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Verfahren zur Herstellung langwirkender Aminobenzolsulfonsäureamidderivate
Es wurde gefunden, daß man langwirkende Aminobenzolsulfonsäureamidderivate der allgemeinen
Formel
worin R einen Alkylrest bedeutet, erhält, wenn man a) Verbindungen der allgemeinen
Formel oder
worin X die Bedeutung einer Aminogruppe oder eines in eine Aminogruppe überführbaren
Restes hat, n die Zahl 0,1 oder 2 und Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem 2-Amino-5-alkoxypyrimidin
oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
wobei X die obige Bedeutung hat, mit einem 2-Halogen-5-alkoxypyrimidin oder c) ein
Alkalisalz der Säureamide gemäß der allgemeinen Formel III mit einem 5-Alkoxypyrimidyl-
(2)-trimethylammoniumsalz oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
worin R die obengenannte Bedeutung hat, Z und Z' Wasserstoffatome oder OR'-Gruppen
(R'sind gleiche oder verschiedene Alkylgruppen) bedeuten, wobei die Aldehyde auch
in Form ihrer funktionellen Derivate vorliegen können, in an sich bekannter Weise
ringschließend kondensiert und gegebenenfalls entstandene Hydroxylgruppen in 4-und/oder
6-Stellung des Pyrimidinringes in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzt und die
erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise zu den Benzolsulfonsäurederivaten
oxydiert und, falls der Substituent X keine Aminogruppe darstellt, den entsprechenden
Rest in eine solche nach bekannten Verfahren überführt.
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Als Verbindungen der Formel
in enolisierter Form
kommen beispielsweise alkoxylierte Malondialdehydderivate, Methoxymalonsäurediäthylester
in Frage.
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Bezüglich der Arbeitsweise gemäß c) wird die schweizerische Patentschrift
308 691, beziiglich der Verfahrensweise gemäß d) z. B. die deutsche Patentschrift
971656 genannt. Es sei außerdem auf die Herstellungsmethoden nach den deutschen
Patentschriften 932 009 und 926 131 verwiesen.
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Die so hergestellten 2-Sulfanilamido-5-alkoxypyrimidine gehören in
die Gruppe der hochwirksamen Aminobenzolsulfonsäureamide der Pyrimidinreihe und
unterscheiden sich von den bekannten Sulfanilamidopyrimidinen durch eine Substitution
des Pyrimidinringes in 5-Stellung durch eine Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxygruppe
oder eine Athoxygruppe. Es wurde gefunden, daß sie gleich gut wirksam sind wie die
bekanntesten Vertreter dieser und auch ähnlicher Gruppen von Sulfonamiden, und zwar
sowohl hinsichtlich der Anwendungsbreite als auch der Wirkungsstärke.
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Dies zeigte sich in einer Reihe von Vergleichsversuchen mit 2-Sulfanilamidopyrimidin,
dem Wirkstoff vieler bekannter Arzneimittel, und mit dem ebenfalls therapeutisch
bewährten 2-Sulfanilamido-5-äthyl-thiodiazol- (1, 3,4). Sie wurden durchgeführt
als in-vitro-
Untersuchungen im Plattenverdünnungstest mit antagonistenfreiem
Busamagar (2 °/o Fleischhydrolysat nBUSAM «, 1 °/a Dextrose, 0,5 °/0 Kochsalz, Agar)
mit 5 °/0 Pferdeblutzusatz. Die Sulfonamidkonzentrationen in den Platten betrugen
1 : 10000, 1 : 30000,1 : 100000, 1 : 300000,1 : 1000000. Die im folgenden aufgeführten
Keime wurden als zehn Impfstriche auf jede Verdünnungsplatte gegeben. Deutliche
bis völlige Hemmung des Bakterienwachstums ergab sich in guter lDbereinstimmung
bei den Verdünnungen 1 : 30000 und 1 : 100000, in einzelnen Fällen (Br. abortus
Bang, E. coli, Str. pyogenes) sogar 1 : 300000.
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Die Toxizität liegt im Vergleich mit Sulfonamiden von entsprechend
hoher Wirksamkeit in der gleichen Größenordnung.
| Mittlere tödliche Dosis |
| in g/kg Ratte i. v. (LD50) |
| 2-Sulfanilamido-5-methoxy- |
| pyrimidin f, l |
| 2-Sulfanilamidopyrimidin... 0,9 |
| 3- (Sulfanilamido-6)-methoxy- |
| pyridazin...............1, 1 |
| 3-Sulfanilamido-2-phenyl- |
| pyrazol-0, 7 |
Gegenüber den nicht alkoxylierten Pyrimidinverbindungen stellte es sich als besonderer
Vorteil heraus, daß bei der Anwendung am Menschen ein besonders hoher Blutspiegel
erreicht wird und überraschend lange aufrechterhalten bleibt.
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Bereits bei Verabreichung von 1 g Natriumsalz des 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidins
per os wurde ein Blutspiegel erreicht, der nach 4 bis 8 Stunden durchschnittlich
zwischen 4 und 5 mg/100 ccm beträgt. Bei intravenöser Darreichung wird nach einer
Stunde ein Blutspiegel von über 5 mg/100 ccm festgestellt. Auch nach 24 Stunden
lag der Blutspiegel bei allen durchgeführten Versuchen noch über 3 mg/100 ccm, teilweise
sogar bei 4 mg/100 ccm.
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Um einen weiteren Vergleich zu geben, sei angeführt, daß für das
2-Sulfanilamidopyrimidin ein etwa gleich hoher Blutspiegel (von etwas über 4 mg/100
ccm) erst nach peroraler Darreichung von dreimal 1 g erreicht wird und sich danach
bereits nach 20 Stunden auf 2 mg/100 ccm vermindert.
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Entsprechend langsam erfolgt auch die Ausscheidung des 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidins
im Harn, sie beträgt nach peroraler wie auch intravenöser Gabe von 1 g der Prüfsubstanz
nach 24 Stunden durchschnittlich weniger als 30°/0 der verabreichten Menge. Davon
ist nur ein kleiner Bruchteil acetyliert.
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Gerade in letzter Zeit wendet sich das Interesse-mehr und mehr den
langwirkenden Sulfonamiden zu, um die lästigen, bei der heutigen Therapie in kurzen
Abständen zu wiederholenden Darreichungen, die zur Aufrechterhaltung eines wirksamen
Blutspiegels notwendig sind, auf eine geringere Anzahl, die in längeren Abständen
erfolgen kann, zu beschränken. Es war keineswegs vorauszusehen, daß die Einführung
der Alkoxygruppe in die 5-Stellung des Pyrimidinringes von 2-Sulfanilamidopyrimidin
eine-derartige Wirkungsverlängerung zur Folge hat. Besonders überraschend ist es,
daß diese Wirkungsverlängerung ohne Herabsetzung der Wirkungsstärke einhergeht,
insbesondere dann, wenn man berücksichtigt, daß bisher bereits eine große Anzahl
von am Pyrimidinkern verschieden substituierten 2-Sulfanil-
arnidopyrimidinen untersucht
worden ist und in den meisten Fällen durch diese Substitution ein Wirkungsverlust
zu verzeichnen ist.
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Auch die Einführung der Alkoxygruppe in 4-und 6-Stellung wurde bereits
beschrieben. Solche Verbindungen wiesen eine derart starke Herabsetzung der bakteriostatischen
Wirkung auf, daß sie für den praktischen Gebrauch wertlos schienen (vgl. dazu die
Veröffentlichung im » Journal of the American Chemical Society «, Bd. 69 [1947],
S. 3072 bis 3078, sowie die dort zitierte Literaturstelle » Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics «, Bd. 83 [1945], S. 203 bis 212).
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In. der letztgenannten Publikation ist z. B. auch-das 2-Sulfanilamido-5-methoxy-6-methoxymethylpyrimidin
genannt, welches den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in der chemischen
Struktur nahekommt. Diese Verbindung ist jedoch den neuen Sulfonamiden sowohl bezüglich
der bakteriziden Wirksamkeit als auch bezüglich der Wirkungsdauer klar unterlegen.
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Auch eigene Versuche bestätigten, daß eine Einführung der Methoxygruppe
in 4-Stellung und in 6-Stellung des Pyrimidinringes von 2-Sulfanilamidopyrimidin
zu einer starken Wirksamkeitsminderung führte.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgte nach den bereits
angegebenen Methoden. Hierzu seien zehn Beispiele angeführt.
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Beispiel 1 Durch Kondensation von Methoxymalonsäurediäthylester mit
Guanidincarbonat in Gegenwart von Natriumäthylat wird zunächst das Methoxymalonylguanidin
(F = 300°C) erhalten. Dieses wird durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in 2-Amino-5-methoxy-4,
6-dichlorpyrimidin (F. = 216 bis 217°C) übergeführt. Durch Erhitzen der Suspension
der Dichlorverbindung in Wasser mit Zinkstaub in Gegenwart eines Alkalihydroxyds
oder -carbonats wird 2-Amino-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 85 bis 87°C (aus
Benzol) erhalten.
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12,6 g 2-Amino-5-methoxypyrimidin, 26,4 g Carbäthoxysülfanilsäurechlorid
und 50 ccm wasserfreies Pyridin werden 30 Minuten unter öfterem Umschütteln auf
80°C erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 200 ccm Wasser und so viel verdünnter
Salzsäure versetzt, bis die Reaktion kongosauer ist. Das abgeschiedene feste Produkt
wird abgesaugt, ausgewaschen und getrocknet.
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Das annähernd quantitativ erhaltene 2-p-Carbäthoxyaminobenzolsulfamido-5-methoxypyrimidin
schmilzt bei 248 bis 250°C.
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Zur Verseifung wird die Carbäthoxyverbindung mit 200 ccm 2 n-Kalilauge
etwa 1 Stunde bis zur völligen Lösung auf dem Dampfbad erhitzt. Die abgekühlte Lösung
wird mit angesäuert und das Fällungsprodukt aus verdünntem Aceton unter Zusatz von
Tierkohle umkristallisiert. Das in 85%piger Ausbeute erhaltene 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin
hat den Schmelzpunkt 211 bis 212°C.
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Beispiel 2 13,9 g 2-Aniino-5-äthoxypyrimidin (F. = 113 bis 115°C)
(Zwischenprodukte : Äthoxymalonylguanidin, F. = 300°C, 5-Äthoxy-2-amino-4, 6-dichlorpyrimidin,
F. = 188 bis 189°C), 26,4 g Carbäthoxy-sulfanilsäurechlorid und 50 ccm wasserfreies
Pyridin werden, wie im Beispiell ausgefiihrt, behandelt. Die erhaltene Carbäthoxyverbindung
hat den Schmelzpunkt 240 bis 241°C.
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Die Verseifung liefert das 2-Sulfanilamido-5-äthoxypyrimidin, dessen
Reinigung durch Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz-von Tierkohle erfolgt.
Farblose Kristalle ; F. = 204 bis 206°C. Ausbeute 81 duo.
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Beispiel 3 12,5 g 2-Amino-5-methoxypyrimidin werden in 60 ml Pyridin
mit 23 g p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid 2 Stunden bei 60°C gerührt. Die Lösung
wird anschließend in 300 ml Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert.
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Zur Reinigung wird das Produkt in 200 ml 1 n-Natronlauge gelöst und
mit Kohle geklärt. Durch Fällung mit Salzsäure werden 28,5 g 2-p-Nitrobenzolsulfonamido-5-methoxypyrimidin
(F. = 267° C) erhalten. Zur Reduktion der Nitrogruppe wird das Produkt in 500 ml
Methanol suspendiert und mit 5 g Raney-Nickel bei 60°C und 50 Atmospharen Wasserstoffdruck
bis zur beendigten Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtration des Katalysators
wird die Lösung auf 100 ml eingeengt und mit 200 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag
besteht aus 23,5 g 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 210 bis 212°C.
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Beispiel 4 25 g 2-Amino-5-methoxypyrimidin werden in 150 ml wasserfreiem
Benzol gelöst und mit einer Lösung von 19 g p-Nitrobenzolsulfensäurechlorid in 100
ml Benzol versetzt. Anschließend wird 1 Stunde bei 30°C gerührt.
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Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, an der Luft getrocknet
und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene 2-p-Nitrobenzolsulfenamido-5-methoxypyrimidin
(F. = 210 bis 212°C) wird in 200 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 25 ml Wasserstoffperoxyd
12 Stunden stehengelassen. Danach wird die Lösung im Vakuum auf 100 ml eingeengt,
mit 200 ml Wasser versetzt und filtriert. Es. werden so 24 g 2-p-Nitrobenzolsulfonamido-5-methoxypyrimidin
(F. = 267°C) erhalten, welches anschließend nach Beispiel 3 zum 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin
reduziert werden kann.
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Beispiel 5 12, 5 g 2-Amino-5-methoxypyrimidin werden in 60 ml Pyridin
mit 28 g Azobenzolsulfochlorid 2 Stunden bei 60°C gerührt. Die Lösung wird dann
in 300 ml Wasser gegossen und filtriert. Das ausgefallene 2-Azobenzolsulfonamido-5-methoxypyrimidin
wird aus Eisessig umkristallisiert (F. = 250 bis 256°C). Das erhaltene Produkt wird
mit 180 ml 1 n-Natronlauge und 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 10 g Raney-Nickel
bei 60°C und 50 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Nach Filtration wird die
Lösung auf 150 ml eingeengt und mit Salzsäure genau neutralisiert. Es werden so
21 g 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 210 bis 212° C erhalten.
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Beispiel 6 31 g 2-Amino-5-isopropoxypyrimidin werden in 200 ml wasserfreiem
Benzol gelöst und mit 20 g p-Acetaminobenzolsulfinsäurechlorid versetzt. Nach 4stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Gemisch von 2-p-Acetaminobenzolsulfinamido-5-isopropoxypyrimidin
und 2-Amino-5-isopropoxypyrimidinhydrochlorid abgesaugt, in Eisessig gelöst und,
wie unter 4 beschrieben, oxydiert. Zur Verseifung der Acetylgruppe wird das erhaltene
Produkt mit 160 ml 10"/piger Natronlauge 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die
Lösung wird dann mit 160 ml Wasser verdünnt und nach Klären mit Aktivkohle mit Eisessig
gefällt. Es werden so 24 g 2-Sulfanilamido-5-isopropoxypyrimidin vom Schmelzpunkt
210 bis 212° C erhalten.
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Beispiel 7 Ein fein zerriebenes Gemisch von 20 g Sulfanilamid-Natrium
und 32,5 g 5-n-Butoxypyrimidyl-(2)-trimethylammoniumjodid wird bei 80 bis 90°C bis
zur beendeten
Aminentwicklung verschmolzen. Die erkaltete Schmelze wird in 300 ml
Wasser gelöst und mit Aktivkohle geklärt.
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Durch Fällung mit Eisessig werden 23,5 g 2-Sulfanilamido-5-n-butoxypyrimidin
vom Schmelzpunkt 231°C erhalten.
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Beispiel 8 20 g Sulfanilamid-Natrium und 14,5 g 2-Chlor-5-methoxypyrimidin
werden in 200 ml Athylenglykolmonomethyläther 8 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Erkalten wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und in 300 ml 1 n-Natronlauge
gelöst. Die Lösung wird nach Klären mit Aktivkohle mit Eisessig neutralisiert. Das
ausgefallene Produkt besteht aus 21 g 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt
210 bis 212°C.
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Beispiel 9 26 g Acetylsulfaguanidin, 12 g Natriummethylat und 16
g Methoxymalonsäuredimethylester werden in 200 ml Methanol 8 Stunden im Autoklav
auf 140° C erhitzt.
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Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und in 300 ml Wasser
gelöst. Durch Fällen der Lösung mit Salzsäure werden 30 g 2-p-Acetaminobenzolsulfonamido-4,6-dihydroxy-5-methoxypyrimidin
vom Zersetzungspunkt 195 bis 200° C erhalten.
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30 g dieser Verbindung werden mit 160 ml Phosphoroxychlorid 1/2 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird anschließend im
Vakuum abdestilliert, der Rückstand auf Eis gegossen und 1 Stunde gerührt. Die entstandene
Lösung wird über Aktivkohle filtriert und mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 6 bis
7 gebracht. Der Niederschlag von 2-p-Acetaminobenzolsulfonamido-4, 6-dichlor-5-methoxypyrimidin
wird abgesaugt und in 450 ml 1 n-Natronlauge mit 20 g Zinkstaub 2,5 Stunden bei
95°C gerührt. Vom Zink wird heiß abfiltriert. Zur vollständigen Verseifung der Acetylgruppe
wird das Filtrat nach Zugabe von 50 ml 35"/iger Natronlauge noch 1 Stunde auf dem
Dampfbad erhitzt. Nach Klären der Lösung mit Aktivkohle werden durch Fällung mit
Eisessig 19,5 g Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 210 bis 212°C
erhalten.
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Die Reduktion der Dichlorverbindung kann auch in Methanol in Gegenwart
säurebindender Basen, wie Calciumcarbonat, durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium
ausgeführt werden.
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Beispiel 10 16,7 g 2-Amino-5-isobutoxypyrimidin werden in 60 ml Pyridin
gelöst und mit 25 g Acetylsulfanilsäurechlorid versetzt. Anschließend wird noch
2 Stunden bei 60° C gerührt. Die erhaltene Lösung wird in 300 ml Wasser gegossen.
Das ausgefallene 2-p-Acetaminobenzolsulfonamido-5-isobutoxypyrimidin wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und zur Verseifung in 160 ml 10°/oiger Natronlauge 2 Stunden
auf 100° C erhitzt. Nach Klären der erhaltenen Lösung mit Aktivkohle werden durch
Fällung mit Essigsäure 29 g 2-Sulfanilamido-5-isobutoxypyrimidin vom Schmelzpunkt
260°C erhalten.