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Verfahren zur Darstellung von 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyltetrahydropyridin-6-carbonsäureestern
bzw. der entsprechenden freien Säuren Nach dem Verfahren der Patentschrift 634284
kann man die durch Kondensation von Dialkylacetessi.gestern mit Ameisensäureestern
und nachlierige Einwirkung von Ainmoniak gewonnenen Aminomethylendialkylacetessigester
durch alkalische Kondensationsmittel leicht in Pyridinabkömmlinge überführen.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu 2, q.-Dioxo-3, 3-diaJkyltetrahydropyriidin-6-c.arbonsäureestern
bzw. den freien Sälureai gelangen kann, indem man auf 2, 2-Dialkyl-3-oxy-5-aminohexen-(4)-disäure-(z,
6)-dialkylester, die durch Umsetzung von 2, 2-Dialkyl-3, 5-dioxohexandisäure-(r,
6) -dialkylester mit Ammoniak gewonnen werden, Alkalialkbholate einwirken läßt und
die zunächst entstehenden Ester gegebenenfalls verseift.
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Vertreter der durch Einwirkung von Oxalester auf Dialkylacetessigester
erhältlichen Ausgangsstoffe, d. h. der 2, 2-Dialkyl-3, 5-dioxohexandis.äure-(r,
6)-dialkylester, sind bis jetzt nicht bekannt. Sie bilden farblose, im luftverdünnten
Raum uniersetzt, aber ziemlich hoch siedende Öle. Bei der Einwirkung von Ammoniak
bleiben beide C:arboxylestergruppen unverändert; es entstehen hierbei zunächst die
Ammoniumsalze der Dioxoester, die man, wenigstens in der Salzform, als 2, 2-Dialkyl-3-oxohexen-(4)-ol-(5)-dis@ure-(i,
6)-dialky lester ansprechen muß. Durch gelindes Erwärmen werden diese Amnioniumsalze
unter Wasserabspaltung in 2, 2-Dialkyl-3--oxio- 5-aminohex.en-(4)-disäure-(z, 6)-dies.ter
umgewandelt. Die Aminohexensäureester sind ebenfalls hoch, aber im luftverdünnten
Raume uniersetzt siedende Öle. Läßt man auf sie Alkalialkoholate einwirken, so entstehen
in glatter Umsetzung ?, 4-Dioxo-3, 3-dialkyltetrahydropyridin-6-carbonsäureester.
Dievorhin
erwähnten Umsetzungen lassen sich wie folgt darstellen
(dabei bedeuten R = Alkyl, R' und R" = Älkyle, die gleich oder verschieden sein
können)
Die neuen 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyltetrahydropyridin-6-carbonsäureester sind niedrig"
schmelzende, destillierbare Verbindungen, die bei Einwirkung von Alkalien leicht
verseift werden. Die entsprechenden freien Säuren kristallisieren gut und bilden
neutral reagierende, in Wasser leicht lösliche Alkalisalze. Sie stellen Zwischenprodukte
für die Herstellung von Arzneimitteln dar. So kann man ausgehend von den freien
Säuren durch Decarboxylierung zu den aus der Patentschrift 634:284 bekannten Schlafmitteln
der Pyridinreihe gelangen. Beispiel I 24 Gewichtsteile pulverisiertes Natrium werden
in 45o Gewichtsteilen trockenem Toluol unter Rühren verteilt. Man läßt etwa 1/1o
einer Mischung von 186 Gewichtsteilen Diäthylacetessigester und 146 Gewichtsteilen
Oxalsäurediäthylester, d. h. 35 Gewichtsteile, zulaufen und erwärmt nun das Ganze
unter fortgesetztem Rühren. Zwischen So und 6o° beginnt die Umsetzung. Die äußere
Wärmezufuhr wird sofort unterbrochen und die Temperatur durch schwaches Kühlen immer
auf ungefähr derselben Höhe gehalten. Hat die Hauptumsetzung nachgelassen, so läßt
man die weiteren 1/1o des Gemisches so zutropfen, daß die Temperatur ohne äußere
Wärmezufuhr immer zwischen So und 55° bleibt. Wenn alles zugetropft ist, d. h. nach
etwa i Stunde, wird noch 30 Minuten bei 5o° verrührt. Das Natrium ist nun
vollständig verschwunden. Die Lösung ist braungelb und klar. Unter weiterem Rühren
wird darauf abgekühlt, und. dann werden ioo Gewichtsteile Eis und 340 Raumteile
3 n-Schwefelsäure zugefügt. Nach rund 1/2stündigem Rühren ist das Ganze fast farblos
geworden. Die Toluolschicht enthält nun den freien 2, 2-Diäthyl-3, 5-dioxohexandisäure-(1,
6) -diäthylester. Dieser wird nach dem Verjagen des Toluols durch Destillation gereinigt.
Er siedet unter 14 mm bei 175 bis r76°.
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Zur Weiterverarbeitung werden 286 Gewichtsteile des so erhaltenen
Esters mit ioo Gewichtsteilen Methanol verdünnt und unter guter Eiskühlung und Rühren
zu Zoo Gewichtsteilen i5ofoigein methylalkoholischem Ammoniak nach und nach so zugefügt,
daß die Temperatur nie über 2o° steigt. Das erhaltene Ammoniumsalz des 2, 2-Diäthyl-3,
5-dioxohexandisäure-(1, 6) -diäthylesters wird unter vermindertem Druck bei etwa
4o° von Methanol und überschüssigem Ammoniak befreit und das feste Ammoniumsalz
im Wasserbad unter vermindertem Druck langsam bis zum Sieden .des Wassers erwärmt,
wobei unter Wasserabspaltung das Ammoniumsalz in den 2, 2-Diäthyl-3-oxo-5-aminohexen-(4)-disäure-(1,
6) -diäthylester übergeht. Die vollständige Wasserabspaltung ist etwa nach i Stunde
erreicht. Das nun zurückbleibende dünnflüssige 0l wird im Vakuum destilliert. Der
2, 2-Diäthyl-3-oxo-5 -aminohexen- (4)-disäure-(i, 6)-diäthylester siedet unter 14
mm bei 181 bis 183o.
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Zur Durchführung des Ringschlusses werden 285 Gewichtsteile dieses
Esters mit einer Natriummethylatlösung, die aus Zoo Gewichtsteilen Methanol und
23 Gewichtsteilen Natrium bereitet worden ist, 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht. Die
abgekühlte Lösung wird mit rund 9o Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure schwach
kongosauer gestellt, Nun wird das Methanol verjagt. Der zurückbleibende Kristallbrei
wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser
gewaschen.
Nach dem Abdampfen des Äthers und Umkristallisieren des Rückstandes aus Dibutyläther
erhält man den unter Ringschluß und gleichzeitiger Umesterung entstandenen 2, 4-Dioxo-3,
3-diäthyltetraliydropyridin-6-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 8o bis 81°
in schwach gelben Kristallen.
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Löst man diesen Ester in der vierfachen Menge 3 n-Natronlauge, so
tritt bald Erwärmung unter Verseifung des Esters ein. Nach 2o bis 30 Minuten
säuert man wieder an. Dabei fällt die 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyltetrahydropyridin-6-caxbonsäure
in derben Kristallen aus, die aus. heißem Wasser umgelöst werden. Die Säure kristallisiert
mit einem Kristallwasser und schmilzt wasserfrei bei 145 bis 1q.6°.
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Beispiel 2 Zu 24 Gewichtsteilen pulverisiertem, in .15o Gewichtsteilen
trockenem Toluol verteiltem Natrium wird ein Gemisch von 2io Gewichtsteilen Diallylacetessigester
und 1:16 Gewichtsteilen Oxalsäurediäthylester in gleicher Weise, wie in Beispiel
i beschrieben, zugegeben. Die Umsetzung beginnt bei etwa 5o° und muß durch Kühlung
gemäßigt werden. Der 2, 2-Diallyl-3, 5-dioxohexandisäure-(i, 6)-diäthylester siedet
unter 14 mm bei 196 bis 1970.
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Der aus ihm ebenfalls nach der Arbeitsweise des Beispiels i mit Ammoniak
gewonnene z, 2-Diallyl-3-oxo-5-aminohexen-(q.)-disäure-(i, 6)-diäthylester zeigt
unter 1q. mm einen Siedepunkt von 2o6 bis 2o7°.
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z3 Gewichtsteile Natrium werden in 26o Ge-%v ichtsteilen absolutem
Äthanol gelöst, die Lösung mit 3o9 Gewichtsteilen des beschriebenen Esters versetzt
und '/2 Stunde am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird mit rund 9o Gewichtsteilen
konzentrierter Salzsäure rasch schwach kongosauer gestellt und nun das Äthanol im
Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung
mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das nach dem Abdampfen des Äthers zurückbleibende
Öl wird unter vermindertem Druck destilliert. Der 2, q.-Dioxo-3, 3-diallyltetrahydropyridin-6-carbonsäureäthylester
siedet unter 14 mm bei 2o2 bis 2o3°. Er bildet ein gelbliches .Öl.
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Löst man ihn in der vierfachen Menge 3 n-Natronlauge und säuert die
Lösung nach 30 Minuten wieder an, so fällt die 2, q.-Dioxo-3, 3 - diallyltetrahydropyridin
- 6 - carbonsäure als bald erstarrendes Öl aus. Der abgenutschte Kristallbrei wird
aus verdünntem Methanol umgelöst. Die Säure schmilzt bei 148 bis iSo°. Beispiel
3 In gleicher Weise wird aus Di-n-propylacetessigester der 2, 2-Di-n-propyl-3, 5-diOxohexandisäure-
(1, 6) -diäthylester vom Siedepunkt 195 bis 1970 unter i41-nm und der -2,
2-Di-n-propyl-3-oxo-5-aminohexen-(q.)-disäure-(i, 6)-diäthylester vom Siedepunkt
2o2 bis 2o4° unter 141111-11 gewonnen.
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313 Gewichtsteile dieses Esters werden mit 29o Gewichtsteilen Natriumäthylatlösung,
enthaltend 23 Gewichtsteile 'Natrium, während 30 Minuten am Rückfluß gekocht.
Die braune Lösung wird abgekühlt und mit rund 9o Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure
angesäuert, wobei starke Aufhellung bis zu schwach gelber Farbe eintritt. Der vom
Äthylalkohol befreite 2, 4-Dioxo-3, 3-di-n-propyltetrahydropyridin-6-carbonsäureäthy
lester wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit 5°/oiger Natriumcarbonatlösung
gewaschen und der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert. Er siedet unter 15 mm bei 205 bis 2o6° und schmilzt bei
64 bis 65o. Er löst sich sehr leicht in organischen Lösungsmitteln und kann aus
der gleichen Menge hochsiedendem Petroläther umkristallisiert werden.
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Die daraus erhältliche 2, q.-Dioxo-3, 3-din-propyltetrahydropyridin-6-ca.rboiisäure
kristallisiert aus verdünntem Alkohol mit Kristallwasser und schmilzt bei i i o
bis 11 I '.
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Man kann auch ohne vorherige Abtrennung des Esters unmittelbar .zu
der freien Säure gelangen, wenn man nach dein Kochen mit Natriumäthylat die alkoholische
Lösung des Natriumsalzes des Esters mit etwa der gleichen Menge Wasser versetzt
und nach Abdestillieren des Alkohols schwach kongosauer stellt. Beispiel q. 2, 2-Methyl-n-propylacetessigesterwird
nach der in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise mit Oxalester in 2, 2-Methyl-n-propyl-3,
5-dioxohexandisäure- (i, 6) -diäthylester (Siedepunkt 182 bis 18q.° bei 14 mm) übergeführt
und daraus durch Einwirkung von Amanoniak, wie dort beschrieben, 2, 2-Methyl-n-propyl-3
- oxo - 5 - aminohexen- (q.) - disäur e- (1, 6) -diäthylester vom Siedepunkt Zoo
bis 2o2° bei 1.4 mm gewonnen. Fügt man 285 Gewichtsteile 2, 2-Methyl-n-propyl-3-oxo-5-aminohexen-(q.)-disäure-(i,6)-diäthylester
zu einer alkoholischen Natriumäthylatlösung, dargestellt aus 23 Gewichtsteilen Natrium
und 26o Gewichtsteilen absolutem Alkohol, und kocht 1/2 Stunde am Rückfluß, so bildet
sich 2, 4-Dioxo-3, 3-methyl-n-propyltetrahydropyridin-6-carbonsäureäthylester. Zu
seiner
Abtrennung säuert man mit konzentrierter Salzsäure bis zur
schwach kongosauren Reaktion an und vertreibt den Alkohol durch Abdampfen unter
vermindertem Druck. Zieht man nunmehr den Rückstand mit Äther aus und wäscht die
ätherische Lösung mit Natriumhicarbonatlösung und Wasser, so kann die Verbindung
nach dem Abdampfen des Äthers unzersetzt im luftverdünnten Raum .destilliert werden
(Siedepunkt 197 his 19S° bei 14 mm). Das Destillat erstarrt und wird aus der doppelten
Gewichtsmenge einer Petrolätherfraktion vom Siedepunkt So bis 1o5° umgelöst. Der
2, 4-Dioxo-3, 3-methyl-npropyltetrahydropyridin-6 - carbonsäureäthylester bildet
schwach gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 84 bis 850. Durch Verseifung in üblicher
Weise gewinnt man daraus die freie' 2, 4-Dioxo-3, 3-methyl-n-propyltetrahydropyridin-6-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 144 bis i45°.