DE1301817B - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-Benzolsulfonamidopyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-Benzolsulfonamidopyrimidinen

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DE1301817B
DE1301817B DEB83296A DEB0083296A DE1301817B DE 1301817 B DE1301817 B DE 1301817B DE B83296 A DEB83296 A DE B83296A DE B0083296 A DEB0083296 A DE B0083296A DE 1301817 B DE1301817 B DE 1301817B
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
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Description

1 2
Aus der deutschen Patentschrift I 147 948, den 622 085 und 622 086 sind substituierte 2-Benzolbritischen Patentschriften 913 716 und 939 608 sulfonamidopyrimidine mit blutzuckersenkender Wirsowie den belgischen Patentschriften 609 270, kung bekanntgeworden.
Es wurde nun gefunden, daß in 5-Stellung substituierte 2-Benzolsulfonamidopyrimidine der allgemeinen Formel I
A — CO- Ν — Χ. ,-.
R1 —
.Ν—,
■ SO, — NH —; V- R,
■N—
in welcher X einen geraden oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, A einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierten Thiophenyl- oder Furylrest oder einen 3,4-Tetramethylenthiophenylrest, Rj ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxyrest bedeutet, sich durch eine besonders starke und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Verbindungen der allgemeinen Forme! II
A-CO-NR1
S(O)111Cl (II)
in der m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, mit 2-Aminopyrimidinen der allgemeinen Formel III
(HD
40
umsetzt und eine allenfalls vorhandene Sulfinamid- oder Sulfenamidgruppe zur Sulfonamidgruppe oxydiert oder
b) Benzolsulfonylguanidine der allgemeinen Formel IV
A-CO-NR1-X
SO2-NH-C'
NH
NH2
(IV)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
Y—C-CH-C-Y' (V)
O R2 O
in der Y und Y' Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen darstellen, oder mit deren funklioneilen Derivaten umsetzt, worauf man allenfalls vorhandene Hydroxygruppen in 4- und/oder 6-SteI-lung des Pyrimidinringes in Halogenatome und diese durch reduktive Enthalogenierung in die Wasserstoffatome überführt, oder
c) 2-Benzolsulfonamidopyrimidine der alluemeinen Formel VI
Ri
HN-X, ,—, ,N-,
-SO1-NH
(VI)
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VI a
— C0,H
(Via)
umsetzt oder
d) Sulfonamide der allgemeinen Formel VII
A-CO-NR1-Xn,
//-SO2NH2 (VII)
mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der Z eine reaktionsfähige Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet, umsetzt oder
e) Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX
A—CO-NR1-X, ,
-SO1H (IX)
mit dem N-Acetyideriyat von Pyrimidinen der allgemeinen Formel III umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird zweckmäßig in einem inerlen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise Pyridin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit einem zweifachen Ubcrschuß des Aminopyrimidins arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfonamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd, Ka-
f'5 liumpermanganat oder Salpetersäure.
Die verfahrensgemäß als Ausgangs verbindungen benut/ten Benzolsulfonylguanidine der allgemeinen Formel IV können z. B. durch Zusammenschmelzen
der Benzolsulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die erfindungsgemäße Kondensation mit den (j-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel V kann z. B. in Gegenwart von Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die /i-Dicarbonylverbindungen werden hierbei in freier Form oder als funktioneile Derivate, z. B. Acetale, eingesetzt; sie können aber auch im »Eintopfverfahren« nach V i 1 s m e i e r aus Aldehydacetalen. Säurechlorid und Dialkylforniamiden hergestellt werden. Verwendet man an Stelle der Dialdehyde entsprechend substituierte Malonester oder Maionaldehyde bzw. deren funktionell Derivate, so müssen anschließend die in 4- und/oder 6-Steliung des Pyrimidinringes befindlichen Hydroxygruppen mit Hilfe eines anorganischen Säureehlorids durch Chlor ersetzt werden, daß sich dann z. B. mit Zinkstaub reduktiv leicht entfernen läßt.
Die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird in üblicher Weise durchgeführt, also z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Sä urehalogeniden oder -anhydriden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, oder durch Behandlung mit reaktionsfähigen Säureestern.
Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII kommen neben Trialkylaminopyrimidinen insbesondere 2-Halogenpyrimidine in Frage; sie können z. B. durch Umsetzung von 2-Hydroxypyrimidinen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewonnen werden. Die erfindungsgemäße Kondensation mit den Benzolsulfonamiden der allgemeinen Formel VII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt.
Die Umsetzung der Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX mit den 2-Acetylaminopyrimidinen wird nach der Methode Freudenberg durch Erhitzen in absolutem Methanol durchgeführt, wobei der abgespaltene Acetylrest in Form des Methylesters abdestilliert wird.
Vergleichsversuche
Es wurden folgende 11 Verfahrensprodukte (He) mit 2 bekannten im Handel befindlichen blutzuckersenkenden Verbindungen verglichen.
He 462 = 2-!4-[//-(3-Methoxythiophen-
2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfon~
amido}-5-isobutylpyrimidin,
He 476 = 2-!4-[/MThiophen-2-carbonamido)-
äthyl]-benzoIsulfonamido}-5-isobutyl-
pyrimidin,
He 477 = 2-{4-[>(3-Äthoxythiophen-
2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfon-
amido}-5-isobutylpyrimidin,
He 480 = 2-{4-[/M3-Methylthiophen-
2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfon-
amido}-5-isobutyIpyrimidin,
He 485 = 2-{4-[/i-(3,4-Tetramethylenthiophen-
2-carbonamido)-äthyI]-benzolsulfon-
amido}-5-isobutylpyrimidin,
He 486 = 2-[4-(/<-Furfuroyl-aminoäthyI)-benzol-
sulfonamido]-5-isobutylpyrimidin,
He 488 = 2-i4-[/M3-Äthoxythiophen-
2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfon-
amidoi-5-propylpyrimidin,
He 501 = 2-|4-[/HN-Methyl-3-äthoxythiophen-
2-carbonamido)-äthyI]-benzolsulfon-
amido}-5-isobutylpyrimidin.
He 565 = 2-!4-[/<-(N-Methyl-3-methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyI]-benzolsulfon- amido}-5-äthylmercaptopyrimidin,
He 571 = 2-|4-[/i-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfon-
amido}-5-methyIpyrimidin,
He 570 - 2-{4-|>(3-Methoxythiophen-
2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamido!-5-methylrnercaptopyrimidin. ίο D 860 = N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(n-butyl)-harnstoff (bekanntes Handelsprodukt),
SH 717 = 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxypyrimidin (bekanntes Handelsprodukt).
Die blutzuckersenkende Wirkung wurde am Kaninchen i. v. getestet; und zwar wurde jeweils die sogenannte Schwellendosis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, mit der gerade noch eine signifikante Blutzuckersenkung (15%) hervorgerufen wird. Die Tiere wurden vor der Injektion 16 Stunden lang nüchtern gehalten. Für jede Dosierung wurden mindestens 4 Tiere verwendet. Die Blutzuckerbestimmungen erfolgten stündlich nach Substanzgabe und wurden außerdem noch gegen ein Kontrollkollektiv, das mit Kochsalz in gleicher Weise behandelt wurde, in Beziehung gesetzt.
In der folgenden Tabelle sind außerdem jeweils auch relative Werte angegeben, bezogen auf das im Handel befindliche Präparat BZ 55 [= N-Sulfanilyl-N'-(n-butyl)-harnstoff] gleich 1; die Schwellendosis von BZ 55 beträgt bei dieser Versuchsanordnung 200 mg/kg.
Zur Bestimmung der Toxizität wurde in üblicher Weise an der Maus der LD50-Wert s. c. getestet.
Tabelle
Substanz Schwellen
dosis
Kaninchen
i.v.		 Relative
auf BZ 55
bezogene
Wirkung
i. y.
He 462 0,25 800
He 476 1,0 bis 2,5 80 bis 200
He 477 0,05 4000
He 480 1,0 200
He 485 1,0 200
He 486 0.5 400
He 488 0,1 2000
He 501 2,5. 80
He 565 5,0 40
He 571 N 2,5 80
He 570 2,5 80
D 860 20 K)
SH 717 20 10
BZ 55 2(X) 1
LD50 s. c. Maus
1,6 1,0
,6 ,6
He 570 2,5 80 ι ~>
0,75 2,0 2,5
Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, sind die Verfahrensprodukte um ein Vielfaches wirksamer als die bekannten Antidiabetica. Die Toxizität liegt
etwa in derselben Größenordnung, so daß insgesamt gesehen ein höherer therapeutischer Index resultiert. Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird ein Schutz nicht begehrt.
Beispiel 1
2-{4-[/i-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido>äthyl]-benzolsulfonamido}-5-isobutylpyrimidhi stellt durch Suliochlorieren von /i-(N-Methyl-3-methoxythiophen - 2 - carbonamido) - äthylbenzol] werden in 7 ecm absolutem Pyridin gelöst und 0,7 g 2-Amino-5-äthylniercaptopyrimidin (Fp. 114 bis 116 C) bei 0°C zugesetzt. Nach 18stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 100 C erhitzt, abkühlen gelassen und auf Eis gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und in verdünnter Sodalösung gelöst. Nach Zugabe von Aktivkohle ίο wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Anschließend wird der Rückstand aus Dioxan umkristallisiert; Fp. 170 C.
2 g 2 - [4 - {[i - Aminoäthyl) - benzolsulfonamido]-5-isobutylpyrimidin werden in 6 ml Pyridin gelöst und mit 1,1 g S-Methoxythiophen-l-carbonsäurechlorid versetzt. Nach 12stündigem Stehen wird das Gemisch 1I2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, anschließend abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die ausfallende Substanz wird abgesaugt, in wäßriger Sodalösung gelöst, über Aktivkohle filtriert, mit Salzsäure ausgefällt und schließlich aus Alkohol umkristallisiert; Fp. 180 bis 18PC.
In analoger Weise erhält man:
25 2-{4-[/i-(Thiophen-2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-5-isobutylpyrirnidin.
Fp. 208 bis 2100C;
2-{4-[/i-(3-Äthoxythiophen-2-carbonamida)-äthyl]-benzolsulfonamido}-5-isobutylpyri-
midin, Fp. 170rC;
2-{4-[/i-(3-Methylthiophen-2-carbonamido)-äthyI]-benzolsulfonamido}-5-isobutylpyri-
midin, Fp. 1500C;
2-<4-[>(3,4-TetramethyIenthiophen-2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamido|-
5-isobutylpyrimidin, Fp. 193 bis 194 C: 2-[4-(/f-Furfuroyl-aminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutylpyrimidin.
Fp. 201 bis 2020C;
2-j4-[/f-(3-Äthoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamido!-5-propyipyri- midin, Fp. 158 bis 159 C.
B e i s ρ i e 1 2
2-{4-[/i-(N-Methyl-3-äthoxythiophen-
2-carbonamido)-äthyI]-benzolsuIfonamidoi-
5-isobutylpyrimidin
2,5 g 2-[4-(/<-N-MethylaminoäthyI)-benzolsulfonamido]-5-isobutylpyrimidin werden in einem Gemisch von 3,5 ecm 2n-Natronlauge, 5 ecm Wasser und 3,7 ecm 2n-Sodalösung gelöst. Dazu wird unter Rühren eine Lösung von 1,5 g 3-Äthoxythiophen-2-carbonsäurechlorid in 5 ecm Methylenchlorid gegeben und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Methylenchlorid abgetrennt und die wäßrige Phase angesäuert. Es fällt das Verfahrensprodukt aus. welches nach Umkristallisation aus Propanol bei 142 C schmilzt. <*>
Beispiel 3
2-i 4-[/H N- Methyl-3-methoxy thiophen-2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamido',- fil. 5-äthylmercaptopyrimidin
U g 4-[(;-(N-Methyl-3'-methoxythiophen-2-carbonamido) - äthyl] - benzolsulfochlorid [ölig, hergc-
Beispiel 4
2-j4-[/i-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyI]-benzoIsulfonamido]-5-methylpyrimidin
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 0,8 g 4-[/H3-Methoxythiophen - 2 - carbonamido) - äthyl] - benzolsulfochlorid (Fp. 85 bis 87°C) mit 0,25 g 5-Methyl-2-aminopyrimidin (Fp. 192° C) in guter Ausbeute das 2-{4-[/i-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl] -benzolsulfonamido! - 5 -methylpyrimidin; Fp. 236 bis 239°C. Die Verbindung wird durch Umfallen aus verdünnter Sodalösung/verdünnter Salzsäure gereinigt.
Beispiel 5
2-!4-[/H3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-5-methylmercapto-
pyrimidin
1,45 g 2 -[4- {[i-Aminoäthyl) -benzolsulfonamido]-5-methylmercaptopyrimidin und 1 g 3-Methoxythiophen-2-carbonsäurechlorid werden in 10 ecm Pyridin eingetragen und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen ist, wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Rückstand abgesaugt. Dieser wird in verdünnter Natronlauge gelöst und durch Einleiten von Kohlendioxyd das Verfahrensprodukt ausgefällt, welches aus Essigester umkristallisiert wird; Fp. 160 bis 162 C, Ausbeute 70%·
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-[4-(/<-Aminoäthyl) - benzolsulfonamido] - 5 - methylmercaptopyrimidin gewinnt man folgendermaßen:
5,4 g 4 - [// - (Äthoxycarbonamido) - äthyl] - benzolsulfochlorid (Fp. 68 bis 70 C) werden analog Beispiel 3 mit 2.6 g 2-Amino-5-methylmercaptopyrimidin (Fp. 144 bis 146 C) umgesetzt. Das auf diese Weise erhaltene 2 - j4 - [/< - (Äthoxycarbonamido) - äthyl]-benzoIsulfonamido}-5-methylmercaptopyrimidin wird zunächst durch Umfallen aus verdünnter Sodalösung/ verdünnter Salzsäure und anschließend durch Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol gereinigt; Fp. 152 C. Durch 8stündiges Kochen mit 3 Mol 2 n-Natronlauge wird diese Verbindung zum 2-[4-(//-Aminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-methyI-mercaptopyrimidin verseift, welches nach Versetzen der alkalischen Lösung mit konzentrierter Essigsäure bis pH 6,6 ausgefällt wird; Fp. 226 C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2- Benzolsulfonamidopyrimidinen der allgemeinen Forme! I
    A —CO —N—X
    O-
    SO, — NH
    in der X einen geraden oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, A einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierten Thiophenyl- oder Furylrest oder einen 3,4-Tetramethylenthiophenylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
    io
    15
    A-CO-NR1-X
    S(O)mCl (II)
    in der m die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet, mit 2-Aminopyrimidinen der allgemeinen Formel III
    H2N
    (III)
    umsetzt und eine allenfalls vorhandene SuI-finamid- oder Sulfenamidgruppe zur Sulfonamidgruppe oxydiert oder
    b) Benzolsulfonylguanidine der allgemeinen Formel IV
    A-CO-NR1-X
    ,NH C
    ^NH2 (IV)
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
    40
    45
    Y—C-CH-
    Il I
    O R2
    -C-Y'
    O
    (V)
    in der Y und Y' Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen darstellen, oder mit deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man allenfalls vorhandene Hydroxygruppen in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidinringes in Halogenatome und diese durch reduktive Enthalogenierung in die Wasserstoffatome überführt, oder
    c) 2-Benzolsulfonamidopyrimidine der allgemeinen Formel VI
    ?■
    HN-X
    mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VIa
    A-CO2H
    (VIa)
    umsetzt oder
    d) Sulfonamide der allgemeinen Formel VII
    A~~C_O ISR1 X·
    o-
    SO2NH2 (VII)
    mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VIII
    (VIII)
    in der Z eine reaktionsfähige Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet, umsetzt oder
    e) Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX
    A-CO-NR1-X
    -SO3H (IX)
    mit dem N-Acetylderivat von Pyrimidinen der allgemeinen Formel III umsetzt.
    909 535/174
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