DE488680C - Verfahren zur Darstellung basischer Derivate der Nitro-9-aminoacridine - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung basischer Derivate der Nitro - 9 - aniinoacridine Es wurde gefunden, daß Nitroderivate des 9-Aminoaeridins, die entweder in der 9-Aminogruppe oder in anderen dazu geeigneten Substituenten des Kerns (z. B. in einer Hydroxylgruppe) durch einen beliebigen basischen Rest substituiert sind, alle bisher bekannten organischen Verbindungen in chemotherapeutischer Hinsicht an bakteridder Wirkung übertreffen.
• Diese neuen Verbindungen erh£t man du,rch Umsetzung von Nitro-g-chloracridinen mit Basen, die mindestens zwei basische Stickstoffatome, von denen eins primär ist, enthalten, bzw. durch Umsetzung von im Kern basische Gruppen enthaltenden Nitro-g-chloracridinen mit Ammoniak oder primären Aminen. An Stelle der genannten 9-Chloracridine kann man auch die entsprechenden 9-Acddyläther anwenden bzw. die Reaktion über sie als Zwischenprodukte leiten.
• Beispiele i. Zu einer Lösung von 6 Teilen 3-Nitro-7#äthoxy-q-cliloracridin in 25 Teilen Phenol gibt man ohne Abscheidung des hierbei entstehenden 9-Phenyläthers allmälffich unter Rühren und Erwärmen auf dem Wasserbad 2, 3 Teile as-Diäthyläthylendian-iin. Nach ung gefähr einstündigern Erwäxmen wird die erkaltete Schmelze in überschüssige 2 n-Natronlauge eingetragen, die nach kurzem Rühren fest werdende Base abgesaugt, mit Wasser gewaschen, noch feucht in Aceton gelöst und die Acetonlösung mit Salzsäure angesäuert. Man erhält so das rot gefärbte Dihydrochlorid ', das 3 Mol. H.0 enthält und nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 245 bis 246' unter Zersetzung schmilzt. Es löst sich in Wasser leicht mit rotgelber Farbe und wird aus der Lösung durch Natriumchlorid ausgesahen.
• ->. 6 Teile 3-Nitro-7-.äthoxy-q-chloracridi-n, in 2 5 Teilen Phenol gelöst, werden wie in Beispiel i mit 3 Teilen y-Diäthylamino-p-oxypropylaniin (vgl. Patent 473 2 19, Kl. i 2q) umgesetzt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze in 2 n-Natronlauge eingetragen. Die dabei zunächst als Harz, nach kurzem Rühren aber in festem Zustand erhaltene Base wird zur Trennung von etwas Nitroäthoxyacridon, das sich bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildet hat, in waxmer, verdünnt-er Essigsäure aufgenommen und nach dem Filtrieren durch Ammoniak wieder gefällt. Sie wird durch Umkristallisieren aus verdünntemAlkohol als rot gefärbtes Pulver vom F. io8' erhalten, ist in Wasser unlöslich, in Säuren mit rotgelber Farbe leicht löslich. Sie bildet ein Diliydro-chlorid, das mit 5 Mol. H20 kristallisiert und bei 226 bis 227' sChmilzt.
• 3. 15 Teile 3-Nitro-7-,#Lthoxy-q-Chloracridin, gelöst in 6o Teilen Phenol, werden unter Erwärmen auf dem Wasserbad und Rühren nach und nach mit ii g N-Diäthyl-N'-p-Aniinephenyläthylendiamin (erhalten durch Einwirkung von Chloräthyldiäthylamin auf p-Nitranflin oder p-Aminoacetanilid und Reduktion bzw. Veyseifung als dickes, sich an der Luft dunkel färbendes öl) versetzt. Dann wird noch eine Stunde lang weÜer erwärmt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze mit Aceton verdännt: und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Dabei scheidet sich ein dunkelrotes Hydrochlerid ab, das abgesaugt und mit Aceton gewaschen wird. Das Salz wird unter Zusatz vonTierkohle in Wasser aufgenommen und nach dem Filtrieren durch Zusatz von Natriumcarbonatlösung als Base gefällt. Letztere bildet nach Trocknen im Vakuum ein dunkelrotes Pulver, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton bei i2o' unter Zersetzung schmilzt. Durch Lösen der Base in Aceton und Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure erhält: man das salzsauxe Salz als rotes Pulver, das in Wasser leicht löslich ist mit weinroter Farbe.
• 4- 15 Teile 3-Nitro-7-;ätlioxy-q-chloiracridiii in 6oTeilen Phenol werden wie in Beispiel 3 mit 12 g i-Diäthylamino-2-0kY-3-p-aminophenylaminopropan (erhalten durch A:nlagerung von Epichlorhydrin an p-Amineacetanüid, Austausch. des Chleratoms gegen Diäthylamin und Verseifung der Acetylgruppze als dickes, bei 184 bis 188' unter 2,5 mm siedendes öl), das mit etwas Alkohol verdünnt -wird, umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3. Die dunkelrot gefärbte, Base schmilzt nach. dem Unikristallisieren aus wäßrigem Aceton bei 131 bis 132'. Das salzsaure Salz ist in Wasser leicht löslich mit weinroter Farbe.
• 5. 7 T ' eile 3-Nitro-7-äthoxy-q-chloracridin werden wie in Beispiel 4 in 3o Teilen Phenol mit 6,49 i-ß-Diäthylaminoätliylamino-2-OxY-3-p-an-ünophenylaminoprz)pan (erhalten durch Anlagerung von Epichlorhydrin an p-Aminoacetanilid, Austausch des ChlGratoms gegen as-Diätliyläthylendiamin und Abspaltung der Acetylgruppe als dickes öl, das bei -ungefähr 230' unter 3 mm Druck unter gering!er Zersetzung siedet) umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolg gt wie vorher. Die Base stellt in trockenem Zustand ein fast schwarz gefärbtes Pulver dar, das nach Umkristallisieren aus wäßrigem Acieton bei 86' schmilzt, Das salzsaure Salz, das aus der Base wie in Beispiel 3 erhalten werden kann, ist ein dunkelrotes Pulver, das sich mit weinroter Farbe in Wasser Iöst. Auf Zusatz von Salzsäure schlägt die Farbe in rotgelb um.
• 6. 2-Äthoxy-3, 6-dinitro-g(p-p-diäthylarninoäthoxyphenylaniino)-acridindiliydrochlo-rid. Durch Umsetzen von 182 Teilen 2-Nitro-4-amino-i-ÄthoxybenzolrlÜt 201 Teilen 2-Chlgr-4-nitrobeiizol-i-carbc>nsä,ure, 14o Teilen Kaliumcarbonat in 8oo Teilen Amylalkoholunter Zusatz von wenig Naturkupfer C durch achtständiges Kochen unter Rückfluß erhält man 5, 5'-Dinitro-4!-äthoxydiplienylamin - 2-carbonsäure, bräunliche Kristalle vom F. 254 bis 2 5 5'. Aus dieser wird nach der Ullniannschen Methode mittels Phosphorpienta;chlorid und Aluminiumchlorid, 7,-ÄthOxY-3, 6-dinitroacridon und daraus weiter mit Phosphorp,entachlorid 2 - ÄthOxY-3, 6-dinitro-g-chloracriidin, feine gelbe Nadeln vom F. 194 bis 196', gewonnen. 35 Teile 2-AtlIOxY-3, 6-d#dtro-9-chloraci-idin, 21 Teile p-Aininophenol-ß-diäthylaminoÜthyläther und ioo Teile Phenol werden zusammen unter RäUren auf 120' erhitzt und 3o Minuten auf dieser. Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird durch Behandeln mit -überschüssiger verdünnter Natronlauge das Phenol in Lösung gebracht und die neue Verbindung als Base in Form eines rotbraunen Pulvers erhalten, das leicht und vollständig in verdünnter Essigsäure löslich ist, im Gegensatz zu der Ausgangs-Acridinverbindung. Die Base wird gereinigt durch Umkristallisieren aus Methylalkohol. Sie ist ein rotbraunes, kristallieisches Pulver, F. um 155'. Das salzsau-re Salz wird als dunkeMolettrotes, kristallinisches Pulver erhalten durch Versetzen der in Essigester gelösten Base mit alkoholischer Salzsäure, bis gerade lakmussaure Reaktion eintritt. Es ist ziemlich leicht löslich in Wasser, stärkere, in warmem Wasser hergestellte Losungen gelatinieren beim Erkalten.
• 7. 2, ß-Diäthylaminoäthoxy-6-nitro-g-aminoacridindihydrochlorid..
• 24 Teile 2-Chlor-enitrob,enzol-i-carbonsaures Kalium, 2i'Teüe p-Aniinophenol-pdiäthylan-iinoäthy4ther setzen sich durch Erhitzen in amylalkoholischer Lösung unter Zusatz von etwas Naturkupfer C zu 4'-,Diäthylaminoäthoxy - 5 - nitrodip-henylamin-:2 - carbonsäure um; bräunliche Kristalle, Zersetzungspunkt --26'. Diese gibt nach dem Ullmannscheu Verfahren 2, ß-Diäthylaminc>Äthoxy-6-nitroacridin, das, mit Phosphorpentachlorid behandelt, in 2, ß-Diäthylaminoäthoxy-6-nitro-9-,chloracridin übergeht; bräunlich goldglänzende Nadeln, F. 159 bis 16o'. In eine L,5-sung von 2, P-Diäthyhminoäthoxy-6-nitro-9-chloracridin in der doppelten Gewichtsmenge Phenol wird unter Rühren Ainmoniak eingeleitet. Die Temperatur des Gemenges wird langsam durch Wärmezufuhr von außen auf 13o bis i5o' erhöht und 15 Minuten unter Fortsetzung des Einleitens bei 13o bis i5o' gehalten. Durch Ausfällen deserkalteten Gemisches mit Aceten erhält man einen rotbraunen Niederschlag, der abgesaugt, mit Aceton ausgewaschen und, getrocknet, mit Wasser unter Zusatz von so viel Salzsäure behandelt wird, daß gerade alles in Lösung geht und neutrale Reaktion der Lösung bestehen bleibt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der feste Rückstand durch Umkristallisieren. aus 8oprozentig# Alkohol gereinigt. Man erhält ein braunes Kristallpulver, das das Dihydrochlorid des 2, ß-Diäthylaminoäthoxy-6-nitro-g-aminoacrid-ins mit einem Gehalt von 3 MOI. Kristallwasser ist; F. 26,c. Es ist leicht löslich in Wasser, die Lösung gibt mit Natriumacetat keine Abscheidung; mit Natronlauge fällt die Base aus: ein rotes KristaUpulver vom F. 237 bis 238'.
• 8. 5Teile 2-Ätho.xy-6-nitro-g-phenoxyacridin werden mit 15 Teilen Phenol und 2 -. i Teilen i-Amin0-3-diäthylamino-2-propan,31 2 Stunden unter Rühren im Wasserbad verschmolzen. Die Schmelze wird in überschÜssige verdünnte Natronlauge eingegossen, die ausgeschiedene Base abgesaugt, in wariner, verdünnter Essigsäure aufgenommen, von etwas entstandenem Nitroäthoxya,cridon abfiltriert und mit Ammoniak wieder gefällt. Die so gereinigte Base ist mit der in BelSpiel 2 beschriebenen identisch. Das für die Umsetzung erforderliche 2-Äthoxy-6-nitro-g-phenGxyacridin wird duTch 1/,stündiges Zusammenschmelzen von 2-Äthoxy-6-nitro-9--chloracridin mit der ungefähr i1/2fachen Menge Phenol auf dem Wasserbad und Eingießen der Schmelze in. überschüssige 2 n-Natronlauge als gelbes Pulver erhalten, das i Mol. Krxsta.Uwasser enthält. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt es bei 166'. g. 6 Teile 3-Nitro-7, 9-diäthoxyacridin werden mit 3 Teilen i-Amino-3-chätliylam#no-2-propanol in 6o ccm. Amylalkoh31 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Darauf wird die Lösung mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und etwas Äther zugegeben. Das sich dabei ausscheidende Hydrochlorid schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol bei 228' und erweist sich als identisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen. Das 3-Nitro-7,9-diäthoxyacridin erhält man durch 1/4stündiges Kochen von 2-Äthoxy-6-nitro-g-chloracridin mit der berechneten Menge in viel überschüssigem Alkohol gelöstern Natrium und Eingießen der Lösung in Wasser. Die Verbindung bildet, aus Benzol umkristallisiert, feine goldgelbe Blättchen, die bei 177 bis 178' schmelzen.
• io. 6 Teile 3-iNitro-7,9-diäthoxyacridüi werden mit 3 Teilen i - Aniin0,-3-diäthylamino--.-propanol und 25 Teilen PhenDI -unter Rähren 3 Stunden im Wasserbad verschrnolzen. Die Aufarbeitung der Schmelze erfolgt wie in Beispiel 8 und liefert das in Beispiel 2 beschriebene Produkt.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE. i. Verfahren zur Darstellung basischer Derivate der Nitro - 9 - aminoacridine, dadurch gekennzeichnet, daß. man entweder Nitro-g-chloracridi-ne mit Basen, die mindestens zwei basische Stickstoffatome enthalten, von denen eins primär ist, oder Nitro-g-chloracridine, in denen ein beliebiger basischer Rest im Kern verankert ist, mit Ammoniak oder primären Aminen umsetzt.
2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, darin bestehend, daß man an Stelle der Nitro-g-chloracridine die entsprechenden Nitro - 9 - acridyläther verwendet oder die Reaktion über sie als Zwischenprodukte leitet.