc antykallikrei- inowa6) Nieaktywny Nieaktywny Nieaktywny Mniej niz U000 Uwaga: cyfry w nawiasach oznaczaja wzgledna aktywnosc.Objasnienia do tablicy 2: stala okreslona metoda M. Shimizu i inni (Ohem.U1) Stezenia podano w milimolach na 1 litir. Phairm. Buli. (Tokio), 16, 357 (1968)). Polega ona na Z) Antykazeinolityczna aktywnosc zwiazków zo- tym, ze 0,5 ml roztworu euglobuliiny otrzymanej i11 80293 12 Tablica 3 Badane zwiazki o wzorze Ib Aryl C6H5— | p-02N^C6H4— p-HOOC—CH2—C6H4— p-HOOC—CH=CH—C6H4— p-HOOC-^CH^CH2—C6H4— p-HOOC—CH Toksycznosc L, D50(mg/kg) | 1110,7 (I.V. mysz) 200 (LV. mysz.) 1097 (I.P. mysz) H062 (I.P. mysz) 850 (I.P. szczur), 480 il.V. mysz), 6000 (P.O. mysz) 409 (LV.mysz), 9080 (P.O. mysz) I Uwaga: LV. oznacza podawanie dozylne, I.P. oznacza podawanie dootrzewnowe, P.O. oznacza podawanie per os.Toksycznosc tych nowych estrów jest niska za¬ równo przy stosowaniu doustnym jak i pozajelito¬ wym. Wysoki stopien toksycznosci niektórych no-* wyeh estrów jest wyszczególniony w ponizszej ta- 5 blicy 3.Ponizsze przyklady szczególowo ilustruja wyna¬ lazek.Przyklad I. 2,5 g (0,011 mola) 4-benzyloksy- karbonylofenollu i 1,2 g trójetyloamiiny rozpuszcza 10 sie w 20. ml osuszonego czterowodorofuranu. Do , tego roztworu dodaje sde 3,1 g (0,010 mola) chlor¬ ku kwasu trans-4-N-benzyloksykaTbonyloaminome- tylocykloheksano-1 -karboksylowego rozpuszczenego w 1'0 md osuszonego benzenu. Mieszanine miesza 15 siie w ciagu okolo 1 godziny w 'temperaturze poko¬ jowej, ogrzewa do temperatury 60—60°C w ciagu 30 minut, a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym, przemywa kilkakrotnie wo- 20 da, suszy i odparowuje, otrzymujac bezbarwna pozostalosc o konsystencji syropu. Po oziebieniu syrop zmienia siie w cialo stale, które przekrystali- zowuje sie z etanolu, uzyskujac 4,9 g (88°/o) estru 4'-benzyloksykarbonylofenylowego kwasu trans-4- 25 _N _ benzyloksykarbonyioaminomeitylocykloheksano- -1-karboksylowego, o temperatuirize topnienia 98— 100°C. b lica 3 Toksycznosc L, D50(mg/kg) 1110,7 (LV. mysz) 200 (LV. mysz) 1097 (I.P. mysz) H062 (I.P. mysz) 850 (I.P. szczur), 480 |(I.V. mysz), 6000 (P.O. mysz) 409 (LV.mysz), 9080 I (P.O.mysz) \_ podawanie dootrzewnowe, P.O. oznacza z krwi ludzkiej, inkubuje sie wstepnie z 1 ml 2% roztworu kazeiny w buforze fosforanowym (pH 7,4) i 0,4 ml buforu fosforanowego zawierajacego rózne ilosci badanego inhibitora, w temperaturze 370C w ciagu trzech minut. Nastepnie dodaje sie 0,1 ml roztworu streptokinazy (200 jednostek) i ta mieszanine inkubuje sie w temperaturze 37°C w ciagu 20 minut. Po inkubacji dodaje sie 2 ml 17% kwasu nadchlorowego, odstawia sie na okres 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej i odwirowuje.Ekstynkcje cieczy sklarowanej nad osadem mie¬ rzy sie przy 280 m wobec czystego enzymu, do którego dodaje sie roztwór streptokinazy po uprzednim dodaniu kwasu nadchlorowego. Szyb¬ kosc inhibicji okresla sie na podstawie porówna¬ nia z próba kontrolna nie zawierajaca inhibitora. 3) Aktywnosc antyfibrynolityczna zostala okre¬ slona wedlug metody S. Okamoto i U. Okamoto (KeSo J. Med. (Tokio), 11, 105 (1I9G2)). Polega ona ma tym, ze 0,1 ml roztworu ludzkiej euglobuliny miesza sie z 0,5 ml buforu fosforanowego, zawie¬ rajacego rózne ilosci badanego inhibitora, 0,1 ml roztworu troiribiny (5 jednostek) i 0,1 ml roztwo¬ ru streptokinazy (100 jednostek) i do tej miesza¬ niny dodaje sie 0,2 ml 5°/o roztworu wolowego fi- brynogenu w buforze fosforanowym. Czas lizy utworzonego skrzepu mierzy sie w temperaturze 25°C po dodaniu fibrynogenu. Inhibicyjne dziala¬ nie tych zwiazków jest przedstawione jako steze¬ nie badanych zwiazków koniecznie do podwojenia czasu lizy. skrzepu w stosunku do próby kontrol¬ nej, nie zawierajacej inhibitora. ¦ 4) Aktywnosc antytromtoinowa zostala 'Okreslona próba skrzepu fibrynowego powstajacego pod wply- * wem troiribiny. Inhibicyjne dzialanie badanych zwiazków jest przedstawione jako stezenie tych zwiazków konieczne do podwojenia czasu krzepnie¬ cia w stosunku do próby kontrolnej, nie zawiera¬ jacej inhibitora. 5) Aktywnosc antytrypsynowa zostala okreslona na drodze reakcji kazeinolitycznej w odniesieniu do trypsyny. 6) Aktywnosc antykallikreinowa zostala okreslo¬ na w próbie twprzenia sie ikininy w odniesieniu do kallikreiny ludzkiej plazmy aktywowanej ace¬ tonem, co uzupelniono dodatkowa próba kininowa przy uzyciu macicy wieprzowej lub reakcja este- rólityczina uzywajac do kallliikreiiny estru metylo¬ wego aNJtosylo-L-argininy. 2,5 g (0,005 mola) tego estru rozpuszcza sie w 45 io m(l czterowodorofuranu i 20 ml metanolu. Do tego roztworu dodaje sie 2 ml 25°/o roztworu kwa¬ su solnego w metanolu i 0,5 g palladu osadzonego na weglu. Mieszanine traktuje sie strumieniem wodoru pod cisnieniem atmosferycznym i w tem- 50 peraturze pokojowej. Po absorpcji teoretycznej ilo¬ sci wodoru, katalizator odsacza sie a przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem w niskiej temperaturze dla otrzymania bialych krysztalów.Ponowna krystalizacja z etanolu pozwala uzyskac 55 1,0 g (65%) chlorowodorku estru 4'-karboksyfenylo- - wego kwasu trans-4-aminometylokcykloheksano-1- ^karboksylowego w formie pryzmatów o tempera¬ turze topnienia 225°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla C15H2o04HCl (ciezar cza- 60 steczkowy 313,78): Obliczono: C-57,41; H-6,42; N-4,46; Cl-11,30 Stwierdzono: C-57,28; H-6,39; N-4,61; Cl-10,79 Przyklad II—X. Powtarzajac zasadniczo po- 65 stepowanie podane w przykladzie I, otrzymuje sie80293 13 rózne nowe esitry arylowe. Wyniki sa zestawione w tablicy 4.Przyklad XI. Ester 2'-mHro-4'-metoksykarbo- nylofenylowy kwasu trans-4-N-benzyloksykarbony- loaminometyloeykloheksano-1-karboksylowego otrzy¬ muje sie zoesanu metylowego z chlorkiem kwasu trans-4- -N - benzyloksylkarbonyloaminomjetyllOcykloiheksano- -li-karboksylowego w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I. 14 Przyklad XII—XVI. Powtarzajac zasadniczo postepowanie podane w przykladzie XI, otrzymuje sie rózne nowe estry arylowe. Wyniki sa zestawio¬ ne w tablicy 5. 5 Przyklad XVII. 2,0 g 4-hydiroksycynamonia- nu benzylowego i 1,0 g trójetyloamdny rozpuszcza sie w 10 ml osuszonego dioksanu. Do roztworu tego dodaje sie 2,5 g ichlorku kwasu trans-4-N-ben- zylloksykarbonyloaminomeitylocyklohielksano - 1 -kar¬ lo boksylowego w 10 ml osuszonego benzenu. Mie- Przy¬ klad . II- III IV V VI VII VIII IX X Aryl w zwiazku Ib wzór 6 wzór 7 •wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 Sól HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 2HC1 HC1 Tablica 4 Temperatura topnienia (°C) 201 (z rozkladem) 210—213 (z rozkladem) 241 (z rozkladem) 221—223 (z rozkladem) 256 (z rozkladem) 212—214 (z rozkladem* 181—^183 (z rozkladem) 262 (z rozkladem) 188—191 (z rozkladem) • Wydaj- mosc .88 78,3 78 68 86 42 40 ,75 46 Elementarna analiza (otrzymano) C 49,96 ' 45,37 64,73 64,65 66,48 59,17 52,69 52,50 60,44 H 5,13 4,42 8,14 8,04 8,63 7,59 5,81 6,88 7,57 •N 4,35 4,06 4,81 5,07 4,86 4,66 '3,98 8,97 4,79 Cl 31,79 Cl 38,10 2,4 g tego estru rozpuszcza sie w 10 ml 20% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie oc¬ towym. Mieszanine ogrzewa sie do okolo 50°C w ciagu 10 minut, oziebia i dodaje do niej eteru dwuetylowego celem wytracenia osadu. Otrzymane krysztaly przemywa sie dokladnie eterem dwuety¬ lowym i ponownie krystalizuje z mieszaniny eta¬ nolu i eteru dwuetylowego celem uzyskania 1,2 g (56%) brómowodorku estru 2'-iniitiro-4/-metoksykar- bonylofenylowego kwasu trans-4-aminometylocyklo- heksano-l-karboksylowego w postaci pryzmatów o temperaturze topnienia 183—1860C.Elementarna analiza dla C^H^iOe^Br (ciezar cza¬ steczkowy 417,26): Obliczono: C — 46,05; H — 5,07; N — 6,71 Stwierdzono: C — 46,24; H — 4,94; ,N — 6,57 40 45 50 55 szanine miesza sie w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa do temperatury 60—80°C w ciagu 30 minut. Po ozie¬ bieniu, wykrystalizowany .chlorowodorek trójetylo- amiiny odsacza sie a przesacz odparowuje otrzy¬ mujac bezbarwna pozostalosc o konsystencji sy¬ ropu, która przeprowadza sie w cialo stale. Suro¬ wy produkt ponownie pirzekrys tanu etylowego i eteru naftowego uzyskujac 3,2 g (75%) estru 4'-/2'/-benzyloksykarbonylowinylo/feny- Lowego kwasu trans-4-N-benizyloksykarbonyloami- nometylocykloheksaino-l-kar^bolksyiowego w postaci bialego krystalicznego proszku o temperaturze top¬ nienia 121—1:23°C.Elementarna analiza dla C32H33O0N (ciezar cza¬ steczkowy 527,62): Tablica 5 IPrzy- klad XLI XIII XIV XV XVI Aryl w zwiazku 0 wzorze Ib wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 Sól HBr HBr HBr 2HBr HBr Temperatura 'topnienia (°C) 190—192 (z rozkladem) 242—245 (z rozkladem) 261 (z rozkladem) 193—195 (z rozkladem) 278 (z rozkladem) ^Wydaj- ^ mosc % 85 75 86 52,2 58 Analiza elementarna (otrzymano) C 46,82 52,02 42,53 39,27 46,93 H 5,57 6,28 5,43 5,01 5,79 N 7,67 3,66 7,23 7,44 8,94 Br 20,67 Br 39,9380293 15 Obliczono: C — 72,82; H — 6,30 Stwierdzono: C — 72,23; H — 6,15 Do esitru tego idodaje sie 20 g 33% roztworu kwasu taromowodorowego w kwasie octowym. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 20 minut w tempera¬ turze pokojowej, a niastepnie oziebia i zadaje 50 ml osuszonego eteru dwuetylowego. Wytracony, suro¬ wy produkt odsacza sie, przemywa eterem dwu- -etylowym i ponownie przekrysitalizowuje z miesza¬ niny eitanolu i eteru 'dwuetylowego, okizymujac 1,4 g (62%) bromowodorku esitru 4'-/2"-karboksy- winylo/fenylowego kwasu trans-4-amimometylocy- kloheksano-1-karboksylowego w postaci bialego 10 J6 cji N-benzyloksykarbonylotyrozynianu benzylu z chlorkiem kwasu trans-N^benzylloksykanbonyloami- nometyloicykiloheksano-1-kariboksyloweigo w sposób podiany w przykladzie 3CVII. 4,5 g otrzymanego estru rozpuszcza sie w 30 ml kwasu octowego lodowatego i do tego roztworu dodaje sie 0,5 g 10% palladu osadzonego oa weglu.Na mieszanine dziala sie strumieniem wodoru pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze poko¬ jowej. Po absorpcji teoretycznej ilosci wodoru, ka¬ talizator odsacza sie i przez dodanie "dio. przesaczu 5% roztworu kwasu solnego w kwasiie octowym, eteru dwuetylowego i eteru naftowego, wytraca Tablica 6 Przy¬ klad XVIII XIX Aryl wzór 20 wzór 21 Sól HBr HBr Temperatura topnienia (°C) 210 (z rozkladem) 1S5 (z rozkladem) Wydaj¬ nosc % . 60 65 Elementarna analiza (otrzymano) C 51,98 55,60 H •5,94 6,75 N 4,16 3,42 Br 20,69 V krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 252^254°C (z rozkladem).Elementarna analiza dla C17H2204NBr (ciezar cza¬ steczkowy 384,27): Obliczono: C — 53,1*3; H l_l_ 15,77; N — 3,64; , Br'— 20,80 Stwierdzono: C — 53,07; H — 6,29; (N — 3,71; Br — 20,84 Przyklad XVIII—XIX. Powtarzajac zasaidni- czo postepowanie podane w przykladzie XVII, otrzymuje sie rózne nowe estry arylowe. -Wyniki ^a zestawione w tablicy 6.Przyklad XX. Ester 4'-N/-(2//-(benzyloksykar- bonyloamino-^^-benzyldksykartoionyloetyllióJfenyllrOwy Kwasu trans-4-N-benzyloksykarboinylioaminometylo- cyMoheksano-1-karboksylowego o temperaturze to¬ pnienia 137—139°C, otrzymuje sie na drodze reak- 25 sie surowy produkt. Odsacza sie surowy produkt i ponownie krystalizuje z mieszaniny etanolu i ete¬ ru, otrzymujac 2,2 g (85,4%) dwuchlorowodorku esitru 4'-(2"-karboksy-2"-ammo-etylo)fenylowego kwasu trans-4-amiinometylocykloheksano-1nkarbo- 30 ksylowego w postaci .proszku o temperaturze top-: nienia 251°C (z roizkladem).Elementarna analiza idla C^K^^iO^N^ • 2HC1 (ciezar czasteczkowy 393,31): Obliczono: C — 51,91; H — 6,66; N — 7,12; 35 Cl — 18,03 Stwierdzono: C — 51,90; H — 6,56; N — 7,22; Cl — 18,32 Przyklady XXI—XXX. Powtarzajac zasad- 40 niczo postepowanie podane w iprzykladzie XX, otrzymuje sie rózne nowe estry arylowe. Wyniki sa zestawione w tablicy 7.Tablica 7 Przy¬ klad XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx Aryl w zwiaz¬ ku o wzorze Ib i wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 24 wzór 25 wzór 26 Wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór.30 Sól 2HBr 2CH3903H HC1 CH3SO3H HC1 HC1 Hd Hd HC1 HC1 , Temperatura topnienia (°C) 205^207 (z rozkladem) 204^206 (z rozkladem) 236—238 (z rozkladem) 213^215 1*7—190 213 (z rozkladem) 173—175, 213—214 (z rozkladem) 208—210 (z roizkladem) 216—218 (z rozkladem) Wy- idaj- nosc % 92,4 88 90 81,3 84,3 62 76 20 40 C 41,13 43,33 59,89 53,67 59,77 57,03 60,14 56,08 62,28 52,59 Elementarna ainafca . 1 (otrzymano) H -5,158 6;54 6,91 6,64 6,98 6,70 747 6,70 6,06 6,03 N 5,75 5,55 4,08 5,38 4,17 % 4,26 3,64 8,32 4,00 8,45 Br 32,76 S 11,87 S 8,09 Cl 10,76 Cl 10,55 ci 8,95 ci 10,00 Cl 10,8480293 17 Przyklad XXXI. 3,2 g Esitru 4'-(2"-ibenzy!lo- ksykarbonylowinylo)fenylowego kwasu trans-4-N- -benizylol]^ylkarhany(Laaminometylocykloheiksano- 1 - -karboksylowego (otrzymanego w przykladzie XVII) traktuje sie w sposób podany w przykladzie XX, w celu otrzymania 1,8 g (87%) chlorowodorku estru 4'^(2"-lkarboksyetylo)fenylowego kwasu trains-4- -aminometylocyfcloihdksanonl-karbolksylowego w po¬ staci bezbarwnego krystalicznego proszku o tem¬ peraturze topnienia 236—238°C (z rozkladem).Przyklad XXXII. 12,4 g (0,04 mola) chlorku kwasu 'trans-4-aminometylocyklohelksano-1-karbo¬ ksylowego rozpuszcza isde w 50 'ml Ibenzenu. Otrzy¬ many roztwór dodaje sie kroplami do roztworu 5,4 g (0,044 mola) 4-hydroksybenzaldehydu i 6,4 g (0,08 mola) pirydyny w 20 ml dioksanu, w tempe¬ raturze pokojowej, po czym calosc odstawia sie na noc. Po usunieciu chlorowodorku pirydyny przez odsaczenie, przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje siie wode a nastepnie warstwe benzenowa przemy¬ wa sie dostateczna iloscia wody, suszy i odparo¬ wuje ido sucha pod zmniejszonym cisnieniem, w celu otrzymania bezbarwnych krysztalów. Ponow¬ na krystalizacja krysztalów z eteru naftowego i etanolu pozwala uzyskac 10 g (62,5c/o) estru 4'- -formylofenylowegio kwasu trans-4-N-benzyloksy- ikairbanyloamiinometyiocykloheksanio - 1 -karboksylo¬ wego w postaci proszku o temperalturze topnienia 105—107°C.Elementarna analiza dla C23H25O5N (ciezar cza¬ steczkowy 395,44): Obliczono: C — 69,85; H — 6,37; N — 3,54 Stwierdzono: C — 70,01*; H — 6,29; N — 3,65 10 g tego estru rozpuszcza sde w 30 ml czterowo- doirofuranu a nastepnie dodaje sie do tej miesza- nlilny 60 ml meltanolu. Do roztworu dodaje sie 0,5 g borowodorku sodu z woda oziebiona lodem i ca¬ losc miesza w ciagu 1 godziny. Nastepnie miesza¬ nine przelewa sie do zimnej wody i wówczas wy¬ tracaja sie bezlbairwne krysztaly, Surowe krysztaly przemywa sie woda, suszy i ponownie przekrysta- lizowuje z etanolu, a ipojtem z mieszaniny etanolu i eteru naftowego, otrzymujac 6,3 g (64%) estru 4'-hydroksymetylofenylowego kwasu ltrans-4-NJben- zyloksykarbonylloamlinometylocylkloheksano -. 1 -kar¬ boksylowego w postaci igiel o 'temperaturze top¬ nienia U2r—113°C.Elementarna analiza dla C23H27O5N (ciezar cza¬ steczkowy 397,45): Obliczono: C — 69,50; H — 6,85; N — 3,52 Stwierdzono: C — 69,37; H — 6,90; N — 3,62 6,3 g (0,016 mola) estru rozpuszcza sie w 150 ml metanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 2 g ao^/o roztworu kwasu solnego w- meltanolu i 3 g palladu osadzonego na weglu. Mieszanine traktuje sie sjtirumiemiem wodoru pod olsnieniem atmosfe¬ rycznym i w temperaturze pokojowej. Po absorpcji teoretycznej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Bezbarwna pozostalosc pirzekrystalizo- wuje sie z mieszaniny metanolu i eteru dwuetylo- wego, uzyskujac 2,5 g (52°/e) chlorowodorku esitru 4'-hydroksymetyilofenylowego kwasu tans-4-amino- metytoykloheksano-1-karboksylowego w postaci bialych igiel o ;tesmpwRautairze -topoieinifl : 241—242*C (znoakladem).Elementarna amailiaa dia Ci5Hz£$$Cl iaczw cza¬ steczkowy 2ft9,81): 5 Obliczono: C — 60,09; H — 7*30; N — 4#7; Cl — 11,82 Stwierdzono: C — 60,21', H — 7,48; N ~ 4,7tf; Cl — 11,78 Przyklad XXXIII. Ester 4Ml//-fcefo-5"*b«r^ . 10 zylotoykarbc^yloihn^pentylo|feiiyl -4-N-foenzyl<^ykarJxnylojimsa^ -1-karboksylowego o temperaturze topjaifinaa .72— 75 PC otrzymuje sie ma dirasdaeueaflficji A^f^eAop^^ -bemryfa^ykaibomyto^ chioiriciem 15 kwasu itrans^N-beinzylalkeys^^ cykloheksano-Ukarboksylowego. Wydajnosc wyno¬ si 86,5% wydajnosci teoretycznej.Elementarna analiza dla C35H39O7N (erieza* e*a- steczkowy 585,67): 20 Obliczono: C — 71,77; H — 3,71; N — 2p© Stwierdzono: C — 71,19; H — 6,53; N — 2,76 Na ester ten dziala sie borowodorkiem sodu w sposób podany w przykladzie XXXII, a otrzjraaa- ny produM prjzfikrystializownjie isie, iz etenj iaaeiflo- 25 pylowego, uzyskujac ester ^'^l^-hydrokisynS^^teen- zylcteykarJonyjloHn*peinitylo)fenylowy kwasu vfcrams- - 4-N - benzyloksykaribonyloammometylocykloheksa- no-l-kariboksylowego o temperaturzet topniema 62-^ 65°C. Wydajnosc wya&oisi 7&Jo wy4aja*p^ ia^^yct- 30 nej.Elementarna . amaliza sieczfloowy 587,69): Obliczono: C — 7^3; H ~ 7,03; N — 2^8 Stwierdzono: C~ 71,49; H— 7,03; N— 2,81 35 Otrzymany zwiazek traktuje sde w sposób poda¬ ny w przykladzie XX, uzyskujac chlorowodorek esitru 4/-(l/'-hydroksy-5,'^arfei0k;sy-n-,p«nyto.)f^ny- lowego kwasu trans^4-aminometyilocyklo^lksano^l- -kairibolksylowego w postaci pryzmatów o tempera- 40 turze topnienia 150—154°C. Wydajnosc-wynosi 53% wydajnosci teoretycznej.Elementarna analaiaa dla C20H30O5NCI ^ciezar cza¬ steczkowy 399,91): Obliczono: C — 60,06; H — 7,56; N — 3,50; 45 O — 8,87 Stwierdzono: C — 60,15; H — 7,56; N — 3,76; Q — 9,37 Przyklad XXXIV. Ester 4'^l''-hyo^oksy-5''- -Jbenizy loksykarbonylo^n-pentylo)fenylowy kwasu 50 trans - 4 -N^enzyloksykarbonyloaiminometyliocyklo- hefcsaino-1-karboksylowego, otrzymany w przykla¬ dzie XXXIII, traktuje sie kwasem bromowodoro- wym w kwasie octowym w sposób podany w przy¬ kladzie XXI, otrzymujac bromowodorek estru 4'- 55 -(l''-bromo-5''^karboksy-n-pentylo)fe'nylowego kwa¬ su trans-4-aminiotmetyioic^^ wego w postaci proszku o temperalturze topnienia 139°C (z rozkladem). Wydajnosc wynosi 39,4% wy¬ dajnosci teoretycznej. 60 Elementarna analiza dla C2oH2904NRr2 (ciezar cza¬ steczkowy 507,27): Obliczono: C — 47,35; H ~*5,76; N — 2,W, Br — 31,51 Stwierdzono: C — 47,31; H — 5,90; N — 3,02', 65 Br — 30,9219 LErzy.klad XXXV. Chlorek kwasu trans-4-N- -III-rzed.-butyloksykarbonyloamilnometyta^ saino-l-karboksylowego w postaci syropu, otrzyma¬ ny na drodze reakcji 2,3 g kwasu trans-4-N-III- -rzed. - butyloksykarbonyloamlmomety^ no-1-karboksylowego z 2,4 g chlorku tionylu w obecnosci trójetyloaminy, rozpuszcza sie w 40 ml osuszonego benzenu. Do otrzymanej imieszaniiny do- .daje sie 1,5 g toójetyloaimiiny i 2,6 g (0,01 mola) 4- ^hyidroksycynamonliaffiu benzylu rozpuszczonego w 20 iml osuszonego belnzenu. Roztwór ogrzewa sie do 'temperatury 70—80°C w ciagu 30 miniult na lazni wodnej. Po lOiziebieniu warstwe benzenowa przemywa sie dostatecznie woda, suszy i odparo¬ wuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie 80293 20 na pozostalosc. Przekrysitalizowanie tej pozostalosci z mieszaniny etanolu i' eteru diwuetylowego po¬ zwala uzyskac 4,0 g (75%) chlorowodorku estru fenylowego kwasu trans-4-amiinometylocylkloheksa- 5 no-1-kairboksyliowego w postaci igiel o teimperaltu- rze topnienia 213—2150C (z rozkladem).Elementarna analiza dla C14H2o02N01 (ciezar cza- sltetcizlkowy 269,77): Obliczono: C — 62,33; H — 7,47; N — 5,19 10 Stwierdzono: C — 62,37; H — 7,56; N — 5,37 Przyklady XXXVII—XL. Powtarzajac zasad¬ niczo identyczne postepowanie jak w przykladzie XXXVI otrzymuje sie rózne nowe esitry arylowe. 15 Wyniki sa zestawione w tablicy 8.Tablica 8 Przyklad XXXVII XXXVIII XXXIX XL Aryl w Ewiazku o wzorze Ib wzór 31 wzór 32 wzór 33 Wzór 34 Sól HC1 HC1 HC1 HC1 TemperatuTa itopnienia (°C) 198—202 (z rozkladem) 200—203 (z rozkladem) 239 (iz rozkladem) 243 (z rozkladem) Wy¬ daj¬ nosc % 80 75 62 65 Elementarna analiza (otrzymano) ,C 56,21 66,66 66,67 69,15 H 6,42 6,96 6,92 7,03 N 4,51 4,42 4,53 Cl 23,14 z mieszaniny octanu metylowego i elteru naftowe¬ go, uzyskujac 3„1 g (63,0%) estoi 4^(2''-benzyloksy- karbonykwwinyllo)fenylowego kwasu trans-4-N-III- -rzed. - bu'tylokBykarbonyloaminiomeltylocyktloheiksa- no-l-kairboksylowego w postaci malych igiel o temperaturze topnienia 141—142°C.Elementarna analiza dla OC29H35O6N (ciezar cza¬ steczkowy 493,58): Obliczono: C — 70,56; H — 7,15; N — 2,84 Stwierdzono: C --r 70,22; H — 6,59; N — 2,99 Otrzymany zwiazek 'traktuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie XVII, Otrzymujac broimówodorek estru 4/-(2"-karboksywinylo)fenylowe.gó kwasu trians^-arninometylocykloheksano -|l,-ikarbolksylowe- gó w postaci bialego krystalicznego proszku 10 tem¬ peraturze topnienia 252—254°C (z rozkladem). Wy¬ dajnosc wynosi 68% wydajnosoi iteoretyoznej.Przyklad XXXVI. Do 4,2 g chlorowodorku chlorku.kwasu, trans-4-aminometylocyikloiheksaino-l- —karboksylowego dodaje sie 2,2 g fenolu rozpusz¬ czonego w 50 ml wysuszonego czterowodorofuranu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 30 minut i odparowuje, otrzymujac biala krystalicz- Przyklad XLI. Do 3,0 g chlorowodorku chlor- 30 ku kwasu trans-4-aminometyloicykfloheksano-l-ikar- bclksylowego dodaje sie 10 ml o-kirezoilu az do wy¬ stapienia reakcji egzotermicznej. Otrzymana mie¬ szanine odstawia sie na przeciag Okolo 30 minut w 'temperaturze pokojowej a krysztaly wytracaja 35 s:le pnzy uzyciu duzej ilosci eteru dwuetylowego.Krysizitaly przemywa sie dostatecznie eterem dwu- etylowym celem usuniecia krezolu i ponownie pirzekrystializDwuJe sie z imieszaniiny metanolu i ete¬ ru dwuetylowego uzyskujac 3,2 g (81%) chlorowo- 40 dorku estru 2-imetylofeinylowego kwasu trains-4- -aminometylocykloheksano-1-karboksylowego w po- sitraici bialych platków o temperaturze topnienia 181^1'83°C.Elementarna analiza dla C15H22022NC1 (ciezar cza- 41) steazkiowy 283,79): Obliczono: C — 63,48; H — 7,81; N — 4,91 Stwierdzono: C — 63,36; H — 7,71; N — 5,23 Przyklad XLII—IXL. Powtarzajac zasadniczo 50 identyczne postepowanie jak w przekladzie XLI, otrzymuje sie rózne nowe estry arylowe. Wyniki sa zestawione w tablicy 9.Tablica 9 Przyklad XLII XLIII LXIV XLV XLVI XLVII XL\|III __.DfcL A.ryl w zwiazku 0 wzorze Ib wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 Sól HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 Temperatura 'topnienia (°C) 212—213 215—1217 183—185 240—242 (z rotfkladem) 175—177 191—194 (z rozkladem) 169—171 ,215 (z rozkladem) | Wy¬ daj¬ nosc % 77 83 79 88 85 80 ,83 85 Elementarna analiza (otrzymano.) iC 60,43 60,48 63,44 63,45 56,40 55,47 47,81 64,64 H 7,36 7,39 7,75 7,53 63I1I 6,34 5,38 8,08 AST | 4,78 11,51 5,07 5,35 4,36 5,02 31 23,32 Ol 23,5221 $02d3 22 dodaje 1,0 g 10°/o palladu osadzonego na wegla.Nastepnie roztwór traktuje sie strumieniem wodo¬ ru w warunkach cisnienia atmosferycznego i w temperaturze pokojowej. Po absorpcji teore- 5 tycznej ilosci wodom, katalizator odsacza sie, a do przesaczu dodaje mieszanine kwasu solnego i kwa¬ su octowego w niewielkim nadmiarze, a nastep¬ nie osuszonego eteru. Biale krysztaly odsacza sie i ponownie przekrystalizowuje z mieszaniny eta- 10 nolu i eteru dwuetylowego, uzyskujac 1,28 g (82%) chlorowodorku estru 4'-(2"-ikarboksyetylo)fenylowe- go kwasu trains-4-aminometylocyMoheksano-1-kar- bcOtsylowego w postaci bialych krysztalów w. tem¬ peraturze topnienia 236—238°C (iz rozkladem). 15 Przyklad LII. 19 g (0,1 mola) 4-hydroksyfe- nylopropionianu sodu wprowadza sie w postaci za¬ wiesiny do 120 ml osuszonego dioksanu. Do tej mieszaniny dodaje sie 31 g (0,1 moda) estru lpwa- su trans-4-N-benzyloksylkariboriyloaminometylocy- 20 ¦ kloheksano-1-karboksylowego rozpuszczonego w 150 ml wysuszonego benzenu i calosc miesza sie w cia¬ gu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Wytraco¬ ny osad odsacza sie, a przesacz odparowuje. Do otrzymiane.go roztworu dodaje sie 100 ml" eteru 25 dwuetylowego i mieszanine te odstawia slie na noc.Krysztaly odsacza sie i ponownie przekrystalizo¬ wuje z mieszaniny octanu etylowego i eteru nafto¬ wego, uzyskujac 4 g (9,1%) estru 4'-(2"-karboksy- etyilo)fenylowego kwasu trans-4-N-benzylolksyfcar- 30 bonyloaminometylocykloheksano-1 - karboksylowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 102—105°C.Ester ten traktuje sie w sposób opisany w.przy ^ kladzie LI otrzymujac chlorowodorek estru 4'-(2"- 35 -rkairboPKsyetyló)fenyliowego kwasu trans-4-aiminome- tylcicyklohe Przyklad LIII. 1J5 g (0,011 mola) 4^nitrofe- nolu i 1,2 g (0,012 mola) trójetyloaiminy rozpuszcza sie w 20 ml osuszonego czterowo-dorofuranu i do 40 roztworu dodaje 3,0 (0,01 mola) chlorku kwasu 4- - N - benzylcksykartooinyloianimometylo;benL'oesofwego rozpuszczonego w 20 ml osuszonego benzenu. Mie¬ szanine ogrzewa istie do 60—80°C w ciagu 1 go¬ dziny mieszajac i. odparowuje pod zmniejszonym 45 cisnienieni. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym i mieszanine te przemywa sie kilkakrot¬ nie woda i odparowuje* otrzymujac bezbarwna substancje o konsystencji syropu. Po oziebieniu substancja ta przechodzi w cialo stale, które prze- 50 krystalizowuje sie z etanolu, uzyskujac 3,1 g (76%) estru 4-riitrofenylowego kwasu 4-N-benzyloksykar- bonyloamiinoimetylobenzoesowego w postaci zóltych igiel o temperaturze topnienia 143—145°C.Przyklad L. Do 2,1 g chlorku trans-4-amiino- metylocykloheksano-lnkarbonylowego dodaje sie 15 g 4-hydroksyfenylopropioniainu benzylowego, w czasie "mieszania. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do 60—70°C, mieszajac, w ciagu okolo 30 mi¬ nut. Nastepuje wówczas gwaltowna reakcja z wy¬ dzieleniem gazowego chlorowodorku i otrzymuje sie jednorodna substainicje o konsystencji syropu.Po oziebieniu, przez dodanie 100 ml osuszonego eteru dwuetylowego z jednoczesnym mieszaniem, wytraca sie bialy -krystaliczny proszek.. Krysztaly odsacza sie i przemywa dostateczna iloscia osuszo¬ nego eteru dwuetylowego, a nastepnie rozpuszcza w metanolu i wytraca przez dodanie eteru dwu- etyLoiwego, uzyskujac 3,74 g (85%) chlorowodorku esitru 4'-(2,,-benzyloksyka!tbonyloeitylo)-fenylowego kwasu trans-4-aminomeltylocyklohekisano-14carbo- ksylowego w postaci bialych pryzmatów o tempe¬ raturze topnienia 171^192°C Elementarna analiza dla C24H30O4N (ciezar czasteczkowy 439,95): Obliczono: C — 66,73; ,H — 7,00; N — 3,24; Cl — 8,21 Stwierdzono: C — 66,97; H — 6,85; N — 3,45; Cl — 8,39 Otrzymane krysztaly rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 20 ml lodowatego kwasu octowego i 20 ml osuszonego dwumetyloformaimidu. Nastepnie otrzy- maina mieszanine traktuje sie strumieniem wodo¬ ru w warunkach cisnienia atmosferycznego, w temperaturze pokoj-owej i w obeicinosci 0,5 g 10% palladu osadzonego na weglu. Po absorpcji teo¬ retycznej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, a przesacz zadaje duza iloscia eteru dwuetylowego.Wytracony surowy produkt odsacza sie i ponownie krystalizuje z mieszaniny etanolu i eiteru dwuety¬ lowego, zyskujac 1,34 g (79%) chlorowodorku estru 4/-(2/'-kar'boksyetylo)fenyloweg1o kwasu trans-4-ami- inometyloicykloheksiano-l-karboksylowego w formie bialych krysztalów o temperaturze topnienia 236— 238°C.Przyklad LI. 16,6 g (0,1 mola) kwasu 4-hy- droksyfenylopropionowego i 15,8 g pirydyny roz¬ puszcza sie w 100 ml osuszonego dioksanu. Do mieszaniny dodaje sie chlorku kwasu trans-4-N- -(benzylokBykarboinyloamiino.metyliocykloheiks.ano - 1- -karbonylowegio rozpuszczonego w 150 ml osuszo¬ nego benzenu. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 30 godzin w temperaturze pofc&jowej. Wy¬ tracone krysztaly odsacza sie, a przesacz odstawia isie na noc, po czym krysztaly odsacza sie jeszcze raz. Do przesaczu dodaje sie 100 ml eteru dwuety¬ lowego i znowu odstawia sie na noc. Biale kry¬ sztaly odsacza sie i ponownie przekrystalizowuje z mieszaniny obtanu etylowego i eteru naftowego, Uzyskujac 6 g (13,6%) estru 4'^(2'-katfboksyetylo)- fenylowego kwasu trans-4^N-benzyloksykarbonylo- amlmometylacyMoheksano-1-karboksyliowego o tem- peratuirze topnienia 105—108°C.Elementarna analiza dla C25H2906N (ciezar czastecz¬ kowy 439,49) Obliczono: C — 68,32; H — 6,65; N — 3,19 Stwierdzono: C — 68,60; H — 6,42; N — 2,94 2,1 g (0,005 molay krysztalów rozpusizcza sie w 500 ml lodowatego kwasu octowego i do .mieszaniny Elementarna analiza dla C22H1806N2 (ciezar czas¬ teczkowy 406,38) Obliczono: C — 65,02; H — 4,46; N — 6,89 Stwierdzono C — 65,27; H — 4,52; N — 6,73 2,0 g (0,005 mola) tego estru rozpuszcza sie w 110 ml 20% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Boztwór ten ogrzewa sie do temperatury okolo 40°C w ciagu 10 minut i ozie-; bia. Surowe krysztaly wytracaja sie po zadaniu 50 ml osuszonego eteru dwuetylowego. Produkt 10 15 20: 25 30 35 40 45 50 55 6080293 23 przemywa sie -dostateczna iloscia eteru dwuetylo- weigo i panowanie przekrystalizowuje sie z etanolu, uzyskujac 1,4 g (79%) bromowodorku estnu 4'-ni- trafenylowego kwasu 4-aminometyfljobenzoesowego w positaci igiel o temperaturze topnienia 228°C (z rozkladem).Elementarna analiza dla C^H^C^^Br (ciezar czasteczkowy 353,18) Obliczono: C — 47,61; H — 3,71; N — 7,93 Stwierdzano: C — 47,47; H — 4,27; N — 7,89 Przyklady LIV—LV. Powtarzajac zasadni¬ czo identyczne postepowanie jak w przykladzie LIII otrzymuje sie rózne nowe estry arylowe. Wyniki sa wyszczególnione w tablicy 10. 24 10 sferycznego w temperaturze pokojowej. Po absorp¬ cji 'teoretycznej ilosci wodoru Ikatalizator odifiltro- wuje sie a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w niskiej temperaturze.Po ponownym przekiryistaJliizow^niiu otrzymanych bialych krysztalów z mieszaniny etanolu i eteru dlwuetylowego uzyskuje sie 1,2 g (82%) chlorowo¬ dorku estru 4/-metoksyfenyloweigo kwasu 4-aimino- metylobenzoeBiowego w postóci bialych igiel o tem¬ peraturze topnienia 263°C (z rozkladem).Elementarna analiza dla C15H1603NC1 (ciezar czas¬ teczkowy 293,74): Obliczania: C — 61,32; H — 5,49; N — 4,76 Stwierdzano: C — 61,94; H — 5,25; N — 4,88 Tablica 10 Przyklad Aryl w zwiaz¬ ku o wzorze la LIV LV Wzór 8 Wzór 6 Sól HBr HBr Temperatura tapnienia (°C) 231 235 (z rozkladem) Wydajnosc Elementarna analiza (otrzymano) 83 64 57,47 H N 5,60 4,41 Przyklad LVI. 3,2 g estru 4'-imetaksyfeny- lowego kwasu 4-benzyloksykarbonylaminometylo- benzoesowego w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 125—127°C otrzymuje sie na . drodze reakcji 1,4 g (0,011 mola) 4-imetylofenolu z chlorkiem kwasu 4-benizyloks^karbonylani!iniame- tylobenzoesowego. Wydajnosc wynosi 82°/o wydaj¬ nosci teoretycznej.Elementarna analiza dla CagHaiOsN (ciezar czastecz¬ kowy 391,41): Obliczono: C — 70,57; H — 5,41; N — 3,58 Stwierdzono: C — 70,82; H — 5,49; N — 3,4,1 2,0 g (0,005 mola) tego estru rozpuszcza sie w 10 ml czteirawodarafuranu i 20 ml metanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 2 mai 25% kwa- ' su solnego w 'metanolu i 5% palladu osadzonego na weglu. Nastepnie te mieszanine traktuje sie strumieniem wodoru w warunkach cisnienia atmo- Przyklady LVII—LXIV. Powtarzajac zasad¬ niczo postepowanie identyczne jak w przykladzie LVI otrzymuje se rózne nowe estry arylowe. Wy¬ niki sa zestawiane w tablicy 11.Przyklad LXV.% 1,5 g (0,011 mola) 3-nitrofe- nolu zadaje sie chlorkiem kwasu 4-N-benizyloksy- karbanylaammometyWbenzoesowego, w wyniku cze¬ go otrzymuje sie bezbarwna isubstanicje konsysten¬ cji syropu. Substancje te traktuje sie palladem osa¬ dzonym na weglu w s]posÓb opisany w przykla¬ dzie LVI. Po przekryistaMizawaniu surowego pro¬ duktu z roztworu acetonu w wdcMe .otrzymuje sie dwuchlorowodorek estru kwasu 3/-aJm!iniofenylo-4- -aminometylobenzoesowego w farmie malych plat¬ ków o temperaturze topnlienia 264°C (z rozkladem). 40 Elementarna analiza dla C14H16O^N^Ol2 • r^O (cie¬ zar czasteczkowy 324,21); Obliczano: C — 51,86; H — 5,29; N — 8,64 Stwierdzono: C — 52,17; H — 5,'53; N — 8,67 30 35 Tablica 11 Przyklad LVII LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV Aryl w zwiaz¬ ku o wzorze la Wzór 42 Wzór 43 Wzór 10 Wzór 35 Wzór 39 Wzór 40 Wzór 41 Wzór 37 Sól .HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl Temperatura topnienia <°C) 220 (z rozkladem) 244 (iz rozkladem) 246 (z rozkladem) 176—179 212—215 250—252 (z rozkladem) 228^231 (z rozkladem) 230 (z rozkladem) Wy(daj- nioisc % 84 64 75 80 60 Elementarna anaULza (otrzymano) C 65,85 68,76 67,63 OJ H M lO O 5P » 05 65,60 H 6,08 5,29 6,89 5,69 4,51 4,35 3,82 5,96 N 4,88 4,48 5,01 4,29 5,2480293 25 Przyklad LXVI. 4,1 g (0,01 mola) N4enzylo- ksyfcarbonylotyirozynianu benzylu i 1,2 ig trójety- loaminy rozpuszcza sie w 20 ml osuszonego benze¬ nu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 3,0, g (0,01 imola) chlorku kwasu 4-NHbenzyloksykarbony- loaminometylobenzoesowego rozpuszczonego w 20 ml osuszonego benzenu. Miesizanine te miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej i ogrzewa na lazni wodnej pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie a prze¬ sacz przemywa woda, suszy i odparowuje otrzymu¬ jac biala pozostalosc. Po iprzeikrystalliizowaniu z ete¬ ru izopropylowego i octanu etylowego otrzymuje sie 6,0 g (90%) estru 4'-{2''^nzyioksyfcarbonylo- amino-2"-benzylolksykarbonyloetylo)fenylowego 'kwa¬ su 4-N-benzylokBykair(bonyloanTlinoimetylobenzoeso- wego o temperaturze topnienia 150—1<53°C.Elementarna analiza dla C4oH3608N2 (ciezar czas¬ teczkowy 672,70): Obliczono: C — 71,41; H — 5,39; N — 4,16 Stwierdzono C — 71,83; H — 5,32; N — 4,14 3,4 g (0,005 imola) tego estru rozpuszcza sie w 30 mil lodowatego kwasu octowego. Do Otrzymanego 26 10 15 20 25 Stwierdzono: C — 52,80; H — 5,24; N — 6,64; Cl — 17,99^ Przyklady LXVII—LXXII. Powtarzajac za¬ sadniczo identyczne postepowanie jak w przykla¬ dzie LXVI, otrzymuje sie rózne nowe estry airylo- we. Wyniki sa zestawione w tablicy 1.2.P r z y k l a-d LXXIII. 3,4 g estru 4'-{2"-benzylo- ksykarbonylowinylo)fenylowego kwasu 4-benzylo- ksykiaa^bonyloaniinioimetyloibenizoesowegio w postaci malych igiel o temperaturze topnienia 145—147°C otrzymuje sie na drodze reakcji 2,5 g (0,01 mola) 4-hydroksycyniaimoniianu benzylowego z chlorkiem kwasu benzyloksykaiibpinyloaiminiometylobenzoesowe- go. Wydajnosc wynosi 65%.Elementarna analiza dla C32H2^06N (ciezar czas¬ teczkowy 521,54): Obliczono: C — 73,69; H — 5,22; N — 2,68 Stwierdzono: C — 74,25; H — 5,30; N — 2,85 2,5 g (0,005 mola) otrzymanego esitru zadaje sie roztworem kwasu brornowodiorowego w kwasie oc¬ towym w sposób opisany w przykladzie LIII, a otrzymany produkt przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny metanolu i eteru dwuetylowego, uzyskujac 1,6 g (83%) bromowodorku esitru. 4'-(2"-karbonylo- winy11o)fenyloweigo kwasu 4-amiinometyloibenzbeso- Tablica 12 Przy¬ klad LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII Aryl w zwiazku o wzorze la Wzór 44 Wzór 20 Wzór 24 Wzór 25 Wzór 21 Wzór 26 Sól HC1 HC1 HC1 HC1 .HC1 HC1 Temperatura topnienia 277—279' (z rozkladem) 260—262 (z ro^kladetm) 245—247 (z rozkladem) 234^236 (z rozkladem) 277—279 (z rozkladem) 240—242 (z rozkladem) Wydaj- mosc PL PL

Claims (13)

1. Zastrzezenia patentowe 1. sposób wytwarzania nowych estrów kwasu trans-4 - aminometyl)ocykloheksianc)karlboksyllowego-l lufo kwasu 4HaminometylofoenizoesiOwe(go o ogólnym wzorze Q-COO-Aryl, w którym Q oznacza grupe tan&-4-aminometylocykloheksylowa lufo 4-amino- metyilofenylowa, a Aryl oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy 1—3 podstawników, ta¬ kich jiak atomy chlorowca, grupa hydroksylowa, nitrowa, podstawiona lufo nie podstawiona grupa aminowa, grupa karboksylowa, fonmylowa, sulfa- moilowa, pierwszorzedoWy, drugorzedowy, lufo trze¬ ciorzedowy rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alkoksylowy o 1—6 atomach wegla, irtodnik alkenylowy o 1—6 atoniach wegla, rodnik fenylowy, grupa karfooksyalkoksylowa, karfoaksyalkenylowa, podstawniku sa zabezpieczone grupami foenzylo- ksykarbionylowymi i/lufo benzylowymi, po czym w 35 otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym Q' i Aryl' maja wyzej podane znaczenie, usu¬ wa sie ewentualnie wystepujaice igrupy ochronne.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Q' i /Aryl/' 40 maja znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym Q' ma grupe ochronna, a /Aryl/' zawiera grupe ni¬ trowa, winylowa i/lufo formylowa, traktuje sie roz¬ tworem kwasu bromowodorowego w kwasie octo¬ wym, usuwajac grupe ochronna, z pozostawieniem 45 niezmienlionej girupy nitrowej, winylowej i/lufo for- mylowej.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o gólnyim wzorze 4, w którym Q' i /Aryl/' maja znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym Q' 50 ma grupe ochronna, a /Aryl/' zawiera grupe ni¬ trowa, winylowa i/lub formylowa loraz zabezpie¬ czona grupe aminowa i/lufo karboksylowa, traktu¬ je sie wodorem w obecnosci katalizatora uwodor¬ niania, usuwajac grupe ochronna z równoczesna 55 redukcja grupy nitrowej, winylowej li/lub formy- Howej.

4. sposób wedlug zastrz. 1 lufo 3, znamienny tym, ze 4-benzy'loksy'karfoonylofenol poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem kwasu trans-4-N-benzyloksykar- 60 bonyloanimometylocyklioheksanokarboksylowego1 -1- i otrzymany ester 4'-foenzyloksykarbon.ylofenylowy kwasu trans-4-N-benzyadksylkairfoanyloalminiometylo- cyklohdksianokarfooksyilowego -1 uwodorniia sie, otrzymujac ester 4'-karboksyfeny!lowy kwasu trans- 65 -4-amiinometylocykloheiksanolkarboksylowe(go-l;29 80293 30

5. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 3, znamienny tym, ze chlorek kwasu trans^4-iammometylocyklohek- sanokarfooksylowego-1 poddaje sie reakcji z estrem benzylowym kwasu 4-hydfloksyfenylopropionowego, po cizym otrzymany ester 4'-/2"4enzyaokisykiar!bony- loe'tylo/-fenylowy kwasu trains-4^amdooimetylocyklo- heksano karboksylowego-l uwodornia sie, otrzy¬ mujac ester 4V2"-kaFboksyetylo/-feny(lowy kwasu trans-4^aminometylocykLoheksanokarfooksyiloweigo-1.

6. Sposób wedlug zastaz. 1 lub 2, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 4^hydroksycynaimon0we- go (poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu trans- -4-N - ibenzyloksykaa±onyloaimQinJametyljOcykloheksa- niokatfboksylowego-1 i dtrizylniany .ester 4'-/2"-ben- zyloksykarbonylowinylo/-fenylowy ikwasu trans-<1- -N - benzyadksykarbonylioarnainometylllocyklaheksano- karboksylowego-1 poddaje sie reakcji z kwasem bro- mowodorowym w kwasie octowym, otrzymujac ester 4'-/2"-kaitooksywtinylo/-fenyllowy Ikwasu fcrams- -4-iaminometyliOcykloheikS'anokarboksyUowego- L w postaci foromowodorku.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 4-hydnolksyfenyliot)cto- wego poddaje sie reakcji z chlorkielm kwasu trans- -4 - N-benzyloksykar.bonyloamjinometylocykloheksa- nokarlboksylowegio-l i Otrzymany ester 4-benzylo- ksykairbonylafenyilowy kwasu toans-4-N-bemizylo- (ks^iarbionyloaminometyllocykloheksaniokarlbolksylo- wego-1 poddaje sie reakcji z kwasem bromowodo- rowym w kwasie octowym, otrzymujac bromowo- dorek estru 4'-karboksymetylofenylowego kwasu trans-4-amiaometylocykloheksano'kariboksylowego-l.

8. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 4-hydirdksyikapronowego ipOddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu trans-4-N- -benzyl-olksyfcadboinylaaimaniometyiocykloheksianokar- boksylotwego-1 i otrzymany ester 4'-/(5"-benzylo- ksykarfoonylo-n-pentylo/-fenylowy kwasu trans-N- -4 - benzylloksykarfbonyloiamiinometylocyikloheksianio- karboksylowego-l poddaje sie reakcji z kwasem bromowiodorowyim w kwasie Octowym, otrzymujac fonomowodorek estru 4'-/5"-karboksy-n-,pentylo/-fe- nylowy ktwasu trans-4-'aminameltylocykloheksano- kairfobksylowego-1.

9. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 3, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 4-hy.droksybenzoesowe- lolksykaribonyloamiinometylobenizoesioweigo i otrzy- 5 many ester 4'-benzyioksykarbonylofenylowy kwasu 4 - beirizyloteykarbonyloammiometyliobenaoesowego uwodornia sie katalitycznie, otrzymujac ester 4'- Jkairfooksytfenylowy kwasu 4-aminbmetylofoenzoeso- wego..

10. .110. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 3, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 4-hydiroksyfenylo¬ octowego poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu 4-ibenzyloksykatfbonylioaimiinametylObeirLzoes:aweigo i otrzymany ester 4/-benzyllolksyka[dbonylom'etylofe- 15 nyzowy kwasu 4-benzyloksyikarbonyloaiminomety- lofoenzoesowego uwodornia sie katalitycznie, otrzy¬ mujac ester 4'-karboksymetylofenylowy kwasu 4- -aiminioimetylobenzoesowego.

11. sposób wedlug zastrz. 1 lub 3, znamienny 20 tym, ze ester benzylowy kwasu 4-hydroksyfenylo- priopionowego poddaje sie reakcji z chlorkiem kwa¬ su 4-benzyloksykarbonyloaminometylobenizoesowe- igo i otrzymany ester 4'-/2"-benzyloksykarbonylo- etylo/-fenyllo(wy kwasu 4-lbenzyloksykairbonyloami- 25 nometylobenzoesowego uwodornia sie katalitycznie, otrzymujac ester 4'-/2//Hkair,,boksyeltylo/-fenylowy kwasu 4^amiinometyloibenzoesowego.

12. Sposób wedlug izastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 4-hydridksycyniaimo- so nowego poddaje sie reakcji z chlorkiem ikwasu 4- ^benzylioksykairlbonyloaminometylobenzoesowego i otrzymany ester 4/-/2,,-benzylo,ksykanbony(lowiny- lo/-fenylowy kwasu 4-benzyloksykarbonyloaimino- metyiobenzoesowego poddaje sie reakcji z kwasem 35 bromiowodoriowym w kwasie, octowym, otrzymujac ibromowodorek esltru 4,-/2/,-karboksywinylo/-(feny- lowy kwasu 4^aminometyflobenzoesowego.

13. Sposób wedlug zastrz. 1 lufo 3, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 4^hydroksyfenylo- 40 kaproinowego poddaje sie reakcji z chlorkiem 'kwa¬ su 4-benlzyloksykarbonyloaminiametylobenzoesowego • i otrzymany ester 4'-/5/'-ibenzyli6ksykanbonylo-n- -pentyloZ-feinylowy uwodornia sie katalitycznie, otrzymujac ester 4'-/5''-karboksy-n-pentylo/-feny- 45 Iowy kwasu 4-arriinometyloben2oesowegio.80293 NH2—CH2 .r\ CQO—Aryl Wzór la NH2—CH2—(TT)----COO—Aryl Wzór Ib A_..iV Q'— COX + HO—(Aryl)' — Q-COO-(Aryl)'—Q-COO -Aryl Wzor 2 Wzór3 Wzór 4 Schemat Wzor 5 Cl V Y-Cl Wzór 6 /CH3 C—CH, \ ' * tH3 Wzór 10 Cl Cl Cl Wzór 1 /CH3 /^WCH. ir\. H COOH Wzór 11 VCOOH • ^H20 Wzór 8 Wzór 12 CH3 ch/ ^ , NH2 Wzór 9 Wzór 1380293 CH: /VCH: //\ Wzór U f\-HQ, Wzór 18 0 / // " Wzór & U CHO Wzór 16 Wzór 19 CH9C00H Wzór 20 - Wzór 17 Wzór. 2180293 NH2 /3-ch2chcooh' Wzór 22 OCH2CH2COOH Wzór 26 NH, I CH2CHCOOHHp CO(CH2)4COOH Wzór 23 Wzór 27 -CH2CH2COO^I 2V Wzór 24 -NHCH9COOH Wzór 28 CH2CH2COOH COOH Wzór 25 Wzór 29S0293 -( )-COOH f~\-J/ \ ^y^ CH3 Wzór 30 -Cl Wzór 34 CH, Wzór 38 Wzór 42 Wzór 31 ^H20^ Wzór 35 OCH. W*M- 35 -Ó Cl l^zor 43 Itoor 32 Wzór 36 /^3 Wzór 40 CH • Br -fi ' |H,0 / Wiór 33 Wzór 37 Wzór 41 Wzór 44 PL PL