DE2130312A1 - Neue Benzoesaeure-Derivate - Google Patents

Neue Benzoesaeure-Derivate

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DE2130312A1
DE2130312A1 DE19712130312 DE2130312A DE2130312A1 DE 2130312 A1 DE2130312 A1 DE 2130312A1 DE 19712130312 DE19712130312 DE 19712130312 DE 2130312 A DE2130312 A DE 2130312A DE 2130312 A1 DE2130312 A1 DE 2130312A1
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Nielsen Tvaermose Ole Bent
Dr Feit Peter Werner
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Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
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Description

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München, den M/11530
L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB
2750, Ballerup, Dänemark
Neue Benzoesäure-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer Verbindungen, Salze und Ester davon und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine 'Formel , . \l ■
R2-O2S
COOH
109853/1997
M/11530 2
worin NH-R1 in 2- oder 3-Stellung sitzt, R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen aromatisch oder heterocyclisch substutuierten Methyl- oder Äthylrest, R2 einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R-z einen unsubstituie'rten oder substituierten Phenylrest und .C=Z einen Carbonyl- oder einen MethflWenrest bedeuten. . '
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben insbesondere eine
ausgeprägte diuretische und/oder saluretische 'Wirksamkeit, welche im Hinblick auf die chemische Struktur und die Abwesenheit einer Sulfamylgruppe überraschend ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Reihe neuer-Verbindungen, deren Salze'und Ester und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
NHR1-
R2-O2S
(D
»worin die NH-R-, Gruppe in 2- oder 3-Stellung sitzen kann, wobei R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, oder eine mit ainem einkernigen aromatischen Rest substituierte Methyl- oder Äthylgruppe, oder eine mit einem einkernigen heterocyclischen Rest substituierte Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R2 einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R^ eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe und C=Z einen Carbonyl- oder Methylenrest bedeuten.
109853/1997
? 1 ΊΠ312
M/11530 Δ\όΌό\Δ
Insbesondere kann R-, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylrest oder einen der verschiedenen isomeren Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylreste, einen Alkenylrest, beispielsweise einen Allylrest, oder- einen Alkinylrest, beispielsweise einen Propargylrest, bedeuten". In den mit einem einkernigen aromatischen oder 'heterocyclischen Rest substituierten Alkylresten kann der aromatische Teil des Restes ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest sein und
der heterocyclische Teil des Restes kann ein monocyclischer Rest mit Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen als Ringglieder sein, beispielsweise Z-, 3- (Oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl oder 2- oder 3-Thienylreste. Beispiele für solche aromatisch oder heterocyclisch substituierte Alkylreste sind Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 2-Furylmethyl-, 3-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 3-Thienylmethyl- und die entsprechenden Äthylreste. R2 bedeutet insbesondere einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, und Isopropylrest.
Die oben genannten Reste können in verschiedenen Stellungen mit verschiedenen Gruppen substituiert sein, wie Halogenatomen, beispielsweise Chlor- oder Bromatomen, Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenniedrigalkyl,. beispielsweise Chlormethyl-, 2-Chloräthyl-, Di- oder Trichlormethyl-, Brommethyl-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, beispielsweise Carbomethoxy oder Carbäthoxy, oder Carbamylgruppen, Di-niedrigalkylaminogruppen, wie Dimethylamino-, Diäthylamino-,* Dipropylamino-, Methyl-äthylamino-, -,Dibutylamino-, etc., Hydroxygruppen, die mit Niedrigalkyl-·, beispielsweise Methoxy-, Ätho-xy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, und sek.r- oder tert. -Butoxygruppen, veräthert sein können, oder mit niearigaliphatisehen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure verestert sein können, oder verütherten Mercaptogruppen, beispielsweise veräthert mit den gleichen Gruppen wie oben für die Hydroxygruppe erwähnt.
109853/1997 BAD ORIGINAL
Der Rest R^ kann, wenn er eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, einen oder- zwei Substituenten enthalten, die gleich .oder verschieden sein können, und ausgewählt.sind unter Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenniedrigalkyl wie oben erwähnt, Halogen, vorzugsweise Chlor oder jJrom, einer Aminogruppe, einer Mono- und Di-;Niedrigalkylaminogruppe, einer Hy droxygruppe, einer veresterten Hydroxygruppe, einer verätherten Hydroxy- und verätherten Mercaptogruppe, wobei alle diese Gruppen oben·al^s Beispiele aufgeführt sind.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch verträgliche Salze und umfassen beispielsweise Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalz oder Aminsalze, die beispielsweise aus Mono- Di- oder Trialkylaminen oder Mono-, Di- oder Trialkanolaminen oder cyclischen Aminen gebildet werden. Die Ester der Verbindungen stammen vorzugsweise von niedrigaliphatischen Alkoholen, Cyanomethanol und Benzylalkoholen.
Aufgrund von Experimenten hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hochwirksame Diuretika und Saluretika sind, wobei das Verhältnis zwischen der Ausscheidung von', Natriumionen und Kaliumionen sehr günstig ist und die Toxicität sehr gering ist. Von den Benzothiadiazin Diuretika ist bekannt, daß wenn man die SyIfamylgruppe durch eine Alkylsulfonylgruppe ersetzt, dies die diuretische Wirksamkeit außerordentlich verringert. Es ist deshalb überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hochwirksam befunden wurden. Weiterhin sind die Verbindungen keine Carboanhydra.seinhibitoren, und diese Tatsachen in Verbindung mit einem günstigen thera- % peutischen Index machen die e'rfi'hdüngsgemäßen Verbindungen besonders wertvoll.
Bei der Verwendung in der Human- und Tiermedizin können die
- 4 109853/1997
Verbindungen oral, enteral oder parenteral verabreicht ; werden und können vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln, die die freie Säure oder ein Salz davon mit einer atoxischen Base oder einem Ester davon, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsmitteln enthalten, verschrieben werden.
« t
Gemäß Vorversuchen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise oral in Dosen· von je 1 bis 50 mg,·' ein- zwei- oder dreimal täglich, abhängig von der Verfassung des Patienten und unter Anweisung des Arzte1 s verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung sind die· Dosen vorzugsweise
0,5 bis 25 mg. .
Salze, die in Wasser löslich sisnd, können vorteilhaft durch Injektion verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich in der Behandlung von Oedemzuständen, beispielsweise Herz-, Leb'er-, Nieren-, Lungen- und Gehirnoedem, oder von Oedemzuständen während der Schwangerschaft und bei pathologischen Zuständen, die eine anomale Retentio der Elektrolyten des Körpers" verursachen und bei der Behandlung von Hypertension.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. So werden in einer Ausführungs- , form als Ausgangsmaterial die unwirksamen oder schwach wirksamen * Verbindungen der Formel II
(II) [II a:(Z=O) I b:<(Z=H2)
R2-O2S
v/orin R2, R-* und C=Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet.
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M/11530
In diesen Verbindungen kann die freie Aminogruppe in der 2- oder 3-Stellung in "bekannter Weise'durch Umsetzen der freien Säure der Formel II oder eines Esters davon mit einer Verbindung der Formel R-iX, wobei R-^ die oben angegebenen "Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Hydroxylgruppe, oder eine SuIfonyloxygruppe, eine Alky^L- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, alkyliert werden, wobei die Carbonsäuregruppe gegebenenfalls anschließend freigesetzt wird. Es kann , auch eine reduzierende Alkylierung mit einem Aldehyd, das die gewünschte Alkylgruppe einführen kann, angewendet werden.
Diese Alkylierungsverfahren sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise in der Südafrikanis'chen Patentschrift 69/8615 beschrieben. * 4 .
Die Verbindungen der Formel II sind neue Verbindungen, die interessante Zwischenprodukte sind und als solche sind sie Teil dieser Erfindung.
Die Verbindungen Ha können aus den entsprechenden Nitroverbindungen der Formel IHa und III b
R2-O2S
COOH
COOH
IHa
IHb
worin R2 und R-* di^ oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch bekannte Reduktionsverfahren, beispielsweise mit Alkalidithionit oder Eisen-II-salzen, hergestellt werden.
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Die Verbindungen der obigen Formel IHa können aus den bekannen N-Acetyl^-carboxy^-halogen^-nitro-anilinen hergestellt werden, die in einer ersten Stufe, zum Beispiel durch Umsetzung mit Thionylchlorid in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, die in der 4-Stellung eine Carbonylchloridgruppe hat, und diese Verbindung wird dann einer Friedel-Crafts Reaktion mit einer Verbindung der Formol RvH unterworfen, wobei sich die entsprechende Ver- bindung ergibt, die in 4-Stellung eine R-2-CC—Gruppe hat. , In einer zweiten Stufe wird die so gebildete Verbindung hydrolysiert, wobei sich das entsprechende freie Anilinderivat ergibt, welches auf an sich bekannte Y/eise in das entsprechende Nitril umgewandelt wird, das hydrolysiert (
wird, wobei sich die entsprechende 5-Halogen-2-nitro-4-(R^-CO)-benzoesäure ergibt. Diese Verbindungen werden durch Behandlung mit Alkylmercaptanen in die entsprechenden 5-Alkylmercaptoderivate umgewandelt, welche durch eine Oxydation, beispielsweise mit Wasserstoffperoxyd,vorzugsweise in Essigsäure und bei erhöhten Temperaturen, in die Verbindungen der Formel IHa oder einen Ester davon umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel IHb können aus der bekannten 4-Carbäthoxy-2,6-dinifcro-benzoesäure hergestellt werden. Dieses Ausgangsmaterial wird durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder PhosphorChloriden, in das entsprechende Säurechlorid überführt. Unterwirft man dieses Säurechlorid unter bekannten Bedingungen einer Friedel-Crafts Reaktion mit einer Verbindung der Formel Ryi, worin R^ ,die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und Aluminiumchlorid, so erhält man nach Isolierung des Rcrxtionsprodukts Äthyl-4-R^C0-3,5-dinitrobenzoat. Dies wird nach Verseifung zu der entsprechenden freien Säure mit einem Reduktionsmittel , wie einem Alkalidithionit, teilweise reduziert, wobei nur eine der Nitrogruppen in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Die erhaltene 5-Amino-4-R-zC0-3-nitrobenzoesäure wird einer Meerweinreaktion unterworfen, wodurch πκιη 4-R^C0-5-chlorsulfonyl-3-nitrobenzoesäure erhält.
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Durch Behandeln mit Alkalisulfit wird die Halogensulfonylgruppe reduziert und die sich ergebende SuIfinobenzoesäure wird als Salz mit Alkylhalogenid, vorzugsweise Alkyljodid , behandelt, wobei man Verbindungen der Formel IIIb oder einen Alkylester davon erhält.
Die Verbindungen der Formel.'Hb können aus -den entsprechenden Alkylmercaptoverbindungen der· Formeln IVa und IVb
COOH
COOH
IVa
IVb
in welchen R2 und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch bekannte Oxydationsmethoden, beispielsweise mit Wasserstoffperoxyd und, wenn zweckdienlich, nach zeitweisem Schutz der HN2-Gruppe, beispielsweise durch Acetylierung, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IVa können aus den vorgenannten 2-Nitro-4-R^C0-5-alkylmercaptobenzoesäuren hergestellt werden, die einer Reduktion unter Wolff-Kishner Bedingungen unterworfen werden, wobei sowohl die Nitrogruppe als auch die FUCG-Gruppe reduziert werden und sich die Verbindungen der Formel IV a ergeben.
Die Verbindungen der Formel iVb werden aus de:i vorstehend beschriebenen 5-Amino-3-nitro-4-FUC0-benzoesäuren hergestellt-, welche nach Dlazotieren mit Xaliumäthylxanthat in bekarir.ter »reice umgesetzt werden. Nach einer alkalischen Hydrolyse werden die so gebildeten 5-Kercaptoderivate, ::um Beispiel
-S-
109853/ 1 997 BAD ©RiGfNAt.
M/11530
mit einem Dialkylsulfat, beispielsweise Dimethylsulfat, alkyliert. Die erhaltenen 3-Nitro-4-R^CO-5-alkylmercaptobenzoesäuren werden einer Reduktion unter Wolff-Kishner Bedingungen unterworfen, wobei sich die Verbindungen der Formel IVb ergeben.
Abhängig von den Reaktionsbedingungen erhält man die Verbindungen der Formeln IHa und IHb als freie Säuren, oder als Salze oder Ester davon. Gegebenenfalls können diefreien Säuren oder Salze verestert werden und umgekehrt können die Ester hydrolysiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel
>
2-Amino-4-benzoyl-5-methylsolfonylbenzoesäure
(A) N-Acetyl-4-benzoyl-5-chlor-2-nitroanilin
Eine Mischung von 26 g N-Acetyl-4-carboxy-5-chlor-2-nitroanilin und 100 ml Thionylchlorid wird ungefähr eine Stunde am Rückfluß gehalten und die sich ergebende Lösung wird im Vakuum eingedampft. Das erhaltene rohe 4-Acetamino-2-chlor-5-nitrobenzoylchlorid wird in 300 ml trockenem
ßenzol gelöst und 26 g wasserfreies Aluminiumchlorid, werden in Anteilen unter heftigem Rühren bei 40 bis 500C zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur ungefähr 20 Stunden lang gerührt und dann ungefähr 1 Stunde" am Rückfluß gehalten. Die sich ergebende Lösung wird in eine Mischung von ungefähr 1 kg Eis und 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und in ungefähr 500 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser ge-
- 9 109853/1997
BAD
waschen, getrocknet (MgSO/) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und durch Filtrieren gesammelt. Nach Trocknen und Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Methylcellosolve erhält man N-Acetyl-4-benzoyl-5-chlor-2-nitroanilin mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 1820C. Aus der BenzoIschichi: der Mutterlaugen kann eine we.itere Ausbeute mit dem gleichen Schmelzpunkt erhalten werden.
(B) 4-Benzoyl-5-chlor-2-nitroanilin '
Eine Mischung von 22g N-Acetyl-4-benzoyl-5-chlor-2-nitroanilin, 300 ml Äthanol und 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird ungefähr 2; Stunden am-Rückfluß gehalten. Beim Kühlen kristallisiert das abgeschiedene Öl. Das Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem 50 %-igem Äthanol gewaschen. Nach Trocknen und umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 4-Benzoyl-5-chlor-2-nitroanilin mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 1500C.
(C) 4-Benzoyl-5-'chlor-2-nitrobenzonitril
Eine Lösung von 13,8 g 4-Benzoyl-5-chlor-2-nitroanilin in 100 ml Essigsäure wird langsam unter Rühren bei Raumtemperatur zu Nitrosylschwefelsäure gegeben, die aus 4,0 g Natriumnitrit und 28,0 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt worden ist, Die entstehende, Diazoniumlösung wird bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt und dann tropfenweise in Anwesenheit einer 3enzoloberschicht und unter heftigem Rühren bei 65 bis 700C zu einer Lösung·von 50 g Kaliumcyanid, 25 g Kupfer-I-cyanid und-250 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 700 ml Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung gerührt, bis sie Raumtemperatur erreicht hat:. Die Benzolschicht wird dann abgetrennt und die wässrige Schicht
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wird zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolirakuionen werden mit Wasser'gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol kristallisiert, abfiltriert und mit Äthanol und Petroläther (Zp öO bis 7O0C) gewaschen. Nach Trocknen und ümkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Methylcellosolve erhält Ei αη 4-Lenzoyl-5-chlor-2-nit2Obenzonitril mit einem -Schmelzpunkt von 133 bis.135°C.
(D) 4-ocn:-;oyl-5-chlor-2-nitrobenzoesäure
Zu dem rohen 4-3enzoyl-5-chlor-2-nitrobenzonitril (ungefähr 75 5), das wie beschrieben aus 9k g 4-Amino-2-chlor-5-niorooonzophenon hergestellt worden ist, werden 650 ml konz. Schwefelsäure und 450 ml Wasser* gegeben und die Mischung v/ird 2 Stunden bei 180 bis 1850C gerührt. Nach Abkühlen wird etv/a 1 Liter Wasser zugegeben und die Mischung v/ird etwa 20 Stunden in einem Kühlschrank gelassen. Das abgetrennte Material v/ird durch x?iltrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es v/ird dann mit siedender Natriumbicarbonatlösung (gesättigt, etv/a 500 ml) extrahiert, die heiß in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert wird. Das Filtrat wird gekühlx und dann mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vorsichtig angesäuerx. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und mi"c Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man rohe 4-Benzoyl-5-chlor-2-:;itrotcn;;ooGäure mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 2110C.
(L) ^-3O1^OvI-5-:.:exhylthio-2-riitrobenzoesäure
Iz-,j o" if-Benzoyl-5-Qhlor-2-nitrobenzoesäure, 20 g S-MethyliöoT-hiuroniumsulfat und 150 ml' 1' η Naxriumrrydrogencarbonatioüu/.0-werden auf einem Dampfbad erhitzt. 75 ml 2 η Natriumn;/wro;-:yd v/erden langsam tropfenv/eise zu der gerührten und c VY. 1ΐ:·; υ en Mischung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird ·.·.·. lucre ?. ... ..unden gerührt und erhitzt. Die si cn ergebende
- 11 109853/1 997
BADORIGlNAt.
.Lösung wird gekühlt und dann mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vorsichtig angesäuert. Das ausgefällte Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus Äthanol erhält man 4-Benzoyl-5-methylthio-2-nitrobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 212 "bis 2l4°C (Zers.).
(F) 4-Benzoyl-5-methylsulfonyl-2-nitrobenzoesäure
25 ml 30 %iges Wasserstoffperoxyd werden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 14,3 g 4-Benzoyl-5-me'bhylthio-2-nitrobenzoesäure in 100 ml Essigsäure bei 90 C gegeben. Nach "beendeter Zugabe wird die entstehende Lösung bei 900C weitere 3 Stunden gerührt und 'dann mit 300 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wird 20 Stunden in einem Kühlschrank gelassen und das -abgeschiedene Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wach Trocknen und Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 4-Benzoyl-5-methylsulfonyl-2-nitrobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 2000C.
(G) 2-Amino-4-benzoyl-5-methylsulfony!benzoesäure
30 g Natriumdithionit v/erden in Anteilen zu einer gerührten Lösung von 14 g 4-Benzoyl-5-methylsulfonyl-2-nitro-benzoesäure in einer Mischung von 70 ml Pyridin und 70 ml Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung ungefähr l,l> Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in ungefähr 150 ml Wasser gelöst und der pH mit Essigsäure/Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Das
abgeschiedene Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation .vas Äthanol erhält man 2-Amino~4-benzoyl-5-methylsulfonyloeni:oesäurehalbhydrat mit einem Schmelzpunkt von VjS bis 159°C (Zers.)
- 12 -
109853/ 1 997 BAD 0RK3INÄL:
rs o 1 3 ό i el 2
Υ)-/- .ΐΐΐ.ί χ" o-4-bGnzoyl-5-methylsulfony !benzoesäure
(A) Äriiyl-4-benzoyl-3,5-äinitrobenzoat
Eine Mischung von 85 g 4-Carbä"Choxy-2,6-dinitrobenzoesäure, 65 ml Thionylchlorid und 0,25 ml Pyridin wird etwa·-3 Stunden am Mückfluß gehalten. Die entstehende Lösung wird im Vakuum eingedampft und das verbleibende 4-Carbäthoxy-2,6-dinitrobenzoylclilorid v/ird in 130 ml trockenem Benzol gelöst. 50 g wasserfreies Aluminiumchlorid, v/erden dann unter heftigem Mühren in Anteilen zu der am Rückfluß gehaltenen Lösung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung gerührt und weitere 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf ungefähr 500C v/erden 250 ml Methylenchlorid, dann eine Mischung von 250 g Eis und·150 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure zugegeben. Nach v/eiterem Rühren während ungefähr 1 Stunde v/ird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 2üG ml heißem Äthanol verrieben, und nach Abkühlen wird der entstehende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit kalten Äthanol und dann mit Petroläther gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus Methylcellosolve "erhält man 4-3enzoyl-335-dinitrobenzoesäureäthylester mit F = · 172 oic 173°C
(B) i.~'\ij::::rr/l-3 ,5-dinitrobenzo.esäure
Za Girier ,jüriihr'oeii Suspension von 160 g Äthyl-4-benzoyl- >, 5-c-i-A'.. -O,;orizoat in βΟΟ ml Äthanol, werden tropfenweise iru'.or.-v.il.;; 1> Minuten 2'SO ml 2 η Natriumhydroxyd gegeben. Macn ν;αi'ou-..'on lü Minuten Rühren wird die entstehende Lösung cnrch riltrioren geklärt und dann durch Zugeben von 150 ml . 4 η Cr.lorwascorstoffsäure angesäuert. Nach Kühlen v/ird der
- 13 109853/1997
BAO
Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 4-Benzoyl-3>5-dinitrobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 248 "oLs 251 0C (Zers.).
(C) 5-Arr;ino-4-benzoyl--3-nitrobenzoesäure
Eine Mischung von 210 g 4-Benzo7/l-3,5-dinitrobenzoesäure und 220 ml Pyridin wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, um die Bildung des Pyridiniumsalzes zu ermöglichen. Dann werden 440 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird auf 20 bis 220C gekühlt. Zu der gerührten Mischung werden dann 124 g Natriumdithionit in Anteilen während 7 bis 6 Minuten zugegeben, wobei man die Temperatur bei 20 bis 22 C ."IΙέ. Nach beendeter Zugabe wird weitere 6 bis 7 Minuten gerührt, wobei man die Temperatur auf 12 bis 15°C absinken läfrc. Die sich ergebende rote Lösung wird vorsichtig mit 330 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei man ciie Temperatur unterhalb 22°C hält. Die Reaktio:i3;;.ischung wird ungefähr 20 Stunden bei Raumtemperatur b&lassen. Das ausgefällte Material wird dann durch Filtrieren gesammelt und mit "Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 5-Amino-4-benzoyl-3-nitrobenzoesäure mit einem , Schmelzpunkt von 203 bis 204 C- (Zers.).
(D) 4-3enzoyl-5-chlorsulfon:/l -3-nitrobenzoesäure
Eine Mischung von 2δ,ο g 5-Amino-4-benzoyl-3-nitrobenzoesäure und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird etwa IC Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt.
Das Arnin wird diazotie'rt, indem man tropfenweise eine Losung von 7,6 g Natriumnitrit in 40 ml "Wasser unter Rühren bei 0 bis 5°0 zugibt. Die entstehende Diazonium-Mischung wird in eine Lösung von 4,0 g Kupfer-II-chloriddihydrat in 15,0 ml 7/asser und 140 ml Essigsäure, die mit SOp gesättigt ist, unter Rühren bei Raumtemperatur gegossen. Man· rührt eine
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BAD
v/oixere Stunde, dann wird äre Mischung mit 300 ml kaltem V.'asser verdünnt. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Xacli Trocknen und zweimaliger Umkristallisation aus Acotonxril erhält man 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-nitrobcjizuosäure, die mit 1 Mol Acetonitril kristallisiert, mix einem Schmelzpunkt von 224,5 "bis 226,5°C■(Zers.).
{'/.) A-Bvjr.::uyl-3-nitro-5-sulfinobenzoesäure-riO.ior-atriumGalz
;!,:> g Xaxriumsulfit v/erden zu 125 ml Wasser gegeben und v.viiirciiu. i.\J.n rührt und die Temperatur zwischen 15 und 20 C Lälx,. worden während 1,5 Stunden 31 g 4-Benzoyl-5-chlorirulfoiiyi-3-nixrobenzoesäure in Anteilen zugegeben. Die /luakxionsmischung wird durch Zugeben von 2 η liatriumhydroxyd durch einen automatischen Endpunktstitrator bei pH 8 gehalten. Xachdcm der Basenverbrauch aufgehört hat, v/ird das 4-3enzoyl-3-nixro-5-suliinobenzoesäure-mononatriumsalz durch Zugeben von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH 1,5 cei 50C aus der Lösung ausgefällt. Das saure Salz v/ird durch Filtrieren gesammelt und liegt, nach ümkristallis ation aus wässrigem Äthanol als Trihydrax, mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 2750C (Zers.),nach Verlust des Kristallisationswassers mit 100 - 110ου, vor.
(F) Mcthyl-4-benzoyl-5-methylsulfonvl-3-nitrobenzoat
^ine Lösung von 10,7 g 4-Benzoyl-3-nitro-5-sulfinobenzoesäuremor.onaxriumsalz (im Vakuum bei 1150C 24 Stunden lang getrocknet), C,c £ Xaxrium und 30 ml Methyljodid in ICO ml Methanol v/ird c-;4 Sxunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen v/ird der entoxc-hende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit k^Ixc.-;; I-ioxhanol gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation au3 Methylcellosolve erhält man 4-Benzoyl-5-methylsulfonyl-3-nItrobenzoesäuremethylester mit F = 216,5 bis 21S0C.
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BAD ORIGINAL
M/11530
(G) Methyl-3-amino-4-benzoyl-5-methylsulfonylbenzoat
Zu einer, gerührten Mischung von 10 g Methyl-4-benzoyl-5-methyl-sulfonyl-3-nitrobenzoat, 50 ml Pyridin und 50 ml Wasser werden in Anteilen 20 g Natriumdithionit während 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird auf ^einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und dann im* Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal* mit Wasser- gewaschen und dann durch Verreiben mit wässrigem Äthanol kristallisiert. Das Material ; wird durch Filtrieren gesammelt und dann mit wässrigem Äthanol gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus Äthanol erhält man Methyl-3-amino-4-benz'oyl-5-methylsulfonylbenzoat mit einem Schmelzpunkt von 17iL,5 bis 173,'50C.
(H) 3-Amino-4-benzoyl-5-methylsu.lfony!benzoesäure
Eine Lösung von 5,0g Methyl-3~amino-4-benzoyl-5-methyr-sulfonylbenzoat in 25 ml Äthanol und 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Die entstehende Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird durch Verreiben mit Wasser kristallisiert. Das Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus Äthanol ' erhält man 3-Amino-4~benzoyl-5-methylsulfonylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 246,50C.
'Beispiel
2-Amino-4-benzyl-5-methylsulfony !benzoesäure ■
(A) 2-Amino-4-benzvl«-5-meth^lthiobenzoesäure
Eine Mischung von 10 g 4-»Bensoyl-5-methylthio-2~nitrobenz'oe-
SAD ORlGINAt
säure, 25 ml Hydrazinhydrat, 6,7 g Kaliumhydroxyd, 13,5 ml Wasser und 85 ml Diäthylenglykol wird 3 Stunden lang bei 1350C gerührt. Die Temperatur der Redktionsmischung wird dann langsam auf 2150C erhöht, wobei man flüchtiges Material abdestillieren läßt. Dann rührt man weitere 3Stunden bei 215°C. Nach Abkühlen, Verdünnen mit 85 ml Wasser und Behändlung mit Entfärbungskohle w,ird die Reaktionsmischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis auf pH 3 angesäuert. Der entstehende Niederschlag >wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation1" aus Acetonitril-Wasser erhält man die 2-Amino-4-benzyl-5-methylthiobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt.von 184 bis 185°C.
(B) 2-Amino-4-benzyl-5-methylsulfony!benzoesäure
Zu einer Mischung von 2g 2-Amino-4-benzyl-5-methylthiobenzoesäure und 10 ml Essigsäure werden 2 ml Wasserstoffperoxyd, das 30 % Ηρθ£ enthält, unter Rühren bei·Raumtemperatur gegeben. Nach 40 Stunden werden zusätzliche 2 ml Wasserstoffperoxyd zugegeben und man rührt weitere 60 Stunden. Nach Abkühlen auf 40C wird die ausgefällte Säure durch Filtrieren gesammelt. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol und Trocknen erhält man die 2-Amino-4-benzyl-5-methyl-
sulfonylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 249,5 bis 251,50C _ ■
Beispiel 4
3-Amino-4-benzyl-5-methylsulfony!benzoesäure (A) 4-Benzoyl-5-methylthio-3-nityobenzoesäure
42 g 5-Amino-4-benzoyl-3-nitrobenzoesäure (gemäß Beispiel 2, Stufe C hergestellt) werden nach dem in Beispiel 2 Stufe B beschriebenen Verfahren diazotiert. Die entstehende
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Diazonium-Mischung wird langsam- zu einer Lösung von 33 g Kai. iumäthylxanthogenat und 150 g Natriumhydrogencarbonat in 500 ml Wasser unter Rühren bei 65 bis'700C gegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man noch ca. 2 Stunden, wobei man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen läßt. Dann werden 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das ausgefällte Öl wird^isoliert und ini-2 η ..'atriumhydroxyd (500 ml) gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre' belassen. 20 ml Dimethylsulfat werden zugegeben und die Mischung wird etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die sich ergebende Lösung- wird mit 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der entstehende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol und aus wässrigem Äthanol erhält man 4-Benzoyl-5-methylthio-3-nitrobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 2130C, die mit 0,5 Mol Äthanol kristallisiert.
(B) 3-Amino-4-benzyl-5-methylthiobenzoesäure
Ersetzt man in Beispiel 3, Stufe (A) 4-Benzoyl-5-methylthio-2-nitrobenzoesäure durch 4-Benzoyl-5-methylthio-3-nitrobenzoesäure, so erhält man 3-Amino-4-benzyl-5-methyl-thiobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 1540C (Zers.).
(C) 3-Acetamino-4-benzyl-5-methylsul'fony!benzoesäure
Zu einer gerührten Lösung von 3,0 g 3-Amino-4-benzyl-5-methylthiobenzoesäur.e in 10 ml Essigsäure gibt man 3,0 ml Essigsäur eanhydr id. Nach ein paar Minuten beginnt das Zwischenprodukt, 3-Acetamino-4-benzyl-5-methylthiobenzoesäure (Schmelzpunkt 284 bis 2860C (Zers.). nach Umkristallisation aus Äthanol) aus der Lö-sung zu kristallisieren. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Man gibt 3,0 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxyd zu und rührt die Mischung 20
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BAD ORIGINAL
Stunden. Die sich ergebende Lösung wird im Vakuum eingeuampft und der Rückstand wird durch Verreiben mit Wasser kristallisiert. Das Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 3-Acetamino-4-benzyl-5-mothylsulfonylbenzoesäure. mit einem Schmelzpunkt yon 2^6 bis 238°C.
(D) 5-Amino-4-benzyl-5-methylsulfony!benzoesäure·^ ■
Line Lösung von 1,8 g 3-Acetamino-4-behzyl-5-methylsulfonyl-V.enzoesäure in einer Mischung von 15 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden am Rückfiuß gehalten und dann im^ Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Verreiben mit Wasser kristallisiert. Das Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 3-Amino-4-benzyl-5-methylsulfonylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 14O0C. ■ .
Beispiel 5'
4-3enzoyl-2-benzylamino-5-methylsulfonyl-benzoesäure
Eine Lösung von 2,0 g 2-Amino-4-benzoyl-5-methylsulfonylbenzoesäure und'2,0 ml Benzylbromid in 5 ml Methylcellosolve wird 18 Stunden auf HO0C erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und dann mit 20 ml Wasser verdünnt. Das abgeschiedene Öl kristallisiert beim Stehen. Das Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus wässrigem'Atnariol erhält man 4-Benzoyl-2-benzylamino-5-methyl-sulfonylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 244°C (Zers.).
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109853/1997 BAD ORiGINAt.
Beispiel 6
2-Allylamino-^—benzoyl-5-methylsulfony!benzoesäure
Eine Lösung von 1,0 g 2-Amino~4-bejnzoyl-5-methylsulfonylbenzoesäure und"1,0 ml Allylbromid in 10 ml Äthanol wird
96 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach 24 und 72 Stunden
werden jeweils zusätzlich 1 ml Allylbromid zugegeben. Die sich ergebende Lösung wird im Vakuum eingedampft tyad der ', Rückstand wird mit Wasser verrieben und durch Filtrieren
gesammelt. Nach Trocknen und zweimaliger Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 2-Allylamino-4-benzoyl-5~methylsulfonylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von . · 154 bis 1560C.
Beispiel 7 Athyl^-benzoyl^-benzylamino-^-methylsulfonylbenzoat
Eine Lösung von 1,0 g 3-Amino-4-benzQyl-5-methylsulfonylbenzoesäure und 1,0 ml Benzylbromid in 15 ml Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach 12 und 36 Stunden
werden jeweils zusätzlich 1 ml Benzylbromid zugegeben. Nach Abkühlen wird der entstehende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem Äthanol und dann mit Petrolather gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus Äthanol ■ erhält man Äthyl-4-benzoyl-3-benzylamino-5-methylsulfonylbenzoat mit einem Schmelzpunkt von 151,5 bis 1530C ._,
B e i s ρ i e 1 8 . *
4-Benzoyl-5-benzylamino-5-methylsulfony!benzoesäure
Sin® Mischung von I9O g lthyl-4-benEoyl-»3~benzylamino-5-methyl-
10 98B3./1997
BAD ORiGfNAL
sulfonylbenzoat, 4,0 ml Essigsäure und 1,0 ml konzenterierter Chlorwasserstoffsäure wird 20 Stunden gerührt und am Rückfluß gehalten. Die sich ergebende Lösung wird mit 15 ml Wasser verdünnt, um ein Öl auszufällen, das beim Abkühlen kristallisiert. Das Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen, und Umkristailisation aus wässrigem Äthanol erhält man 4-Benzoyl-3-benzylamino-5-methylsulfonylbenzoesäure als Semihydrat mit einem Schmelzpunkt von 1Ö9 bis 1700C. · Y '
Beispiel
4-Benzoyl-3-n-butylamino-5-methylsulfony!benzoesäure
i.
Zu einer Suspension von 5,0 g 3-Amino~4-benzoyl-5-methylsulfonylbenzoesäure in 150 ml n-Butanol, werden 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben.· Die Reaktionsmischung wird dann mehrere Tage so am Rückfluß gehalten, daß das während der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Das erhaltene rohe n-Butyl-4-benzoyl-3-n-butylamino-5-methyl-sulfonylbenzoat wird in 16 ml Essigsäure und 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Mischung wird 6,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird die sich ergebende Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt und das ausgefällte Öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Das Reaktionsprodukt wird'mit ungefähr 25 ml 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung aus der Diäthylätherschicht extrahiert. Der wässrige Extrakt wird in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und dann mit 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung und.Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man
- 21 -
109853/1997 BAD ORIGINAi:
4-Benzoyl-3~n-butylamino-5~methylsulfonyrbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 1710C.
Bei s"p i e 1 IO 4-Benzyl-3-benzylamino-5-methylsulfony!benzoesäure
Ersetzt man in Beispiel 7, die· 3-Amino-4-benzoyl-5-.-eth.yl-, sulfonylbenzoesäure durch 3-Amino-4-benzyl-5-methylsulfonvlbenzoesäure und verseift den Äthylester} der als Zwischenprodukt entsteht, so erhält man 4-Benzyl-3-benzylamino-5-methylsul'fony !benzoesäure.
f i.
Beispiel 11
4-Benzyl-2-benzylamino-5-methylsulfony!benzoesäure
(A) Natriumsalz von 4-Benzyl-2-benzylamino-5-rrlethylsulfonylbenzo e säure
Eine Suspension von 1 g 2-Amino-4-benzyl-5-mexhylsuifonylbenzoesäure in 100 ml Wasser wird durch Zugabe von 1 η Natriumhydroxyd auf einen pH 7,5 eingestellt. Zu der sich ergebenden Lösung werden 0,75 g Benzylbromid gegeben und unter Rühren wird der pH durch automatische Titrierung mit Natriumhydroxyd bei 7,5 gehalten. Nachdem der Basenverbrauch vernachlässigbar geworden ist, wird die Reaktionsmischung durch Zugeben von 4 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die -ausgefällte Säure wird durch Filtrieren gesammelt und in heißem 1 η Natriumhydrogencarbonat wieder gelöst. Nach Abkühlen wird das ausgefällte Natriumsalz von 4-Benzyl~2-benzylamino-5-methylsulfony!benzoesäure durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser geloschen und getrocknet.
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BAtPORIGiNAL
Χ/11530
(3) 4-3enzyl-2-benzylamino-5-methylsulfony!benzoesäure
0,5 g des Natriumsalzes von 4-Benzyl-2-benzylamino-5-n;e"chylsulfony!benzoesäure werden in 100 ml siedendem V/asser gelöst und die noch heiße Lösung wird durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoff säure auf pH „2, aage säuert. Nach
dem Abkühlen wird die ausgefällte 4-Benzyl-2-benzylamino-5-niexnylsulfony!benzoesäure durch Filtrieren gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält die Ver-
■ bindung mit einem Schmelzpunkt von 228,5 bis 230,5°C.
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BAD
f.*

Claims (7)

Patentansprüche
1. Neue Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I)
• (D
COOH
worin der Rest NH-R1 in 2- oder 3-Stellung sitzt und R1 ausgewählt ist unter aliphatischen' Kohlenwasserstoffresten mit 3 "bis 8 Kohlenstoffatomen, einer einkernig aromatisch substituierten Methyl- oder Äthylgruppe, und einer einkernig heterocyclisch substituierten Methyl- oder Äthylgruppe, R2 einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R? ausgewählt ist unxer einer unsubstituierten oder substituierten Phenylgruppe, wobei die· Substituenten ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Diniedrigalkylamino, Hydroxyl, Niedrigalkoxy, mit niederen Alkansäuren verestertem Hydroxyl, und Niedrigalkylmercaptogruppen, und C=Z ausgewählt ist unter einem Carbonylrest und einem Methylenrest, und Salze und Ester dieser Verbindungen der Formel (l).
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 einen n-Butylrest und R2 einen Methylrest bedeuten, und R^ und C=Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und Salze und Ester davon.
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10 9 8 5 3/1997
BAD ORIGINAL
M/11530
1*5
213031?
3· Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Rn einen Benzylrest und Rp einen Methylrest bedeuten und R^ und C=Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und Salze und Ester davon.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin NIi-R-, in 3—Stellung sitzt und die Reste R-,, Rp, R^ und C=Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verfahren zur Herstellung .der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(II)
R2-O2S
COOH
worin R2, R^ und C=Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einen Ester davon mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkylierungsmittel der Formel RnX verwendet, wobei R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und X ausgewählt ist unter Halogen-, Hydroxy-, SuIfonyloxy-, Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonyloxygruppen.
- 25 -
109853/1997
M/11530
7. ' Verfahren ösrnäß
Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd der Formel R-,-CKO, in welcher R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, als Alkylierungsmittel durchführt..
Heue Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
(II)
"COOH
worin R2, R^ und C=Z die'in -Anspruch .1 angegebenen nedeutuiigen besitzen, und Ester davon.
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