DE1770372A1 - Neue Indolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Indolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1770372A1
DE1770372A1 DE19681770372 DE1770372A DE1770372A1 DE 1770372 A1 DE1770372 A1 DE 1770372A1 DE 19681770372 DE19681770372 DE 19681770372 DE 1770372 A DE1770372 A DE 1770372A DE 1770372 A1 DE1770372 A1 DE 1770372A1
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benzyl
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indoline
carboxylic acid
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DE19681770372
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Jacques Bourdais
Alain Deberly
Claude Mahieu
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Description

Neue Indolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung,
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Indolin-2-on und seiner Derivate der Formel
(D
In dieser Formel bedeuten R^ und Rp» die gleich oder verachieden sein können, Wassorstoff, Alkylreste oder Aralkylreste i&it oder ohne Substituenten, und R, sowie R., die ebenfalle gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, ilkyl- oder Alkoxylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkoxylreste, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Sulfonyl- und Sulfonamidgruppen oder eine Carboxylgruppe0
109843/18Ö4
Nach dem vorliegenden Verfahren wird ein jester der 2-0xoindolin-3-carbonsäure der Formel II, in der R1, Rp» R-* und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R., und R. jedoch auch eine Alicoxycarbonylgruppe bezeichnen können, und R5 einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, einer Verseifung oder decarboxylierenden Hydrolyse unterworfen:
GOOR,
(II)
Im Verlauf dieser Umsetzung kann als Zwischenprodukt 2-0xoindolin-3-carbonsäure (Formel Ils R^ = H) oder ein Salz dieser Säure gebildet werden, das man nicht isoliert, und das anschließend einer Decarboxylierung unterworfen wird, um das Indolin-2— on (I) zu erhalten»
Diese Umsetzung kann außerdem die öffnung des Laktamringa der Verbindung (I) bewirken, so daß man die entsprechende 2—(Aminophenyl)-essigsäure (III) erhält, jedoch wird die letztere leicht, unter Verlust eines Moleküls Wasser, wie bekannt ist, im Verlauf der Isolierungsverfahren der Reaktionsprodukte, zu Indolin-2-on (I) umgewandelt.
R2
(III)
CH-COOH
NHR1
Die Aminosäure (III) kann jedoch in bestimmten Fällen auch nicht umkehrbar zu anderen Verbindungen als dem Indolin-2-on führen, Dies ist beispielsweise der Fall im Verlauf der Hydrolyse dea j-Äthoxy~c;u'bünyl-methyl~2-oxo-indolin-3-earboneäure-
1 ηqiu 3/1894
BAD ORIGINAL
äthylesters (A) zu 2-Oxo-1,2,3»4-tetrahydro-ch.inolin-4-carbonsäure (B).
COOC.
CH2-COOH ^-CH-COOH
NIi,
(B)
Allgemeiner gesagt, erhält man die Verbindungen des Typs B, wenn man als Ausgangsmaterial die Verbindungen des Typs A
der Formel R,-
COOR1.
- COOR
(II bis)
verw'endet, in der Rg und R7 jeweils H, eine Alkylgruppe, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, während RQ H, eine Alkyl- oder
Aralkylgruppe ist.
Um die Verbindungen (II) zu hydrolysieren, kann man sie
mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, vorzugsweise unter Erhitzen, behandeln. Insbesondere kann man siedende Gemische von Essigsäure und Salzsäure, in denen die Verbindungen (II) löslich sind, verwenden»
109843/188A
Um die Verbindungen (II) zu verseifen, kann man sie mit ei» ner starken Base, wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, in Wasser oder Alkohol gelöst, behandeln. Das Verfahren wird vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt.
Zu den Verbindungen der Formel (II), die als Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen (I) verwendet werden, gehören neue Verbindungen die einen Teil der Erfindung bilden· Diese Verbindungen sind der 3-Benzyl-4-chlor-2-oxoindolin-3-carbonsäureäthylester und o-Amino-J-äthyl-^-oxoindolin—3—carbonsäureäthylester.
Bestimmte Indolin-2-one sind neu und sind sowohl als Zwischenprodukte bei der Synthese zur Herstellung pharmazeutischer Produkte als auch zur therapeutischen Verwendung, insbesondere als Anticonvulsiva und Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem, von Interesse. Es handelt sich um 3-(3»4-Dichlorbenzyl)-indolin-2-on, Benzyl-3-chlor-4-indolin-2-onf Benzyl-3-trifluorine thyl-6-indolin-2-on und o-Amino-^-äthylindolin^-on.
Die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
6-Methoxyindolin-2-on
Man löst 4 g (0,017 Mol) 6-Methoxy-2-oxoindolin-3-carbonsäureäthylester /Schmelzpunkt: 1100C; CR. Aead.Sci, Bd.264, S. 1075, 1967» Reihe c/ in 15 ecm Essigsäure und setzt 35 com konzentrierte Salzsäure zu. Man kocht die Lösung am Rückflußkühler während einer Stunde. Nach Abdampfen der Lösungemittel unter Vakuum erhält man 2,8 g des erwarteten Rohprodukte in quantitativer Ausbeute, dessen Schmelzpunkt bei 156° C liegt. Durch Umkristallisation aus 5 ecm Methanol erhält man 1,9 g (68#-ige Ausbeute) des reinen Produkts. Schmelzpunkt» 1620O. /SchmelB*- punkt = 1580C nach Wieland, Ber., Bad. 96, S. 253 (1963^7·
109843/1894
Beispiel 2
3-Benzylindolin-2-on
Man. kocht eine Lösung von 3 g (0,01 Mol) 3-Benzyl-2-oxoindolin-3-carbonsäureäthylester ^Schmelzpunkt = 149°0; CR. Acad. Sei, Reihe C* Bah 264, S. 1075 (1967)7 in 21 ccm alkoholischer KOH (1 M) während 3 Stunden am Rückflußkühler. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum nimmt man den Rückstand in Wasser und Äther auf, dekantiert die Ätherschicht, trocknet über wasserfreiem- Na^SO* und dampft den Rückstand ein. Man erhält einen Rückstand, den man aus 10 ecm Methanol umkristallisiert0 Man erhält 1,2 g (Ausbeute: 54$) des reinen Produkts,, Schmelftpunkt = 1300C (Schmelzpunkt = 130°C nach Kirchner, Chem.Zentralblatt (1923), Band I1 S. 944).
Beispiel 3
3-(3,./4-Dichlorbenzyl)-indolin-2-on
Man kocht eine Lösung von 2,2 g (0,006 MOl) 3-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester.Schmelzpunkt: 1570C. CR. Acad.Sei., Band 264, Reihe C, Seite 1075 (1967)7 in einem Gemisch von 30 ecm Essigsäure und 15 ecm konzentrierter Salzsäure eine Stunde am Rückflußkühler. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhält man als quantitative Ausbeute das rohe Produkt, dessen Schmelzpunkt bei 1640C liegt. Durch Umkristallisation aus 25 ccm Methanol erhält man 1,15 g (Ausbeute = 66$) des reinen Produkts. Schmelzpunkt: 1680C0
Beispiel 4
3-Bβnzyl-4-ehlor-indolin-2-on.
Man kocht eine Lösung von 4,3 g (0,013 Mol) 3-Benzyl-4-chlor-2-oxQlndolin-carbonsäureäthylester in einem Gemisch von 35 com Essigsäure und 25 ccm wässriger konzentrierter Salzsäure während 3 Stunden 30 Minuten am Rückflußkühler. Nach Abkühlen trocknet man die abge±«g«Me» Kristalle. Man erhält 2,9 g (Ausbeute: 87?0 des bei 209°C schmelzenden Produkts. Durch Umkristal liaation aus 50 com Methanol erhält man 2,2 g (66$-ige Ausbeute)
109343/1894
des reinen Produkts, dessen Schmelzpunkt bei 210 bis 211° C. liegt»
Um den als Rohmaterial verwendeten 3-Benzyl-4-chlor-2-oxoindolin-3-carbonsäureäthylester zu erhalten, verfährt man wie f#lgt.
Das Natriumderivat von ^Chlor-^-oxoindolin-^-Carbonsäureäthylester /Schmelzpunkt = 1060C; CR. Acad.Sce, Band 264, Reihe C. Seite 1075 (1967)7 erhält man aus 10,8 g (0,045 Mol) dieser Verbindung und Ilatriumäthylat (0,045 Mol) in 70 ecm wasserfreiem Äthanol ο Zu der Suspension des Natriumderivats setzt man 8,5 g (0,05 Mol) Benzylbromid zu und rührt das Gemisch bei Normaltemperatur während 2 Stunden. Lian trocknet den Niederschlag, dampft das FiItrat unter Vakuum ab und gibt den erhaltenen Rückstand zu dem Niederschlag. Nach Waschen der Feststoffe mit Wasser und Umkristallisation aus 40 ecm Methanol erhält man 7»8 g Ausbeute) des reinen Produkts, dessen Schmelzpunkt bei
1740C liegt.
Beispiel 5
3-Benzyl-6-trifluormethyl-indolin-2-on
Man kocht eine Lösung von 2,9 g (0,008 Mol) 3-Benzyl-6-tri fluormethyl-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester. ^Schmelzpunkt = 1590C; CR. Acad.Sei.Reihe C, Band 264, S. 1075 (1967)7 In einem Gemisch von 30 ecm Essigsäure und 15 ecm wässriger konzentrierter Salzsäure 2 Stunden am Rückflußkühler. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhält man als quantitative Ausbeute das rohe Produkt, dessen Schmelzpunkt bei 130-132 C liegt, und das man aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,7 g (Ausbeute = 73$) des reinen Produkts. Schmelzpunkt = 1380C.
Beispiel 6
6-Amino-3-äthyl-indolin-2-on
Man kocht während einer Stunde eine Lösung von 2 g (0,008
10 9 8 4 3/ 1 8 9
Mol) ö-Amino^-äthyl^-oxo-indolin-S-carbonsäureäthylester in 20 ecm konzentrierter Salzsäure am Rückflußkühler. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum löst man das erhaltene feste Chlorhydrat erneut in einem Minimum an Wasser, und durch Zugabe von 4 ecm einer 2 M Lösung von K2CO, setzt man die Base frei. Man erhält ei» 1 g (Ausbeute = 71$) des gewünschten Produkts, das praktisch rein ist und bei 147-1480C schmilzt0 Durch Umkristallisation in 5 ecm wässrigem Methanol erhält man 0,6 g (Ausbeute = 43>O des reinen Produkts; Schmelzpunkt = 1480C0
Um den als Rohmaterial verwendeten 6-Amino-3-äthyl-2-oxo-2-indolin—3-karbonsäureäthylester zu erhalten, kann man nach der folgenden Weise verfahren.
Man hydriert während einer Stunde und bei normalen Temperaturen sowie unter normalem Druck 7,1 g (0,02 Mol) Äthyl-(2,4-dinitro-phenyl)-malonsäureäthylester in Lösung in 40 ecm Dioxan und in Gegenwart von 1 g 10$-igem Palladium auf Kohle. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft, und der Rückstand (4,7 g) wird aus 35 ecm Methanol umkristallisiert· Man erhält 2,8 g (Ausbeute: 57/ό) des reinen Produkts,. das bei 179° C schmilzt.
Der Äthyl-(2,4dinitro-phenyl)-malonsäureäthylester wird dadurch hergestellt, daß man bei 30 C 2,4—Dinitro-chlorbenzol und Natrium-äthylmalonsäureäthylester äquimolar in Dimethylformamid umsetzte Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Waschen des Rohprodukts in Wasser kristallisiert man letzteres in Methanol um und erhält es in reiner Form in einer Ausbeute von 82?fao Schmelzpunkt: 710C.
Beispiel 7
3-Benzyl-1-methyl-indolin-2-on
Man kocht während 4 Stunden eine Lösung von 1 g (0,003 Mol) 3-Benzyl-1-methyl-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester /Schmelz· punkt = 132°C; CR. Acad.Sci., Band 264, Reihe C. Seite 1075 (19672/ am Rückfluß in einem Gemisch von 10 ecm Essigsäure und 7 ecm wässriger konzentrierter HCl. Nach Verdampfen der Lösungs-
109843/ 189Λ
mittel erhält man ein Öl, das kristallleiert. Durch Umkrietalllsatlon des Rohprodukts aue Methanol erhält man 0,2 g (Ausbeute = 26$) des rohen Produkts; /Schmelzpunkt = 86 ; siehe Palazzo und Rosnati, (Jazz, ohim.ital., Band 83, 3» 211 (1953J7·
Beispiel 8
2-0x0-1»2,3,4-tetrahydrochinolincarbonsäure-4 Während einer Stunde kocht man am Rückflußkiihler eine Lösung von 1„45 g (0„005 Mol) 3-Äthoxy-carbonylmethyl-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester in einem Gemisch von 10 com Essigsäure und 10 ecm konzentrierter Salzsäure. Durch Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 0,9 g (Ausbeute = 95$) des praktisch, reinen Produkts, das bei 228° C schmilzt· Nach Umkristallisation in 5 ecm Methanol erhält man 0,5 g (Ausbeute = 53$) des reinen Produkts; Schmelzpunkt £ 228° C. /Schmelzpunkt 218° C gemäß Julian, Printy, Ketcham und Doone, J.amer« chem.Soc», Band 75, Seite 5305 (1953^7·
In 79^-iger Ausbeute wird 3-Ä'thoxycarbonylmethyl-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester,. der als Rohmaterial verwendet wird durch Umsetzung äquimolarer Mengen Bromessigsäureäthylester mit dem Mononatriumsalz des 2-0xo-indolin-3-carbonsäureäthylestere /Schmelzpunkt = 890C; C.R» Acad.Sci., Band 264, Reihe C,, Seite 1075 (1967Jt7 während 2 Tagen bei Raumtemperatur hergestellt. Schmelzpunkt = 94° C nach Umkristallisation in Äthanol.
Beispiel 9
4-Chlor-indolin-2-on
Man kocht während 2 Stunden eine Lösung von 40 g (0,166 Mol) 4-Chlor-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthyleeter (Schmelzpunkt = 106° C; CR. Acad.Soi., Band 264, Reihe C, Seite 1075 (1967)) am Rückflußkühler in einem Gemisch von 100 oom Essigsäure und 90 ecm konzentrierter Salzsäure. Nach Erkalten werden die gebildeten Kristalle getrocknet und in 500 com Methanol umkristallisiert ι man erhält 20 g (Ausbeute * 72j£) des reinen Produkts, das bei 217° C schmilzt (Schmelzpunkt » 217-218° C|
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siehe Wright und Collins, J.amer.Chem. Soc, Band 78». Seite (1956))ο
Beispiel 10
3-(2-Chlorbenzyl)-indolln-2-on
Man kocht während 2 Stunden eine Lösung von 1,98 g (0,006 Mol) 3-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-indolin-oarbonsäureäthylester am Rüekflußkühler in einem Gemisch von 10 ocm Essigsäure und 7 com konzentrierter Salzsäure· Nach Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man einen Feststoff, der in Wasser gewaschen und ir 2 ocm Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 0,90 g (Ausbeute* 58?6) des redten Produkts; Schmelzpunkt = 111 0.
Um den als Rohmaterial verwendeten 3-(2-Chlorbenzyl)~2-oxo-2rindolin-3-oarbonsäureäthylester zu erhalten, bildet man das Mononatriumderivat von 2-0xo-indolin-3-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt « 890C; CJl. Aoad.Sci·» Band 264, Reihe C; Seite 1075 (1967) ) aus 4r7 g (0,023 Mol) dieser Verbindung und Natriumäthylat (0,025 Mol) in 70 com wasserfreiem Äthanol., Zu der Suspension des Natriumderivats gibt man 3,7 g (0,023 Mol) 2-Chlolr· benzylchlorid und kocht das Gemisch 2 Stunden lang am Rückflußkühler· Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, nimmt man den Rückstand in Wasser auf und extrahiert den unlöslichen Teil mit Chloroform· Der nach Verdampfen der Chloroformschicht erhaltene Peststoff wird aus 25 ecm Methanol umkristallisiert. Man erhält 4f6 g (Ausbeute = 61$) des reinen Produkts, das bei 1620C schmilzt.
Beispiel 11
3-(4-Chlorbenzyl)-6-trifluormethyi-indolin-2-on
Man kocht während 2 Stunden eine Lösung von 5,16 g (0,013 Mol) 3-(4-Chlorbenzyl)-6-trifluormethyl-2-oxo-2-indolin-3-carbonsäureäthylester am Rückflußkühler in einem Gemisch von 40 com Essigsäure und 20 ocm konzentrierter Salzsäure» Nach Erkalten löst man das Gemisch in Wasser, trocknet den als Niederschlag erhaltenen Feststoff, wäscht mit Wasser und trocknet ihn. Man er-
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hält 4*1 g (Ausbeute = 97$) des bei 17O0C schmelzenden Produkts. Puren Umkri8tallisation desselben aus 14 com Methanol erhält man 3*1 g (Ausbeute = 73$) de,s reinen Produkts; Schmelzpunkt = 1720C.
Um den als Rohmaterial verwendeten 3-(4-Chlorbenzyl)-6-trifluormethyl-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthyleeter zu erhalten, überführt man, wie in Beispiel 2 beschrieben* 10,9 g (0,04 Mol) 6-Trifluormethyl-2-oxo-y2^-indolin-3-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt = 1390C; C.R» Acad»Soi·, Band 264» Reihe C, Seite 1075 (1967) ) in die Mononatriumverbindung, fügt zu der Suspension des Natriumderivats 6„44 g (0,04 Mol) 4-Chlorbenzylehlorid zu und kocht das Gemisch unter Rührem 90 Min. lang am Rückflußkühler. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, wäscht den festen Rückstand mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus 50 ecm Methanol um. Man erhält 13,2 g (Ausbeute = 83$) des reinen Produkts, das bei 1710C schmilzt.
Beispiel 12
3-Benzyl-6-methyl-indolin-2-on
Man kocht während 2 Stunden eine Lösung von 2,8 g (0,009 Mol) 3-Benzyl-6-methyl-2~oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester am Rückflußkühler in einem Gemisch von 7 ecm Essigsäure und 5 ecm
saugt
konzentrierter Salzsäure. Nach Erkalten tveekatt man die Kristal·
ab
Ie, die sich gebildet haben, Wäscht sie mit Wasser und kristallisiert sie aus 12 ecm Methanol um. Man erhält 1,5 g (Ausbeute = 70$) des reinen Produkts; Schmelzpunkt = 148°C·
Man stellt den als Rohmaterial verwendeten 3-Benzyl-6-methyl-2~oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester dadurch her, daß man, wie in den vorstehenden Beispielen, 6,6 g (0,03 Mol) 6-Methyl-2 -oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester in die Mononatriumverbindung überführt und das Natriumderivat mit 5,4 g (0,0315 Mol) Benzylbromid während zwei Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum extrahiert man den Rückstand in Chloroform, verdampft die Chloroformlösung und kristallisiert den Rückstand (quantitative Ausbeute: Schmelz-
1 098 A3/ 1 89 4 .
punkt = 145 C) in 30 com Methanol um. Man erhält 6,2 g (Ausbeute » 6750 des reinen Produkts, das bei 1510C schmilzt.
Der 6-Methyl-2-oxo-^2f-indolin-3-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt = 13O0C) wird in 72ji-iger Ausbeute durch katalytieohe Hydrierung von (4-Methyl-2-nitrophenyl)-malonat (Schmelzpunkt = 370C) in Gegenwart von palladiumbehandelter Kohle erhalten., welches seinerseits nach dem in C.R« AcadoSci», Band Reihe Cr Seite 84-, (1966) beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.
Beispiel 13
3-(2-Piperidinoäthyl)-indolinw2-*on und dessen Chlorhydrat
Man kocht während 2 Stunden eine Lösung von 1 g (0,0028 Mol des Chlorhydrats von 3-(2-Piperidinoäthyl)-2-oxo-2-indolin-3-oarbonsäureäthylester am Rückflußkühler in 10 ocm Essigsäure und 10 com konzentrierter Salzsäure. Nach Verdampfen der Lösungs mittel· im Vakuum löst man den Rückstand erneut in Wasser, fügt au der erhaltenen Lösung eine Lösung von K^CO, zu und extrahiert die erhaltene Ölbase mit Äther. Nach Verdampfen des Äthers
zu erhält man die Base, die man durch Zugabe von HCl 4» dem Äther in das Chlorhydrat umwandelt. Naoh Umkristallisation aus 5 ecm eines Gemische aus Aceton (9 Volumen) + Methanol (1 Volumen) erhält man 0*3 g (Ausbeute = 38$) reines Chlorhydrat; Schmelzpunkt = 1980C.
Den 3-(2-Piperidino|lthyl)-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester erhält man auf die gleiche Weise wie beispielsweise seine homologe Chlor-2-benzylsäure (siehe vorstehendes Beispiel 10).
Beispiel 14
1-C arboxyme thy1-3-(4-chlorbenzyl)-6-me thoxy-indolin-2-on:
Zunächst stellt man den i-Äthoxycarbonylmethyl-3—(4—chlorbenzyl)-6-methoxy-2-oxo-2-indolin-3-carbonsäureäthylester dadurch her, daß man das Natriumderivat des 3-(4-Chlorbenzyl)-6-methoxy^-oxo-indolin^-carbonsäureäthylester aus 10,8 g (0,03
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Mol) dieser Verbindung und Natriumäthylat (0,04 Mol) in 100 com wasserfreiem Äthanol herstellt. Zu diesem Gemisch gibt man 6,7 g (0,04 Mol) Bromessigsäureäthylester und kocht die Lösung während 4 Stunden am Rückflußkühler· Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wurde, erhält man einen Rückstand, den man in Wasser und Chloroform wieder aufnimmt» Durch Verdampfen der Chlorofonn-8chicht erhält man 12 g (Ausbeute = 90$) des rohen Diesters in Form von nichtkristaiiisierbarem öl·
Man löst diesen Diester erneut in 35 ο cm Essigsäure,, gibt 20 ecm konzentrierte Salzsäure zu und kocht die Lösung 4 Stunden lang am Rückflußkühler. Nachdem die Lösungsmittel im Vakuum abge« dampft sind, erhält mpn einen Rückstand, den man in Äther extrahiert« Die Ätherlösung wird in 100 ecm 10#-iger Na0 C0,-Lösung
An- « j
extrahierte Durch säuern dieser wässrigen alkalischen Lösung wird die rohe Säure niedergeschlagen, die man in 20 ecm Benzol umkristallisiert. Man erhält 6,7 g des reinen Produkts: Schmelzpunkt = 18O0C. Die Ausbeute beträgt 65$, bezogen auf den 3-(4-ChlorbenzylJ-o-methoxy^-oxo-^indolin-O-carbonsäureäthylester.
Um den als Rohmaterial verwendeten 3-(4-Chlorbenzyl)-6-methoxy-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester zu erhalteil, bildet man das Mononatriumderivat von 6-Methoxy-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester ψ (Schmelzpunkt = 11O0Cj CeR. Acad.Soi«, Band 264, Reihe C, Seite 1075 (1967) ) aus 11,7 g (0,05 Mol) dieser Verbindung und Natriumäthylat (0,055 Mol) in 100 ecm wasserfreiem Äthanol; man gibt 8,8 g (0,055 Mol) Beneylchlorid zu und kocht das Gemisch 2 Stunden lang am Rüokflußkühler· Naoh Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum nimmt man den Rückstand
Olli*
in Wasser und Chloroform; durch Verdampfen der Chloroformschicht erhält man das Rohprodukt, das man aus 30 com Methanol umkristallisiert: man erhält 12,2 g (Ausbeute = 68$) des reinen Produktsι Schmelzpunkt = 137° C.
Beispiel 15
5-Methoxy-2-oxo-1,2,3r4-tetrahydro-chinolinoarbonsäure-4 Man kocht während 3 Stunden eine Lösung Von 1,38 g (0,0043
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Mol) 3-ltlioxy-oarbonylmetliyl-4-Diethoxy~2-i>xo-2-indolin-3-carbonsäureäthylester in einem Gemisch aus 10 com Essigsäure und 10 oci konzentrierter Salzsäure. Nach Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum,, erhält man einen Rückstand, den man in 5 ecm eines Gemische aus Methanol (2 Volumen) + Wasser (1 Volumen) umkristallisiert ο Man erhält 0»78 g (Ausbeute = 82$) des reinen Produkts; Schmelzpunkt = 24O0O.
Um den als Rohmaterial verwendeten 3-Äthoxycarbonylmethyl-4-methoxy-2-oxo-indolineaa?teeÄyieifc-3-carbonsäureäthylester zu erhalten, behandelt man 2,35 g (0,01 Mol) 4-Methoxy-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester mit Hatriumäthylat (0,011 Mol) in 25 ecm wasserfreiem Äthanol und behandelt das erhaltene Natriumderivat mit 1,85 g (0,011 Mol) Äthylbromacetat während 6 Stunden bei Raumtemperatur β Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, nimmt man den Rückstand in Wasser und etwas Äther auf· Man trocknet den erhaltenen Feststoff und kristallisiert ihn aus 5 ecm eines Gemisch von Äthanol (2 Volumen) und Wasser ( 1 Volumen) um* Man erhält 1,6 g (Ausbeute = 50?S) des reinen Pro~ dukts; Schmelzpunkt » 141°C·
Man kann den 4-Methoxy-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylesie nach dem in Beispiel 12 zur Herstellung von 6-Methyl-2-oxo-2-indolin-3-carbonsäureäthylester angegebenen Verfahren herstel*· len.
Beispiele 16 bis 22
Nach dem gleichen Verfahren stellt man die Verbindungen (I) her, die durch die Bezeichnung der Symbole dieser Formel in der nachfolgenden Tabelle gekennzeichnet sind.
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-H-
Beispiel
Schmelzpunkt Auebeute (Umkristalli-
sations-Lö-
sungsmittel)
CH2-COOH
CH2-COOH CH2
CH2-COOH CH2
CH7 6-Ql 6-Cl C16-C1
CH, H IH
H 146°(MeOH+
Wasser)
H 1590CMeOH)
H 181°(ÄtOH)
H 120a(Me0H)
75
80
75 $>
88
H 165°(Me0H+Waeser)48
H 176G(Benzol)
6-OCH, H 143°(Benzol)
52
Beispiel
Nach dem Verfahren des Beispiels 15 stellt man die Verbindung (III) her, in der
R1 = R. = Rc = R_ = ff und R, = 5-Cl sind und deren 1 4 ο 7 3
Schmelzpunkt = 196 C ist (nach Umkristallisation aus einem.
Gemisch von Äthyl- + Benzylacetat)·
Ausbeute = 70$.
Die als Rohmaterial verwendeten Indolinoncarbonsäureester, die die Substituenten in der 1- und (oder) 3-Stellung haben., können durch Alkylierung oder Aralkylierung der Natriumderivate der entsprechenden Produkte ohne Substituenten in der 1- und/odei 3-Stellung hergestellt werden, wie dies in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurde» Auf diese Weise werden also
-3-Methyl-6-chlor-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester (Schmelz punkt = 1480C,
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- 3-Benzyl-6-chlor~2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthyleBter
(Schmelzpunkt = 1770O),
-3- (4-ehlorbenzyl) -e-chlor-^-oxo-indolin-^-car bonsäur eäthyle s ter
(Schmelzpunkt = 159eC),
-1-Benzyl-3-methyl-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthyleBter
(Schmelzpunkt = 9O0C),
-1~Methoxy-carbonylmethyl~3-methyl-2-oxo-indolin-»3~ carbonsäuremethylester (neue Verbindung mit einem Schmelzpunkt
von 1080C),
-3-Äthoxy-car bony lmethyl-^-chlor-^-oxo-^-indolin-^-car bonsäur e-
äthylester (Schmelzpunkt = 131° C)r
-1-Xthoxy-carbonylmethyl-3-(4-chloriienzyl)-2-oxo-indolin-3-car-
bonsäureäthylester (öl)»
-1-·Äthoxy-carbonylmethyl-3-benzyl-6-methoxy-2-oxo-indolin--
3-carbonsäureäthylester (öl) durch Hydrolyse hergestellt und führen jeweils zu den Verbindungen der Beispiele 16, 17, 18, 19f 20, 23, 12 bezw. 22.
Die in den Beispielen 10 bis 23 beschriebenen Verbindungen sind neu und sind als Sythesezwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen verwendbar, sowie brauchbar im Hinblick auf ihre krampflösende Wirksamkeit und 4£e ihre beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem, was durch Tierversuche im Laboratorium nachgewiesen wurdeo
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1 β Verfahren zur Herstellung von Indolinon-2 und seiner Derivate der folgenden Formel
    in der R.. und R2, die gleich oder verschieden sein, können, Wasserstoff, Alkyl- oder Aralkylreste mit oder ohne Substituenten bedeuten und R, und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkpxy?freste, Trifluormethyl, Hydroxyl, Amino, Sulfonyl-, SuIfonamid- oder Carboxylgruppen bedeuten, daduroh gekennzeichnet, daß man einen Ester der 2-0xo-indolin-3-carbonsäure der folgenden Formel
    COOR5
    in der die Symbole R., Rp» R? und R. die vorstehende Bedeutung . haben, wobei R, und R, auch eine Alkoxycarbonylgruppe bedeuten können, und R5 einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, einer Verseifung oder einer decarboxylierenden Hydrolyse unterwirft·
    2ο Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dafi man die Hydrolyse mittels einer Mineralsäure oder einer organischen Säure,, vorzugsweise unter Erhitzung durchführt.
    1 09843/ 1 89A
    3. Verfahren nach. Anepruoh I1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung mittels einer starken Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Erdalkalimetallhydroxyd, in Wasser oder Alkohol gelöst, vorzugsweise unter Erhitzung durchführt.
    Ao Verfahren! zur Herstellung von Oxotetrahydnochinolin-Derivaten der folgenden Formel
    COOH
    in der R-, R» und R. die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben und Rg und R„ jeweils H, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolinon-Derivate der folgenden Formel
    0 - COOR8
    in der R1, R,, R., Rg und R7 die vorstehende Bedeutung haben und Hg H, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten, nach den Verfahren der Ansprüche 1,2 oder 3 behandelt.
    5. Verbindungen wie folgt:
    3-Benzyl-4—ohlor-2-oxo-indolin-3-carbonsäureäthylester, 6-Amino—3-äthyl-2-oxo-indolin-3-oarbonsäureäthylester, i-Methoxy-carbonyl-methyl^-methyl^-oxo-indolin^-carbonsäureaethyleeter,
    3-(3,4-Dichlor-benzyl)-indolln-2-on,
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    3-Benzyl-6-tri;fluormethyl--indolin-2-on,
    3- (2-Chlor-benzyl)-indolin-2-on, 3-(4-0hlor-benzyl)-6-trifluormethyl-indolin-2-on, 3~Benzyl-6-methyl-indolin-2-on, 3~(2-Piperidiono-äthyl)-indolin-2~on und dessen Chlorhydrat» l-Carboxymethyl-3-(4--chlor-benzyl)-6-methoxy-indolin-2-on, 3-Methyl-6-chlor-indolin-2-onr 3-Benzyl-6-chlor-indolin-2-onf 3-.(4.-0hlor-benzyl)-6-chlor-indolin-2-on, 1 -Benzyl-3-IQβthyl-indolin-2-on, 1-Carboxymethyl-3-(4-chlor-benzyl)-indolin-2-on, 1-Carboxymethyl-3-benzyl-6-methoxy-indolin-2-on, 5-Methoxy-2-oxo-1»2,3,^-tetrahydro-chinolin^-carbonsäure.
    Für Centre National de la recherche
    Scientifique
    Paris, Prankreich
    Rechtsanwalt
    109843/1894
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