DE953800C - Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone

Info

Publication number
DE953800C
DE953800C DEC7750A DEC0007750A DE953800C DE 953800 C DE953800 C DE 953800C DE C7750 A DEC7750 A DE C7750A DE C0007750 A DEC0007750 A DE C0007750A DE 953800 C DE953800 C DE 953800C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
pyridazon
phenyl
weight
volume
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DEC7750A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Jean Druey
Dr Albrecht Hueni
Dr Beat Heinrich Ringier
Dr Alex Staehelin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
BASF Schweiz AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Ciba AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG, Ciba AG filed Critical Ciba Geigy AG
Application granted granted Critical
Publication of DE953800C publication Critical patent/DE953800C/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 6-Amino-2-aryl-pyridazon-(3)-Verbindungen, insbesondere von solchen, in denen Aryl einen höchstens zweikernigen aromatischen Rest, vor allem einen Phenylrest, und Amino eine unsubstituierte Aminogruppe oder Alkylamino-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylaminogruppe, eine Dialkylamino-, wie Dimethyl-oderDiäthylaminogruppe,oder eineAlkylenamino-, wie Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe, darstellen, sowie ihrer Salze. Vorteilhaft sind -diese Verbindungen weiter substituiert, so z. B. vorzugsweise der Pyridazinkern durch Alkyl- oder freie oder substituierte Amino-, wie Dimethylaminogruppen, oder der Arylrest z. B. durch Halogenatome, Nitro-, Alkyl- oder freie oder substituierte Aminogruppen.
  • Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden. So zeigen sie eine antipyretische und analgetische Wirkung. Ganz besonders wertvoll sind in dieser Beziehung 6-Mono- oder -Dimethylamino-2-phenyl-pyridazon-(3)-Verbindungen, vor allem das 6-Dimethylamino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel In der britischen Patentschrift 656 228 ist unter anderem die Herstellung von 4-Amino-2-aryl-pyridazon-(3)-Verbindungen beschrieben, die als Analgetica Verwendung finden sollen. Das nach diesem Verfahren herstellbare 4-Dimethylamino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel und das 6-Dimethylamino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel (I) wurden auf ihre analgetische Wirkung geprüft und miteinander verglichen.
  • Für diese vergleichende Prüfung wurde die Modifikation der Wolff-Hardy-Methode (F. Gross, Helv. Physiol. Acta 5, C 31, 1947) verwendet. Dabei wird bei Mäusen ein Wärmereiz auf die Schwanzspitze appliziert und die Latenzzeit vom Augenblick des Beginns der Reizung bis zur Reaktion, die im reflexartigen Wegziehen des Schwanzes besteht, gemessen. Am nicht beeinflußten Tier beträgt diese Latenzzeit 4,5 Sekunden. Durch analgetisch wirkende Verbindungen wird die Latenzzeit in typischer Weise verlängert. Um die individuelle Streuung weitgehend auszuschalten, werden die Untersuchungen gleichzeitig an je zehn Mäusen durchgeführt, wobei alle 15 Minuten zwei aufeinanderfolgende Messungen der Latenzzeit erfolgen. Aus den so erhaltenen zwanzig Werten wird jeweils der Mittelwert bestimmt.
  • Die obengenannten Verbindungen (I) und (II) wurden entweder in einer einzelnen Dosis von 50 mg per ' kg Körpergewicht subkutan injiziert oder in einer Einzeldosis von Zoo mg per kg Körpergewicht peroral verabfolgt. In der folgenden Tabelle ist die Verlängerung der mittleren Latenzzeit (gemäß der oben angegebenen Definition) in Prozenten der Latenzzeit von nicht behandelten Tieren angegeben.
    Analgetische Wirkung
    (1oo mg per kg Körpergewicht, peroral)
    Minuten nach °@o Verlängerung der Latenzzeit
    Verabreichung Verbindung I I Verbindung Il
    15 12 o
    30 21 o
    45 37 0
    6o 22 O
    9o 20 0 .
    120 10 O
    6-Dimethylamino-2-phenyl-pyridazon-(3) (I) zeigt somit bei dieser Prüfung deutlich eine gute analgetische Wirkung, während 4-Dimethylamino-2-phenyl-pyridazon-(3) (II). unwirksam- ist., Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man 2-Aryl-pyridazon-(3)-Verbindungen, die in 6-Stellung ein Halogen-, insbesondere Chloratom besitzen, mit Ammoniak oder Aminen umsetzt.
  • Weist das als Ausgangsstoff verwendete Pyridazon in 4- oder 5-Stellung einen weiteren, in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten, insbesondere ein Halogenatom auf, so erfolgt gleichzeitig mit der Bildung einer Aminogruppe in 6-Stellung diejenige einer solchen in 4= oder 5-Stellung; verwendet man als Ausgangsstoff ein Pyridazon mit einer Nitrogruppe als Substituenten am Arylrest, so kann man nach erfolgter erfindungsgemäßer Umsetzung die Nitroin eine Aminogruppe überführen. Demgemäß läßt sich z. B. ein 2-Aryl-6-chlor-pyridazon-(3), das in 4-oder 5-Stellung ein weiteres Chloratom aufweist, mit Dimethylamin zum entsprechenden Bis-dimethylamino-2-aryl-pyridazon-(3) umsetzen, oder ein erhaltenes 6-Amino-2-(p-nitro-phenyl)-pyridazon-(3) in an sich bekannter Weise in ein 6-Amino-2-(p-arninophenyl)-pyridazon-(3) überführen.
  • Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren im offenen oder geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt werden.
  • Die verfahrensmäßig verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden. Die neuen 2-Aryl-6-halogen-pyridazon-(3)-Verbindungen kann man nach dem Verfahren des Patents 95o 287 z. B. dadurch gewinnen, daß man 2-Aryl-6-oxypyridazon-(3)-Verbindungen oder ihre tautomeren Formen mit Halogenierungsmitteln behandelt. Unter diesen eignen sich besonders die Halogenide der Phosphorsäure, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, d. h. bei 1oo° oder darüber, durchgeführt.
  • Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form freier Basen oder Salze, die sich in üblicher Weise gegenseitig ineinander überführen lassen.
  • Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kukfyi:zentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
  • Beispiel x 57 Gewichtsteile 2-Phenyl-6-chlor-pyridazon-(3) werden mit 14o Gewichtsteilen Morpholin io Stunden auf 15o° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 630 Volumteilen 2 n-Salzsäure heiß gelöst und nach dem Erkalten genutscht. Der Rückstand wird in 96o/oigem Äthanol heiß gelöst, die Lösung heiß durch Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt, über Tierkohle filtriert und mit Wasser versetzt, worauf in der Kälte das 6-Morpholino-2-phenyl-pyridazon-(3) auskristallisiert und abgenutscht wird. Es besitzt die Formel und schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser bei 181 bis x83°. Beispiel 2 12 Gewichtsteile 2-(p-Cblorphenyl)-6-chlor-pyrida:zon-(3) werden mit 25 Gewichtsteilen Morpholin io Stunden auf 15o° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in überschüssiger 2 n-Salzsäure aufgekocht und der unlösliche Anteil abgenutscht. Man löst ihn heiß in 96o/oigem Äthanol, stellt die Lösung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch, filtriert sie heiß über Tierkohle und gibt Wasser hinzu. Beim Erkalten kristallisiert das 6-Morpholino-2-(p-chlorphenyl)-pyridazon-(3) der Formel das abgenutscht wird und nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser bei 164 bis 166° schmilzt.
  • Beispiel 3 41,2 Gewichtsteile 2-Phenyl-6-chlor-pyridazon-(3) werden mit i2o VolumteilenPiperidin im geschlossenen Gefäß 6 Stunden auf 18o° erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man den Gefäßinhalt ab, wäscht den Rückstand mit Petr, oläther, löst ihn heiß in 96o/oigem Äthanol, stellt_die Lösung durch Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch und fügt Wasser hinzu. In der Kälte kristallisiert das 6-Piperidino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel das abgenutscht wird und nach mehrmaligem Umkristallisieren aus' Benzol-Petroläther und Alkohol-Wasser unter Zugabe von Tierkohle bei iii bis 113° schmilzt. Beispiel 4 41,2 Gewichtsteile 2-Phenyl-6-chlor-pyridazon-.(3) werden mit 6o 'Gewichtsteilen Pyrrolidin im geschlossenen Gefäß 6 Stunden auf 15o bis i55° erhitzt. Der Gefäßinhalt wird in überschüssiger 2 n-Salzsäure heiß digeriert, nach dem Erkalten das Unlösliche abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Es wird in 96o/oigem Äthanol heiß gelöst, die Lösung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und heiß über Tierkohle filtriert. Nach der Zugabe von Wasser kristallisiert in der Kälte das 6-Pyrrolidino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel . Es wird abgenutscht und aus. Äthanol-Wasser umkristallisiert. F. = i6i bis r63°. Beispiel 5 10,3 Gewichtsteile 2-Phenyl-6-chlor-pyridazon-(3) werden mit einer 2o Gewichtsteile Dimethylamin enthaltenden 31,5o/oigen äthylalkoholischen Dimethylaminlösung im geschlossenen Gefäß 6 Stunden auf 15o bis 155° erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man das auskristallisierte Produkt ab und kristallisiert es mehrmals aus Benzol-Petroläther um. Das so erhaltene 6-Dimethylamino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel schmilzt bei 13o bis 132°. Beispiel 6 i2 Gewichtsteile 2-(p-Chlorphenyl)-6-cblor-p`yridazon-(3) werden im geschlossenen Gefäß mit einer 20 Gewichtsteile Dimethylamin enthaltenden 31,5-o/oigen äthylalkoholischen Dimethylaminlösung 6 Stunden auf i5o bis i55° erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man den Gefäßinhalt ab und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Benzol unter Verwendung von Tierkohle um. Das so erhaltene 6-Dimethylamino-2-(p-chlorphenyl)-pyridazon-(3) der Formel schmilzt bei 174 bis 176°. Beispiel 7 8,2 Gewichtsteile 2-Phenyl-6-chlor-pyridazon-(3) werden mit 30 Volumteilen n-Butylamin im geschlossenen Gefäß io Stunden auf 14o bis 15o° erhitzt. Das überschüssige Butylamin wird hierauf im Vakuum bei go° abdestilliert und der Rückstand in g6o/oigem Äthanol heiß gelöst. Die heiße Lösung wird mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit viel Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des abgetrennten und getrockneten Äthers bleibt ein Rückstand, der nach dem Trocknen im Vakuum bei go° aus Benzol-Petroläther unter Zugabe von Tierkohle mehrmals umkristallisiert wird. Das so erhaltene 6-n-Butylamino-2:phenyl-pyridazon-(3) der Formel schmilzt bei 126 bis 128°. Beispiel 8 4,2 Gewichtsteile 2-Phenyl-5-methyl-6-chlor-pyridazon-(3) werden im geschlossenen Gefäß mit 50 Volumteilen einer 3oo/oigen äthylalkoholischen Dimethylaminlösung 6 Stunden auf igo bis 1g5° erhitzt. Man verjagt die leichtflüchtigen Anteile im Vakuum auf dem siedenden Wasserbad und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Cyclohexan unter Verwendung von Tierkohle um. Das so erhaltene 6-Dimethylamino-2-phenyl-5-methyl-pyrida?on-(3) der Formel schmilzt bei gi bis g2°: Beispiel g 2o,6 Gewichtsteile 2-Phenyl-6-chlor-pyridazon-(3) werden mit 6o Volumteilen 25o/oiger äthylalkohohscher Methylaminlösung im geschlossenen Gefäß 6 Stunden auf 15o bis 155° erhitzt. Hierauf verdampft man den Äthylalkohol im Vakuum und kristallisiert den erhaltenen Rückstand mehrmals aus Benzol unter Verwendung von Tierkohle um. Man erhält so das 6-Methylamino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel F. = 145 bis 147°.
  • Beispiel io 5 Gewichtsteile 2-Phenyl-6-chlor-pyridazon-(3) werden mit 2o Volumteilen Diäthylamin und i Gewichtsteil Triäthylamin im Einschmelzrohr io Stunden auf 155 bis 165° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, die filtrierte Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst und an Aluminiumoxyd chromatographiert und die erhaltene gereinigte Acetonlösung zur "Trockne verdampft. Den Rückstand nimmt man in 4n-Salzsäure auf, extrahiert die Mischung mit Äther, stellt die saure wälirige Lösung mit Natronlauge alkalisch und extrahiert sie hierauf mit Benzol.. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Benzols wird der Rückstand mehrmals mit Ligroin extrahiert und die Ligroinextrakte mit Tierkohle gereinigt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 6-Diäthylamino-2-phenyl-pyridazon-(3) derFormel Es schmilzt bei 71 bis 73°. Beispiel ii 6 Gewichtsteile -2-(p-Nitrophenyl)-6-chlor-pyridazon-(3) werden im geschlossenen Rohr mit io Volumteilen einer 7 n-äthylalkoholischen Dimethylaminlösung, 4o Volumteilen absolutem Äthanol und 2 Volumteilen Triäthylamin io Stunden auf 165 bis i75° erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rohiinhalt geputscht.
  • Der Rückstand wird aus Eisessig-Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 6-Dimethylamino-2-(p-nitrophenyl)-pyridazon-(3) der Formel schmilzt bei 2io bis 21z°.
  • 5,8 Gewichtsteile 6-Dimethylamino-2-(p-nitro-phenyl-pyridazon-.(3) werden in 300 Volumteilen absolutem Äthanol gelöst und in Gegenwart von 2,5 Gewichtsteilen Raney-Nickel während 16 bis 18 Stunden unter normalem Druck und bei 40° hydriert. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird in heißem Wasser gelöst, die Lösung heiß über Tierkohle filtriert und das Filtrat gekühlt und genutscht. Das so erhaltene schwachgelbe 6-Dimethylamino-2-(p-amino-phenyl) pyridazon-(3) der Formel schmilzt bei 17o bis i72°.
  • Das Hydrochlorid kann folgendermaßen erhalten werden: Die freie Base wird in äthylalkoholischer Salzsäure gelöst, die Lösung mit absolutem Äther versetzt und gekühlt. Das Kristallisat wird geputscht, mit Äther gewaschen und getrocknet. F. = 252 bis 255° (Zersetzung).
  • 5 Gewichtsteile 6-Dimethylamino-2-(p-amino-phenyl)-pyridazon-(3) werden im geschlossenen Gefäß mit 40 Volumteilen absolutem Alkohol, 7,7 Gewichtsteilen Methyljodid und 1,3 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd 6 Stunden auf iio bis i2o° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft, mit Wasser aufgenommen, alkalisch gestellt und mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende dunkelbraune Öl wird in Wasser heiß suspendiert und durch Zugabe von Alkohol in Lösung gebracht. Die Lösung wird unter Zusatz von Tierkohle filtriert, gekühlt, das gelbe Kristallisat geputscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Das so erhaltene 6-Dimethylamino-2-(p-dimethylamino-phenyl)-pyridazon-(3) der Formel schmilzt bei 150 bis i52°. Beispiel 12 15 Gewichtsteile 2-Naphthyl-(2')-6-chlor-pyridazon-(3) werden in einem geschlossenen Rohr mit 25 Volumteilen einer 7 n-äthylalkoholischen Dimethylaminlösung, ioo Volumteilen absolutem Äthanol und 5 Volumteilen Triäthylamin 6 Stunden auf 155 bis i65° erhitzt. Der Rohrinhalt wird im Vakuum auf die Hälfte eingedampft, die Lösung gekühlt und der hellgelbe Rückstand geputscht und getrocknet.
  • Erstellt das 6-Dimethylamino-2-naphthyl-(ä')-pyridazon-(3) der Formel dar und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser bei io2 bis io4°.
  • Beispiel 13 io Gewichtsteile 2-Naphthyl-(i')-6-chlor-pyridazon-(3)werden irreinem Einschmelzrohrmit i7 Volumteilen einer 7 n-äthylalkohohschen DimethyIaminlösung, 6o Volumteilen absolutem Äthanol und 2 Volumteilen Triäthylamin io Stunden auf 155 bis i65° erhitzt. Der Rohrinhalt wird gekühlt und der braungelbe Rückstand geputscht und getrocknet. Das so erhaltene 6-Dimethylamino-2-naphthyl-(i')-pyridazon-(3) der Formel schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser bei 192 bis i94°.
  • Beispiel =q.
  • 5o Gewichtsteile 2-Phenyl-6-brom-pyridazon-(3) werden in einem Autoklav mit 250 Volumteilen einer konzentrierten wäBrigen Ammoniaklösung, 25fl Volumteilen Wasser und x Gewichtsteil Kupferbronze =o Stunden auf 155 bis i65° erhitzt. Die Kupferbronze wird getrennt und die Lösung mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt: Die vereinigten Chloroformextrakte werden eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Das so erhaltene 6-Amino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel schmilzt bei 149 bis =5r°. Durch Behandeln mit äthplalkoholischer Salzsäure kann man die freie Base in das Hydrochlorid vom F. = =7o bis =7i° verwandeln. Beispiel 15 =o Gewichtsteile a-Phenyl-5, 6-dichlor-pyridazon-(3) werden mit ¢o Volumteilen Piperidin im Einschmelzrohr 2 Tage auf 2oo° erhitzt. Man dampft, dann zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser aus, trocknet die organische Schicht mit Pottasche, dampft den Äther ab und kristallisiert den Rückstand um, zuerst aus Cyclohexan, dann aus Äthanol.
  • Das so erhaltene 5, 6-Bis-piperidino-2-phenylpyridazon-(3) der Formel schmilzt bei i70 bis - i71°. Beispiel 16 =i Gewichtsteile 2-Phenyl-¢, 6-dichlor-pyridazon-(3) werden mit Zoo Volumteilen 350%iger äthylalkoholischer Dimethylaminlösung während 3 Tagen im Autoklav auf i80° erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser aus und behandelt die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure. Die salzsaure Lösung wird alkalisch gestellt und mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird getrocknet, der Äther verdampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält so das q., 6-Bis-dimethylamino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel das bei 83° schmilzt. Beispiel 17 =o Gewichtsteile 2-(p-Tolyl)-6-chlor-pyridazon-(3) werden mit 40 Volumteilen 35°/°iger äthylalkoholischer Dimethylaminlösung im geschlossenen Ge-fäß während 6 Stunden auf 150 bis =6o° erhitzt. Man dampft dann zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser aus, trocknet den Ätherextrakt mit Pottasche, dampft ihn zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan um.
  • Das so erhaltene 6-Dimethylamino-2-(p-tolyl)-pyridazon-(3) der Formel schmilzt bei 131 bis i32°. Beispiel 18 2o Gewichtsteile 2-Phenyl 5, 6-dichlor-pyridazon-(3) werden mit Zoo Volumteilen äthanolischer Dimethylaminlösung (etwa 30°/°i9) im Autoklav 2 Tage auf 22o° erhitzt. Man dampft zur -Trockne ein, schüttelt den Rür'L-stand mit Wasser und Äther aus, trocknet den Ätherextrakt über Pottasche, dampft den Äther ab und behandelt den öligen Rückstand mit ioo Volumteilen z n-Salzsäure. Dabei erhält man das kristalline, schwer lösliche Monochlorhydrat des 5, 6-Bis-dimethylamino-2-phenyl=pyridazon-(3) der Formel das abgenutscht und mit Aceton gewaschen wird. Es schmilzt roh bei 20i° und nach Umkristallisation aus 2 n-Salzsäure bei 20g,5°. Die freie Base wird gewonnen durch Zerlegen des Chlorhydrats mit Sodalösung und Ausschütteln mit Äther. Zur Reinigung kristallisiert man den nach Verdampfen des Äthers erhaltenen Rückstand aus einer Mischung von i Volumteil Benzol und i Volumteil Cyclohexan mehrmals um. F. = 132 bis i34°. Beispiel' 19 2o Gewichtsteile 2-Phenyl 5, 6-dichlor-pyridazon-(3) werden mit 8o Volumteilen Morpholin 48 Stunden im geschlossenen Gefäß- auf 20o° erhitzt. Das überschüssige Morpholin wird hierauf im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser und viel Äther aufgenommen, die Ätherlösung über Pottasche getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene 5, 6-Dimorpholino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel schmilzt bei 178 bis i80°. Beispiel 2o 4o Gewichtsteile 2-Phenyl-5, 6-dzcblor-pyridazon-(3) werden mit Zoo Volumteilen konzentriertem wäßrigem Ammoniak, 200 Volumteilen Wasser und i Gewichtsteil Kupferbronze im geschlossenen Gefäß io Stunden auf i50 bis i65° erhitzt. Nach dem Erkalten putscht man ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus wäßrigem Alkohol. Das so erhaltene 5, 6-Diamino-2-phenyl-pyridazon-(3) der Formel schmilzt bei 263 bis 265° (Zersetzung).

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE: _. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 Aryl-pyridäzon-(3)-Verbindungen, die in 6-Stellung ein Halogenatom besitzen, mit Ammoniak oder Aminen umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung von 2 Aryl-6-halogen pyridazon-(3)-Verbindungen, die in 4- oder 5-Stellung einen weiteren, in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten aufweisen, gleichzeitig mit der Bildung einer Aminogruppe in 6-Stellung diejenige einer solchen in 4- oder 5-Stellung erfolgt.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung von 2-Aryl-6-halogen-pyridazon-(3)Verbindungen mit einer Nitrogruppe als Substituenten am Arylrest nach der gemäß Anspruch i oder 2 erfolgten Umsetzung die Nitro- in eine Aminogruppe überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 656 228.
DEC7750A 1952-06-20 1953-06-18 Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone Expired DE953800C (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH953800X 1952-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE953800C true DE953800C (de) 1956-12-06

Family

ID=4550222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEC7750A Expired DE953800C (de) 1952-06-20 1953-06-18 Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE953800C (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB656228A (en) * 1948-12-30 1951-08-15 Walter Norman Haworth The manufacture of analgesics from pyridazone and pyridazine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB656228A (en) * 1948-12-30 1951-08-15 Walter Norman Haworth The manufacture of analgesics from pyridazone and pyridazine derivatives

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3001328C2 (de)
CH635823A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen.
DE1795769B2 (de) 6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2238628A1 (de) Verfahren zur herstellung von furanverbindungen
DE3026201A1 (de) Aminoaetheroxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre therapeutische verwendung
DE2136950A1 (de) Pyrazolo(3,4 d)pynmidinderivate und deren Salze, Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran
DE2238504B2 (de) l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate
DE2931418C2 (de)
DE1770372A1 (de) Neue Indolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2139072C3 (de) N-(4-Sulfamoylphenyl)-pyiTolidin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DD202563A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen
DE953800C (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone
DE2342880A1 (de) Piperazin-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2519059A1 (de) Neue aminoderivate von 6-phenylpyrazolo(3.4-b)pyridinen
DE2845857A1 (de) Benzo eckige klammer auf d eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE950287C (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-2-aryl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazinen
DE2521920A1 (de) Neue derivate von 1h-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsaeuren und -saeureestern
DE2629756C2 (de)
DE568675C (de) Verfahren zur Herstellung von O-Alkyl-, Oxyalkyl- oder Alkylaminoalkylaethern des Harmols oder Harmalols
DEC0007750MA (de)
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
DE488680C (de) Verfahren zur Darstellung basischer Derivate der Nitro-9-aminoacridine
DD276280A5 (de) Verwendung von 2,6-diamino-3-halogeno-benzyl-pyridinen zur herstellung eines arzneimittels
DE2609574A1 (de) Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2025819A1 (de) alpha-Aminopenicillinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung