DE1543654A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminen

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DE1543654A1
DE1543654A1 DE19651543654 DE1543654A DE1543654A1 DE 1543654 A1 DE1543654 A1 DE 1543654A1 DE 19651543654 DE19651543654 DE 19651543654 DE 1543654 A DE1543654 A DE 1543654A DE 1543654 A1 DE1543654 A1 DE 1543654A1
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glycine
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Archer Giles Allan
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals

Description

RAN 4008/68-002
F. Hoffmann-La Roche A Co., Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Aminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der allgemeinen Formel
COR
CH NH2
worin R_ Wasserstoff, Halogentrifluormethyl, Nitro, Amino, Cyan, niederes Alkyl oder niederes Alkoiy, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und A Pyridyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Halogen, Trifluormethyl,
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niederem Alkyl oder niederem Alkoxy und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeuten.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, in 7-Stellung ist und A eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine wie vorstehend definiert monosubstituierte Phenylgruppe bedeuten, ist bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COR
II
worin R,, R2, R und A die vorstehend angegebene Bedeutung
haben,
mit Hydroxylamin unter Bildung eines Oxime der allgemeinen Formel
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H2COR
III
worin R-, Rp, R und A die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Oxim mit einem Reduktionsmittel behandelt .
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte niedere Kohlenwasserstoffe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propjl, Isopropyl vnd dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Halogene, d.h. uod, Brom, Fluor und Chlor; die letzteren 3 sind bevorzugt. "Niederes Alkoxy' umfasst Aetherradikale, worin der niedere Alkylrest die Vorsteherangegebene Bedeutung hat, z.B. Methoxy, Aethoxy usw. "Amino umfasst unsubstituierte und substituierte Aminogruppen wie -KHp, -NH(niederes Alkyl) und -N(niederes Alkyl)p. "Aryloxy" umfasst Aetherradikale, welche eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe aufweisen, z.B. Phenoxy und dergleichen.
Verbindungen der Formel I sind noch nicht in der Literatur beschrieben.
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Die Oximhersteilung kann sowohl mit Hydroxylamin als auch mit einem Salz von Hydroxylamin, wie Hydroxylhydrochlorid, zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Irgendein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel kann verwendet werden. Bs ist jedoch zweckmässig, ein basisches stickstoffhaltiges Lösungsmittel wie Pyridin zu verwenden. Obwohl die Reaktionstemperatur in dieser Stufe nicht kritisch ist, wurde es als zweckmässig gefunden, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten. Besonders bevorzugt ist die Rückfluss temperatur der Reaktionsmischung.
Die Reduktion des Oxims zur entsprechenden Verbindung der Formel I kann entweder chemisch oder katalytisch erfolgen, wie z.B. durch Behandlung mit Zink und wässrigem alkoholischem Ammoniak oder durch katalytisch erregten Wasserstoff, z.B. mit einem Nickelkatalysator oder einem Palladium/Kohlekatalysator. Falls Verbindungen der Formel I infolge der Reduktion der entsprechenden Oxime nicht direkt zugänglich sind, können sie durch bekannte Methoden, z.B. Sandmeyer-Reaktion der entsprechenden Aminoverbindungen oder durch direkte Einführung der Substituenten, z.B. durch Halogenierung der Nitrierung, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Man kann z.B. von bekannten Verbindungen der Formel
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IV a
worin die Symbole R,, Rp und A die vorstehende Bedeutung haben,
ausgehen. Repräsentative Verbindungen als Ausgangsmaterialien dazu sind z.B. Z-Amino-S-chlorbenzophenon, 2-Amino-5-methylbenzophenon, 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 2-Amino-5-trifluormethylbenzophenon, 2-Amino-5-nitro-2'-fluorbenzophenon, 2-Amino-5,2'-dichlorbenzophenon, 2-Amino-5-chlor-2f-fluorbenzophenon, 2-Amino-2'-fluorbenzophenon, (2-Aminobenzoyl)pyridin und (2-Amino-5-chlorbenzoyl)pyridin. Die neuen Verbindungen der Formel V erhält man durch Behandlung von Verbindungen der Formel VI a mit einem Alkylierungsmittel. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen durchgeführt. Die Reaktion kann in einem grossen Temperaturbereich erfolgen; es ist jedoch bevorzugt bei höheren Temperaturen zu arbeiten. Eine geeignete Reaktionstemperatur ist die Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Geeignete Alkylierungsmittel sind z.B. Halogenessigsäuren, Halogenessigsäureester und Halogen- ^cetamide, welche durch die Formel
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XCH2COR V
worin X Halogen, d.h. Brom, Chlor, Jod oder Fluor bedeutet und R die obige Bedeutung hat, dargestellt werden.
Repräsentative Alkylierungsmittel sind z.B. Bromessigsäure, Aethylbromacetat und Bromacetamide wie a-Bromac et amid, IT-niederes Alkyl α-bromacetamid und N,N-di-niederes Alkyl-ct-bromacetamid. Ausser Bromverbindungen können auch andere Halogenverbindungen eingesetzt werden. Ss ist jedoch bevorzugt, die Brom-r oder Chlorderivate zu verwenden.
Alternativ dazu können Verbindungen der Formel H durch Behandlung einer bekannten Verbindung der Formel
IVb
worin T Nitro oder Trifluormethyl bedeutet und A und X die obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
R2NHCH2COR VI
worin R und R2 die obige Bedeutung haben, 009812/1832
gewonnen werden. Verbindungen, die der obigen Formel VI entsprechen, sind z.B. Glycin, niodere Alkylester von Glycin, z.B. Glycinäthylester usw. und Glycinamide, d.h. primäre, sskundäre und tertiäre Amide des Glycins.
Die Umsetzung der Verbindung gemäss Formel IV b mit einer Verbindung der Formel VI wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Dimethylformamid, Alkohole wie n-Butanolf Aether wie Dioxan oder inerte organische Basen wie Pyridin, Morpholin oder Chinolin und dergleichen. Es ist zweckmässig, die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, z.B. bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchzuführen. Sie kann jedoch auch erwünsentenfalls bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Eine zweckmässige Temperatur ist die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
In einer Folgestufe kann ein in Formel II mit R, bezeichneter Substituent in einer anderen Bedeutung als Nitro oder Trifluormethyl erhalten werden, indem man die Nitrogruppe in 5-Stellung der Verbindung, die man nach Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel IVb1 worin Y Nitro ist, erhält, austauscht. Z.B. kann die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert werden und eine solche Aminogruppe kann
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weiter in andere Gruppen wie Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy und der gleichen durch an sich bekannte Abwandlungen, z.B. Sandmeyer-Reaktion verwandelt werden.
Wie vorstehend ausgeführt, können Substituenten sowohl in einen oder beide Arylringe eingeführt werden; Verbindungen der Formel I oder Zwischenprodukte der Formeln II und III, welche eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen, können in bekannter Weise acyliert oder alkyliert werden.
Verbindungen der Formel I können in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Säureadditionssalze können mit organischen oder anorganischen Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoff säuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Zitronensäure und dergleichen hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen entsprechend der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepinen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungs-
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gemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1
Eine Mischung von 23,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 150 ml Aethanol und 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat wird gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Sodann setzt man tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten 10,1 ml (16,7 g; 0,1 Mol) Aethylbromacetat zu. Man rührt die Reaktionsmischung und erhitzt während 30 Stunden zum Rückfluss. Die heisse Reaktionsmischung wird durch ein Filterhilfsmittel filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus je 100 ml Aethanol umkristallisiert und liefert N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylester vom Schmelzpunkt 103-105 . Die reine Verbindung erhält man nach Umkristallisieren aus Aethanol; Schmelzpunkt 104-106°.
Eine Lösung von 95,4 g (0,300 Mol) N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylester in 500 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 23,1 g (0,330 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid behandelt und gerührt und 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sodann destilliert man während 3 bis 4 Stunden etwa 200-250 ml Pyridin über eine kurze niedere Kolonne ab. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Konzentrat wird in das iO-20 fache Volumen Wasser gegossen und gerührt, bis der erhaltene Niederschlag völlig kristallin ist. Das rohe Reaktionsprodukt wird
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abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallieiert. Man erhält gelbe Kristalle von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylesteroxim vom Schmelzpunkt 110-115 . Durch Umkristallisieren aus Benzol/Hexan erhält man ein beinahe reines Produkt in Form von cremefarbigen Prismen vom Schmelzpunkt 132-134°.
Zu 83ι2 g (0,25 Mol) N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylesteroxim in 2 Liter Methanol gibt man eine Suspension von 12,5 g 10 £-igem Palladium auf Kohlekatalysator in 100 ml 6-normaler Salzsäure. . Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach der Aufnahme der 2-molaren Menge Wasserstoff (6,5 Stunden) wird die Reduktion unterbrochen, der Katalysator über ein Filterhilfsmittel abfiltrieit und mit Methanol gewaschen. Die Filtrate werden im Vakuum unter 30° eingedampft und der erhaltene Rückstand zwischen Wasser (stark sauer infolge der vorhandenen HCl) und Aether verteilt. Die wässrige saure Schicht wird gekühlt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]-glycinethylester in Form von schwach-gelbbraunen Kristallen, welche nach Umkristallisieren aus Aether/Pentan farblose Prismen vom Schmelzpunkt 87-89° liefern. Die wässrige alkalische Schicht wird nach Extraktion mit Methylenchlorid mit verdünnter Essigsäure neutralisiert (pH 6), wobei man einen kristallisierten Niederschlag der Aminosäure N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]-glycin vom Schmelz-
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punkt 183-185° erhält.
Beispiel 2
Man behandelt 3,33 g (10 mMol) N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-glycinäthylesteroxim hergestellt nach den Angaben in Beispiel 1 in einer Mischling von 35 ml Aethanol und 80 ml 28#igem was si gem Ammoniak mit 0,7 g Ammoniumchlorid. Die Reaktionsmischung wird gerührt, zum Rückfluss erhitzt und portionsweise mit 5 g Zinkstaub im Verlaufe von 1 1/2 - 2 Stunden versetzt. Man setzt das Rühren unter Erhitzen zum Rückfluss während weiteren 4 Stunden fort, worauf man die Reaktionsmischung filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum eingeengt und in Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man das rohe Reaktionsprodukt in Form eines gelben schaumartigen Produktes. Dieses wird durch Behandlung in einer zum Rückfluss erhitzten Mischung von 6 ml normaler Natronlauge und 12 ml Aethanol im Verlauf von 3 Stunden zur Aminosäure N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]glycin hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 3 η Essigsäure (pH 5-6) angesäuert. Man erhält rohes N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]glycin, das nach Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid/Hexan cremefarbige Prismen vom Schmelzpunkt 176-179° liefert.
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Beispiel 3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Hydrolyse des Glycinäthylesters in einer früheren Stufe des Verfahrens.
(A) Eine Mischung von 25 g N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-glycinäthylester, 200 ml Dioxan, 60 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Wasser wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkahlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus; dieses wird aus Acetonitril umkri^tallisiert und liefert gelbe Kristalle von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycin vom Schmelzpunkt 188-189°.
(B) 100 g (0,314 Mol) N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylester gibt man zu einer Lösung von 100 g (2,5 Mol) Natriumhydroxyd in einer Mischung von 1,5 Liter Wasser und 50 ml Aethanol. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sodann kühlt man und säuert mit 6 η Salzsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man gelbe Kristalle von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycin vom Schmelzpunkt 179-182° erhält.
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(C) Eine Lösung von 3,327 g (10 mMol) N-(2-benzoyl-4- chlorphenyljglycinäthyleeteroxim in einer Miechung von 200 ml Aethanol und 50 ml Wasser wird in einem Wasserbad bei 55-60 erwärmt und unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator mit 0,1 normaler Natronlauge titriert, wobei man die rötliche Farbe der Lösung zwischen jedem Zusatz von Alkali verblassen lässt. Die berechnete Menge der Natriumhydroxydlösung (100 ml 0,1 normale Lösung) wird im Verlaufe von 5-6 Stunden verbraucht. Sodann wird die Lösung im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt, filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das rohe Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält ein gelbliches gummiartiges Produkt. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man cremefarbige Prismen von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinoxim vom Schmelzpunkt 160-163 . Durch weiteres Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid/ Hexan und aus wässrigem Aethanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 165-168°.
Beispiel 4
Eine Lösung von 52 g (20OmMoI) 2-Chlor-5-nitrobenzophenon und 41 g (400 mMol) Glycinäthylester in 50 ml wasserfreiem Pyridin wird 4 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Man versetzt zusätzlich mit 21 g Glycinäthylester und setzt das Erhitzen zum Rückfluss während weiteren 6 Stunden fort. Sodann wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und auf Wasser ge-
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gössen. Man versetzt mit Natronlauge im Ueberschuss und extrahiert die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol gelöst und diese Lösung langsam zu 450 ml gut gerührter eiskalter N normaler Salzsäure zugesetzt. Sodann rührt man 17 Stunden bei 25 · Die Reaktionsmischung wird im Vakuum bei 25 eingeengt um die Hauptmenge des Methanols zu entfernen. Anschliessend kühlt man und stellt durch Zusatz von verdünnter Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein, bis das Reaktionsprodukt in Form eines OeIs vorliegt. Dieses wird durch Filtrieren einer Senzollösung über eine kurze Kolonne von 260 g neutralem Aluciniumoxyd, Aktivitätsgrad III, gereinigt. Nach Eindampfen der Benzoleluate und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/ Hexan erhält man N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)glycinäthylester in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 124-127 · Eine Analysenprobe erhält man durch weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan; gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 128-130°.
Eine Mischung von 30,0 g (91f4 mMol) N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinäthylester und 6,95 g (100 mMol) HydroxylaminhydrοChlorid in 150 ml wasserfreiem Pyridin wird 21 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird sodann durch langsame Destillation durch eine kurze niedere Kolonne eingeengt, bis etwa 100-110 ml übergegangen sind. Die eingeengte Lösung
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BAD ORIGINAL
wird in 500 ml Eiswasser gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit V/asser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhalt man N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)glycinäthylesteroxim vom Schmelzpunkt 167-169 . Weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan liefert gelbe Prismen vom Sc nine lzpunkt 173-175 . Das Reaktionsprodukt kann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 in N-[.2-(a-Aminobenzyl)-4-nitrophenyl]glycin umgewandelt werden.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
COR
worin R, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Cyan, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, Rp Wasserstoff oder niederes Alkyl, A Pyridyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und R Wasserstoff, niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rl
CH2COR
C=
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worin R,, R2» R und A die obige Bedeutung haben, mit Hydroxylamin unter Bildung eines Oxims der allgemeinen Formel
1-4T
worin R,, R2, R und A die obige Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Oxim mit einem Reduktionsmittel behandelt und erwünschtenfalls den mit R. bezeichneten Substituenten umwandelt oder einführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, Wasserstoff oder Chlor und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeuten, als Ausgangsmaterial einsetzt.
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