-
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Abkömmlingen
des 2-Methyl-4-aminonaphthols-(1)
Von den wasserlöslichen Verbindungen mit der Wirkung
des Koagulationsvitamins hat das 2-Methyl-4-aminonaphthol-(I)-hydrochlorid, das
sogenannteVit amin K4, wegen seiner hohen Wirksamkeit bei parenteraler Verabreichung
starke Beachtung erfahren Einer praktischen Verwendung dieser Verbindung in der
Vitamin-K-Therapie stehen jedoch vor allem die schlechte Verträglichkeit und die
Zersetzlichkeit der wäßrigen Lösung im Wege.
-
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß man zu besser verträglichen
Derivaten des 2-Methyl-4-aminonaphthols-(I) gelangt, wenn man diesen Stoff mit Aldehyden
zu Schiffschen Basen kondensiert und hierauf gegebenenfalls dieselben acyliert und
durch Reduktion die freie Aminogruppe wiederherstellt. Für die Kondensation mit
Aldehyden haben sich substituierte Benzaldehyde besonders bewährt.
-
Die Reaktion verläuft gemäß folgender Gleichung (R=Rest des verwendeten
Aldehyds):
Die gewonnenen Schiffschen Basen haben sich für die praktische
therapeutische Verwendung als Vitamin-K-Präparat wegen ihrer besseren lokalen und
allgemeinen Verträglichkeit dem z-Methyl-4-aminonaphthol-(I) gegenüber als überlegen
erwiesen. In dieser Beziehung zeigten Derivate der genannten Schiffschen Basen ähnliche
günstige Wirkungen, die man daraus durch Acylierung (am besten mit Säureanhydrid
in Pyridin) und reduktive Abspaltung des Aldehydrestes (Wiederherstellung der Aminogruppe
in Stellung 4) gemäß folgender Reaktionsgleichung erhält:
Die reduktive Abspaltung des Aldehydrestes wird sehr leicht durch katalytische Hydrierung
bewirkt.
-
Ein saures Medium ist für diese Reaktion von Vorteil, gleichzeitig
werden dabei die in Wasser löslichen Salze der therapeutisch wertvollen Verbindungen
erhalten.
-
Die bei der hydrierenden Spaltung entstandenen Nebenprodukte, z. B.
p-Toluidin-chlorhydrat u. a., können durch Destillation im Vakuum entfernt werden,
oder sie verbleiben bei geeignetem Umkristallisieren in den Mutterlaugen.
-
Beispiel I 34,6 g 2-Methyl-4-amino-naphthol-(I), gewonnen durch katalytische
Hydrierung von 37,4 g 2-Methylnaphthochinon-I, 4-oxim-(4) in Äther, werden in 340
ccm luftfreiem, absolutem Alkohol heiß gelöst und unter Überleiten von Kohlendioxyd
mit einer Auflösung von 33,2 g p-Nitrobenzaldehyd in I66 ccm ausgekochtem, absolutem
Alkohol versetzt, wobei lebhafte Erwärmung und Farbumschlag stattfindet.
-
Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte Material abgesaugt,
mit Alkohol gewaschen und getrocknet: 56,8 g rote Blättchen vom Schmelzpunkt 208
bis 209°, die beim Umkristallisieren ihren Schmelzpunkt nicht mehr verändern und
auf die Formel Cj8 H14O3N2 passende Analysenwerte liefern. Die Ausbeute an 2-Methyl-4-(p-nitro-benzylidenamino)-naphthol
entspricht etwa 93 °1O der Theorie.
-
56 g dieses Produktes werden in 560 ccm Pyridin gelöst und mit II2
ccm Essigsäureanhydrid versetzt.
-
Nach 48 Stunden werden unter Rühren allmählich 840 ccm Wasser eingetropft.
Die kristallisierte Fällung wird abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen, getrocknet
und aus Alkohol umkristallisiert: 55 g derbe, gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt I52°
und der Zusammensetzung C20H16O4N2 5,2 g I-Acetoxy-2-methyl-4-(p-nitro-benzylidenamino)
-naphthalin werden in einem Gemisch von 300 ccm Alkohol und I6 ccm zweinormaler
Salzsäure in Gegenwart von I,5 g Io°/Oiger Palladiumkohle bei Raumtemperatur mit
Wasserstoff geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme kommt nach Aufnahme von 5 Molen
Wasserstoff zum Stillstand.
-
Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum unter Durchleiten
von Kohlendioxyd eingedampft, der kristallisierte Rückstand in I70 ccm 960/,im Alkohol
heiß gelöst und die filtrierte Lösung nach dem Erkalten mit 340 ccm Äther versetzt.
Das in farblosen Blättchen auskristallisierte I-Acetoxy-2-methyl-4-amino-naphthalin-chlorhydrat
wird nochmals aus Alkohol-Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt 2520 unter Zersetzung.
Zusammensetzung C13H14O2NCl. Ausbeute 2,85 g, entsprechend 76 01o der Theorie.
-
Beispiel 2 17,3 g 2-Methyl-4-amino-naphthol-(I) werden in I70 ccm
luftfreiem, absolutem Alkohol heiß gelöst und mit einer heißen Lösung von I6,6 g
o-Nitrobenzaldehyd in 88 ccm ausgekochtem, absolutem Alkohol versetzt. Nach dem
Erkalten wird das auskristallisierte Material abgesaugt, mit Alkohol ausgewaschen
und getrocknet: 27 g rotbraune Kristalle, die ihren Schmelzpunkt von I69" beim Umkristallisieren
nicht mehr verändern und auf die Formel C18H14 O3N2 passende Analysenwerte liefern.
-
20 g 2-Methyl-4-(o-nitro-benzylidenamino) -naphthol-(I) werden in
200 ccm Pyridin gelöst und mit 40 ccm Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 24 Stunden
werden 300 ccm Wasser langsam eingerührt, die Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und nach dem Trocknen aus Alkohol umkristallisiert: 20 g dunkelgelbe, verfilzte
Nadeln vom Schmelzpunkt I28".
-
7 g I-Acetoxy-2-methyl-4- (o-nitro-benzylidenamino)-naphthalin werden
in einem Gemisch von 300 ccm Alkohol und 22 ccm zweinormaler Salzsäure in Gegenwart
von 2 g Io°/Oiger Palladiumkohle bei Raumtemperatur mit Wasserstoff geschüttelt.
Nach Aufnahme von 5 Mol kommt die Wasserstoffaufnahme von selbst zum Stillstand.
Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum in einer Kohlendioxydatmosphäre
eingedampft, der feste Rückstand in 300 ccm heißem Alkohol gelöst, die Lösung mit
etwas Kohle aufgekocht und filtriert. Das Filtrat wird mit 600 ccm Äther versetzt.
Das in farblosen Blättchen kristallisierte I-Acetoxy-2-methyl-4-aminonaphthalin-chlorhydrat
wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Die Eigenschaften sind die gleichen wie
die des Produktes aus Beispiel 1. Der Schmelzpunkt von 2520 ändert sich bei nochmaliger
Umfällung aus Alkohol-Äther nicht. Ausbeute 3,8 g, entsprechend 75 Olo der Theorie.
-
Beispiel 3 Analog den Verfahren der Beispiele I und 2 kann das I-Acetoxy-2-methyl-
4-amino-naphthalin- chlorhydrat durch hydrierende Spaltung des I-Acetoxy-2-methyl-4-
(m - nitro - benzylidenamino) - naphthalins hergestellt werden. Zwischenprodukte
sind 2-Methyl-4- (m-nitro-benzylidenamino)-naphthol- (1), aus Essigester zinnoberrote
Kristalle vom Schmelzpunkt 2010 und I-Acetoxy-2-methyl-4- (m-nitro-benzylidenamino)-naphthalin,
aus Essigester gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt I62".
-
Beispiel 4 6,4 g 2-Methyl-4-(p-nitro-benzylidenamino)-naphthol-(I)
(vgl. Beispiel 1) werden in 64 ccm Pyridin gelöst und mit I3 ccm Propionsäureanhydrid
versetzt.
-
Nach 48 Stunden werden 96 ccm Wasser unter Rühren eingetropft, wobei
zeitweise mit Eiswasser gekühlt wird. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und aus 96%igem Alkohol umkristallisiert, wobei 6 g
gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt III" erhalten werden, die auf die Formel C21H18
04N2 passende Analysenwerte liefern.
-
3,62 g 2-Methyl-4-(p-nitro-benzylidenamino)-naphthol-1-propionat
werden in einem Gemisch von I50 ccm 96%igem Alkohol und II ccm zweinormaler Salzsäure
in Gegenwart von I g Io°/Oiger Palladiumkohle bei Raumtemperatur mit Wasserstoff
geschüttelt. Nach Aufnahme von etwa 1,2 1 kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand.
Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird in einer Kohlendioxydatmosphäre im
Vakuum eingedampft, der Rückstand in 85 ccm 96%igem Alkohol gelöst; die Lösung wird
mit etwas Kohle aufgekocht, filtriert und das Filtrat mit I70 ccm Äther versetzt.
Das 2-Methyl-4-amino-naphthol-I-propionat-hydrochlorid kristallisiert in farblosen
Blättchen vom Schmelzpunkt 243°, die in Wasser löslich sind.
-
Beispiel 5 6,4 g 2-Methyl-4- (p-nitro-benzylidenamino) -naphthol-I
(vgl. Beispiel I) werden in 64 ccm Pyridin gelöst und mit 19 ccm n-Buttersäureanhydrid
versetzt. Nach 48 Stunden werden 96 ccm Wasser unter Rühren eingetropft, die kristallisierte
Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert: 7g gelbe
Blättchen vom Schmelzpunkt I55° und der Zusammensetzung C22H2004N2.
-
3,76 g 2-Methyl-4-(p-nitro-benzylidenamino)-naphthol"I-n-butyrat
werden, wie im Beispiel 4 beschrieben, katalytisch reduziert. Die vom Katalysator
abfiltrierte Lösung wird unter Durchleiten von Kohlendioxyd im Vakuum eingedampft,
der Rückstand in Alkohol gelöst und mit Äther versetzt.
-
Das 2-Methyl-4-amino-naphthol-1-n-butyrat-hydrochlorid kristallisiert
aus Alkohol-Äther in farblosen Blättchen, die bei 238° schmelzen. Das gleichzeitig
entstehende p-Toluidin-chlorhydrat verbleibt unter diesen Bedingungen in der Mutterlauge.
-
Beispiel 6 34 g 2-Methy1-4-amino-naphthol-(I) werden in 340 ccm ausgekochtem
absolutem Alkohol heiß gelöst und mit einer Mischung von 27 g Salicylaldehyd und
54 ccm ausgekochtem absolutem Alkohol versetzt.
-
Luftzutritt ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Nach kurzem Stehen
beginnt die Kristallisation aus der merklich dunkler gewordenen Lösung. Nach dem
Erkalten werden die chromsäureähnlichen roten Nadeln isoliert und aus Methanol umkristallisiert.
-
Ausbeute an 2 - Methyl - 4 - (o-oxy-benzylidenamino)-naphthol-(I)
40 bis 45 g, Schmelzpunkt I96".
-
Beispiel 7 I7 g 2-Methyl-4-amino-naphthol-(I) werden in I70 ccm heißem
absolutem Alkohol gelöst und mit einer Mischung von 14,5 g Zimtaldehyd und 29 ccm
absolutem Alkohol versetzt. Nach dem Erkalten wird das Kristallisat abgesaugt, mit
Alkohol gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert: 21 g rotbraune Kristalle von
2-Methyl-4-cinnamylidenamino-naphthol-(I) vom Schmelzpunkt I58 bis I59°.
-
Beispiel 8 5,5 g 2-Methyl-4-amino-naphthol-(I) werden mit 3,5 g Pyridin-3-aldehyd
verrührt. Das Gemisch wird unter Erwärmung ockergelb und zunächst flüssiger, dann
plötzlich fest. Das zerkleinerte Reaktionsprodukt wird aus Alkohol umkristallisiert:
5 g rotbraune Blättchen von 2-Methyl-4-nicotinylidenaminonaphthol-(I) vom Schmelzpunkt
I68°. Diese Verbindung von der Formel C,7 H,4 O N2 läßt sich durch Salzbildung wasserlöslich
machen. Andere wasserlösliche Abkömmlinge des Vitamins K5 erhält man leicht durch
Kondensation von 2-Methyl-4-aminonaphthol-(I) mit solchen Aldehyden, die außer der
Aldehydgruppe noch wasserlöslich machende Gruppen (Säurereste, Aminogruppen) enthalten.
-
Beispiel 9 4,9 g 2-Methyl-4-amino-naphthol-(I) und 2, 88 g Furfurol
werden verrührt. Unter Ansteigen der Temperatur wird die Masse zunächst dünnflüssiger,
dann auf einmal fest. Das zerkleinerte Reaktionsprodukt wird aus absolutem Alkohol
umkristallisiert: 4,6 g derbe Kristalle von 2-Methyl-4-furfurylidenamino-naphthol-(I)
vom Schmelzpunkt 1430.
-
Über die Wirksamkeit der Schiffschen Basen läßt sich folgendes sagen:
Die nach den Beispielen 6 und 8 hergestellten Verbindungen sind hochwirksam, d.
h. ebenso wirksam wie 2-Methyl-naphthochinon-r, 4 und Vitamin K5. Fast die gleiche
Wirksamkeit hat das nach Beispiel 7 hergestellte Präparat, während die nach Beispiel
9 dargestellte Verbindung etwas schwächer wirksam ist. Deutlich wirksam sind auch
die in den ersten Beispielen angeführten Verbindungen: 2-Methyl-4-(o-nitro-benzylidenamino)-naphthol-(I),
2-Methyl-4- (m-nitro-benzylidenamino) -naphthol-(I) und 2-Methyl-4-(p-nitro-benzylidenamino)-naphthol-(I).
-
Alle genannten Schiffschen Basen sind in Substanz haltbarer als Vitamin
K5 und das lichtempfindliche 2-Methyl-naphthochinon-(I, 4). Die nach den Beispielen
6, 7 und 8 gewonnenen Verbindungen sind wirksamer als die Ester des I, 4-Dioxy-2-methylnaphthalins.
-
Beispiel 10 30,6 g nach Beispiel 2 hergestelltes 2-Methyl-4- (o-nitro-benzylidenamino)
-naphthol- (1) werden in I53 ccm trockenem Pyridin gelöst und mit I7 ccm Nicotinsäurechlorid
versetzt. Nach 24 Stunden wird
das ausgefallene Material abgesaugt,
mit Wasser verrührt, erneut abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
-
Das getrocknete Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert, wobei
gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 171 bis 172° erhalten werden, die auf die Formel
C24H17 04N3 passende Analysenwerte liefern.
-
Die erhaltene Substanz ist 2-Methyl-4-(o-nitro-benzylidenamino) -naphthol-I-nicotinsäureester.