DE1803582A1 - Neue Sulfonylaminopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Sulfonylaminopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1803582A1
DE1803582A1 DE19681803582 DE1803582A DE1803582A1 DE 1803582 A1 DE1803582 A1 DE 1803582A1 DE 19681803582 DE19681803582 DE 19681803582 DE 1803582 A DE1803582 A DE 1803582A DE 1803582 A1 DE1803582 A1 DE 1803582A1
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Dr Walter Aumueller
Dr Rer Nat Ruth Heerdt
Schmidt Dr Rer Nat Feli Helmut
Dr Rer Nat Manfred Huebner
Dr-Ing Kurt Stach
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Boehringer Mannheim GmbH
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH . " 1601
Neue 'Sulfonylaminopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Aus der belgischen Patentschrift 609 270 sind substituierte 2-Benzolsulfonylamino-pyrimidine "mit blutzuckersenkender Wirkung bekannt geworden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Substanzen der allgemeinen Formel I
Ri
R_
in der A eine gegebenenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe rait I bis 3 C-Atomen,
R Wasserstoff oder mit A zusammen eine Trimetnylengruppe,
R_ einen gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxyl- oder Alkylreste substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy- oder Alkylmercapto-Rest,
R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei R„ und R, auch zusammen einen Ring von 3-5 Methylengruppen bilden können,
und η eine der Zahlen 0 bis 2 darstellt,
•A
009822/1875
—' 2 —
Λ t *
und ihre physiologisch verträglichen Salze eine "besonders starke blut zuckersenkende V/irkung haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach die Verbindungen der Formel I und die Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie werden in an sich bekannter Weise erhalten, indem man
a) Substanzen der allgemeinen Formel II
SO2-I
Cn),
in der A, IL, R_ und R-. die oben angegebene Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Derivaten von Säuren der Formel III
(CH2)n-COOH
(in),
in der η die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt oder
b) Substanzen der allgemeinen Formel IV
(IV),
009822/1875
in der η, Λ und R. die oben angegebene Bedeutung haben und m die Zahlen 0 bis 2 darstellt,
mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel V
in der R? und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird, oder
c) Benzolsulfonylguanidine der allgemeinen Formel VI
(CH ) -CO-NH-A-/ V SO0-NH-C 2 η \ / 2
NH
HH,
(VI),
in der n, A und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Substanzen der allgemeinen Formel VII
Z-C-CH-C-Z· Il I It
0 R2 0
bzw.
Z-C-CH-C-R Ii I Il
0 R2 0
(VII),
in der R? und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Z bzw. Z1 Wasserstoff oder Alkoxygruppen vorstellen,
009822/ 1875
oder deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch Überführen in die Halogenverbindungen und anschließende reduktive Enthalogenierung in die gewünschten Pyrimidine überführt, oder
d) Sulfonamide der allgemeinen Formel VIII
Λ R,
( CH2) ^CO-NH-
(VIII),
in der n, A und R", die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel IX
1K '
(ix),
in der R2 und R- die oben angegebene Bedeutung haben und T eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylammoniogruppe bedeutet,
umsetzt oder für den Fall, daß η eine der Zahlen 1 oder 2 darstellt,.. β) Fluorenyliden-Verbindungen der allgemeinen Formel X
I=CH-(CH9). -C-NH-A
009822/1875
j51 'W^ '<?■■!■■ ;i ψ'■·■■·■,--.■,-: .■ ■■■ · ■ ■ ■ - ■ ■■■ ■ ■.- ,y.
in der. Λ, R1 R„ und R, die oben angegebene Bedeutung l haben und k eine der Zahlen 0 bis 1 ist, 1 803 582 hydriert
und gewünschtenfalls in.physiologisch unbedenkliche Salze überführt.
Die Acylierung der Verbindungen II wird in üblioher Weise durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren III (oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, z.B. isit Säurehalogeniden) durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors.
Die· Umsetzung der Verbindungen IV und V wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Pyridin oder Trimethylamin durchgeführt. Han kann aber auch mit einem molaren Überschuß des Aminopyrimidine arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfonamide (m » O) bzw. Sulfinamide (m * l) erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure.
Die Kondensation der ■Acylaminoalkylbenzolsulfonyl-guanidine VI mit den ß-Dioarb,onylverbindungen VII kann z.B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die ß-Dicarbonylverbindungen werden hierbei in freier Form oder als funktionelle Derivate, z.B. Acetale, eingesetzt; sie können aber auch im' "Eintopfverfahren" nach Vilsmeier aus Aldehydaoetalen oder Ketalen bzw. entsprechenden Enaminen, anorganischem Säurechlorid und Dialkylförmaraid hergestellt werden. Verwendet man anstelle der Dicarbonylverbindungen entsprechend substituierte Malonsäurediester, Malon-esteraldehyde, ß-Ketoester oder deren funktionelle Derivate, so müssen anschließend die in 4-und/oder 6-Stellung des Pyrimidinrinßs befindlichen Hydroxylgruppen mit Hilfe eines anorganischen Säureohlorids duroh Chlor ersetzt werden, das sich dann reduktiv z.B. alt Zinkstaub leicht gegen Wasserstoff austauschen läßt*
Die als Ausgangsverbindungen benutzten Aoylarainoalkylbenzolsulfonylguanidine VI können z.B. durch Zusammenschmelzen der Aoylaainoalkylbenzolsulfonamide salt Guanidinoarbonat erhalten werden.
Die Kondensation der Aoylaminoalkylbenzolsulfonaaide VIII alt den Substanzen IX fiadtt berorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonatf
ißnVSßS
Ale Ausgangsverbindungen der Formel IX kommen insbesondere 2-IIalogenpyrMdine infrage; sie können z.B. durch Umsetzung von 2-Hydroxy-pyrimidinen . mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewonnen werden. Anstelle des 2-IIalogen-pyrimidins kann auch das entsprechende Trialkylammonio-pyrimidin mit dem Sulfonamid unter Austritt von Trialkylamin zu den Acylaminoalkylbenzolsulfonylaminopyrimidinen umgesetzt werden.
' . Die Hydrierung der Fluorenyliden-verbindungen der allgemeinen Formel X kann mit üblichen Katalysatoren, z.B. Palladium auf Aktivkohle, in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel X können z.B. aus entsprechenden Fluorenyliden-(9)-alkylcarbonsäuren und Verbindungen der allgemeinen Formel II nach dem unter a) angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze infrage, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natronlauge, anderer Alkali- bzw. Erdalkalilauge, wässrigem Ammoniak bzw. entsprechenden Carbonaten.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessig- * säure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viakositatsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls j Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Sas erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
'•A 009822/1875
Beispiel 1
4-[ß-Fluorenyl-(9)-acetamino-äthyl]-N-f5-oyclohexyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid
2,46 g Fluorenyl-(9)-essigsäure und 4,6 ml Thionylchlorid werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende rohe Fluorenyl-(9)-acetylchlorid in 10 ml abs. Methylenchlorid aufgenommen. 3»6 g 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-cyclohexyl-pyrimidinyl-(2)3-benzolsulfonamid (Fp. 272-273°) werden in 5 ml 2n Natronlauge und etwa 100 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit der Lösung des Fluorenyl-(9)-acetylohlorids in Methylenchlorid versetzt. Durch allmähliches Zutropfen weiterer verdünnter Natronlauge wird die Lösung auf pH 12-13 gehalten. Es wird noeh Γ Stunde gerührt, mit Essigsäure angesäuert und das Methylenchlorid abdestilliert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, in verdünnter Natronlauge gelöst und nach Behandeln der Lösung mit Aktivkohle durch Einleiten von Kohlendioxid ausgefällt, nochmals in verdünnter Natronlauge gelöst und durch Salzsäure gefällt. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt nach dem Trocknen aus einem Benzol-Äthylenohlorid-Gemisoh umkristallisiert. Ausbeute 3,55 g ( - 63 % d.Th.)} Fp. 123-126°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-cyclohexylpyrimidinyl-(2)3-benzolsulfonamid wird erhalten durch alkalische Hydrolyse von 4-(ß-Äthoxyoarbonylamino-äthyl)-N-[5-cyclohexyl-pyrimidinyl-(2)].-benzolsulfonamid (Fp. 165°).
In analoger Weise erhält nan die folgenden Verbindungen:
4-(ß-Fluoreny1-(9)-acetaaino-äthy1)-N-f 5-propyl-pyriroidiny1-(2)1-, benzolsulfonamid
Fp. 126-128° (aus Benzol-Äthylenchlorid)
(Zur Darstellung verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-propyl-pyri-■idinyl-(2)]-benzol8ulfonamid, Fp. 227-229°).
009822/187 5
1 "ί Ί
4-[ß-Fluorenyl-(9)-aoetaniino-äthyl1-H'-[5-iBobutyl-pyrimidinyl-(2)1- ' benzolsulfonamid
Pp. I55-I560 (aus Toluol) .
(Zur Darstellung verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 235-237°).
4-rß-Fluorenyl-(9)-acetainino-äthyl1-N-r5-cyclohexylmethyl-pyri-• midinyl-(2)i-benzolsulfonamid
Fp. 162 (aus Isopropanol) ·
(Zur Darstellung verwendet man 4~(ß-Aminoäthyl)-N-[5-cyolohexylmethyl- ψ pyrin)idinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Zers. oberhalb 260°).
4-rß-Fluorenyl-(9)-aoetamino-äthyl1-N-r5-äthoxy-pyrimidinyl-(2)lbenzolsulfonaraid ·
Beim Umkristallisieren aus wasserhaltigem Äthanol fällt das Monohydrat aus,1Fp. 14O-I420. (Oberhalb des Sohmelzpunkts erstarrt die Substanz wieder und schmilzt erneut bei 196-198°). , l
(Zur Darstellung verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-äthoxy-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 260-262°).
4-iB-Fluorenyl-(9)-acetamino-äthyl1-y-r5-äthoxymethyl-pyrimldinyl-(2)1- ^ benzolsulfonamid· « . '■
Monohydratt Fp. II4-II60 (aus Äthanol).
(Zur Darstellung verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-&thoxymethylpyrimidinyl-(2)i-benzolsulfonamid, Fp. 224°).
4-fß-Fluorenyl-(9)-acetamino-äthyl1-N-r5-(ß-methoxyäthoxy)-pyrl«' midinyl-(^^benzolsulfonamid Fp. 148-150° (aus Äthanol)
(Zur Darstellung verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-(ß-methoxyäthO3qr)-pyrimidinyl-(2)]-benaoleulfonamidf Fp. 200-202°).
0098 22/.1 87 5
(9 j-aoetaipino-Hthyli-H-r^-prQPylnieroapto-pyfiniidinyl-C 2)1« ' bensoisulfonaaid "Fp, 170*173° (aus Toluol)
(Zur"Darstellung verwendet man 4-(ß-Aminaäthyl)-N-[5-propylraeroapto pyriaidinyL-(2)]-benzolsulfonaraid, Pp. 210-212°).
4-ffl^Fluoreiiyl-(9)-ac8taBino'-^t^ dinyl-(2)i-benzolsulfonamid
Pp. I23-I25 (aus Äthylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff)
(Zur Darstellung verwendet man 4-(ß-Aminoäthy.l)-N-[4-methyl-5-iso prppyl-pyrimidinyl-(2)]-l3enzoisulfonaHiid, Pp. 225-227°).
4-[Q-Fluorenyl-(9)-aoetaBiino-äthyll-N-r5«6f7i6-tetrahydroohinazolinyl-(2)1-benzolsulfonamid .
Pp. 232-235° (nach zweimaligen Umfallen).
(Zur Darstellung verwendet man 4-(ß-Amiaoäthyl)-N-[5»6,7»8-tetrahydrochinazolinyl-(2)]-benzöl8ulfonau)id, Pp. 210-212°).
4-rß-Fluorenyl-(9)-aoetamino-propyll-y«-[5-propyl-pyrimidinyl-(2)lbenzolaülfonamid . .
Pp.-178-180° (aus Äthanol)
(Zur Darstellung verwendet man 4-(ß-Aminopropyl)-N-[5-propyl-pyri midinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Pp. 228-232°).
2-Fllluorenyl-(9)-aoetamino1-N-r5-iaobutyl-pyrimidinyl-(2)1-indan-t 5-8ulfonamid , .
Naoh dea Umkristallisieren aus Äthanol wird die Substanz nochmals in verdünnter Katronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Die Substanz enthält l/2 Hol Kristallwasser und hat einen Pp. 150-1530J
(Zur Darstellung verwendet Dan 2-Aaiino-lf-[5-isobutyl-pyriajidinyl-(2)]-indan-5-sulfonanid, Pp. 235-24O0).
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2-rß-Fluorenyl-(9)-propionylamino1-N-[5«i8obutyl-pyrimidinyl-(2)1-indan-5-sulfonamid
Fp. 127-132° (aus.Benzol/Ligroin)·
(Zur Darstellung setzt ban das aus ß-[Fluorenyl-(9)!-propionsäure und Thionylchlorid erhaltene Säurechlorid mit 2-Araino~N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-indan-5-sulfonamid um).
Beispiel
4-(ß-Fluoren-9-oarbonainino-äthyl)-N-[5-i3opropylmercapto-pyri- ' roidinyl-(2)]-benzolsulfonamid
2,4 g 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-isopropylmercapto-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid (Fp. 225°) werden in 4 ml 2n Natronlauge und etwa 30 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung die Lösung von 1,83 g Fluoren-9-carbonsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid langsam zugetropft. Durch allmähliche Zugabe weiterer verdünnter Katronlauge wird der pH der Lösung auf 12-13 gehalten. Es wird nooh 1 Stunde gerührt, dann mit Essigsäure angesäuert und das Methylenchlorid durch Erwärmen vertrieben. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, in verdünnter Natronlauge gelöst und nach Behandeln der Lösung mit Aktivkohle durch Einleiten von Kohlendioxid ausgefällt, nochmals in verdünnter Natronlauge gelöst und durch Salzsäure gefällt.
Zur weiteren Reinigung wird das Produkt nach dem Trocknen zunächst aus Chloroform, danach aus einem Äthylenchlorid-Äthanol-Gemisch umkristallieiert. Ausbeute 1,7 g ( - 46 $> d.Th.); Fp. 223-227°.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen: j
4-(Fluoren-9»oarbpnamino-methyl)-N-r5"i8obutyl-pyriiPidinyl-»(2)1- benaolsulfonamid
Pp. (Monohydrat) 147-150° (aus Äthanol). .
009822/1/875
f ■
•Dna als Ausgangsmaterial verwendete 4-Arainomethyl-N-[5-iBobutylpyrioidinyl-(2)]-benzolsuifonamid (Fp. 233-235°) wird erhalten duroh alkalische Hydrolyse von 4-(Äthoxyoarbonylaminoniethyl)-H-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid (Fp. 187-189°).
4-( ß-Fluoren-9-oarbonamino-äthyl )-N- f 5-iBobutyl-pyrimidinyl-( 2) "[-benzolsulfonamid
Fp. 202-203° (aus Xthanol)
4-(ß-Fluoren-9-oarbonamino-äthyl)-H-Γ 5-propoxy-pyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid
Fp. (der kristallwasserhaltigen Substanz) 109-112°.
(Nach Umfallen aus verdünnter Katronlauge/verdünnter Salzsäure).
(Zur Darstellung verwendet man 4~(ß-Aminoäthyl)-N~[5-propoxy-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 206°).
4-(ß-Fluoren-9-carbonamino-äthyl)-N-r4-methyl-5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonamid
Fp. 210-213° (aus Methanol + Äthylenchlorid).
(Zur Darstellung verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[4-methyl-5- isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 197-199°).
4-(ß-Fluoren-9-carbonamino-äthyl)-N-[6f7t8t9-tetrahydro-5H-cyolohepta[d1pyriraidinyl-(2)1-benzolsulfonamid
Zur Reinigung wird zunächst aus Xthanol, dann aus Tetrachlorkohlenstoff t Äthylenchlorid umkristallisiert und schließlich noch aus verdünnter Natronlauge/verdünnter Salzsäure umgefällt, Fp. 216-220°. (Zur Darstellung verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-H-[6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyolohepta [d ]-pyrimidinyl-( 2 )]*benzolsulf onamid, Fp. 237-238°·
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Beispiel >
4-(ß-Fluoren-9-oarbonamino-äthVl)-N~r5-<benzyl-pyrin)idinyl-'(2) 1-benzolsulfonamid
Zu 3,66 g 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-benzyl-pyriniiäinyl-(2)]-l3einzolaulfonamid-hydrochlorid (Fp. 251-253°) in 20 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Rühren und JSiskühlung 3t0 6 Fluoren^-carbonsäurechlorid, läßt die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt noch 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach dem Erkalten gießt man das Gemisch unter Rühren in I50 ml Wasser, säuert mit konzentrierter Salzsäure an * und sfcugt das Reaktionsprodukt ab. Zur Reinigung löst man es in 4OO nil heißem Wasser unter Zugabe vonlOml 2n Natronlauge, fällt durch Einleiten von Kohlendioxid, saugt nach dem Erkalten ab, löst nochmals in heißer, sehr verdünnter Natronlauge, behandelt die Lösung mit Aktivkohle und fällt durch Zugabe von Salzsäure.
Zur weiteren Reinigung wird nochmals in Wasser unter Zugabe der äquivalenten Menge Natronlauge gelöst, durch Zufügen weiterer Natronlauge eine braune Verunreinigung ausgefällt und die gewünschte Verbindung · durch Ansäuern erhalten. Danach wird sie nochmals aus verdünnter Natronlauge/ verdünnter Salzsäure umgefällt.
Fp. 113-115°. '
Beispiel 4 . ·
4-ίfl-Fluorenyl-(9)-acetamino-äthyl1-N-Γ 5-isobuty1-pyrimidiny1-(2)1-benzolsulfonamid
1,4 g 4-[ß-Fluorenyliden-(9)-acetamino-äthyl]-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid (Fp. 220-221°) werden unter Zugabe von 2 ml 2n Natronlauge in 120 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und Nor-' maldruck an einem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Danach wird die von Katalysator abgesaugte Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die nochmals filtrierte Lösung mit verdünnter Salzsäur® angesäuert. D.ie dadurch ausgefällte Substanz wird abgesaugt, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute» 1,3 g (» 93 # d.fh.)j ^P* 156-157°.
009822/1875
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4~[ß-Fluorenyliden-(9)-aoetaminoätßyl]-N-[5-isQbutyl-pyrimidinyl~(2)]-benzGlaulfonamid wird duroh Um-' setzen'von Fluorenyliden-(9)-acetylohlorid mit 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-ieobutylpyrimidinyl-(2) j-benzolBulfonaaid' erhalten.
Beispiel 5
4-rß-Fluorenyl-(9)-aoetaiBino-äthyl]-M-r5~isobutyl-pyrimidinyl-(2)1-benzolsulfonaaid
Aus 4-[ß-Fluorenyl-(9)-acetaiDino-äthyl]-benzolsulfonamid (Fp. 207-209°) stellt man-zunächst das Natriumsalz her. 4»3 g dieses Natriumsalzes und 2>3 g 2-Trimethylammonio-5-ieobutyl-pyriHiidinchlorid (Fp. I65 unter Zersetzung; dargestellt aus 2-Chlor-5-isobutyl-pyrimidin und Trlmethylamin in Benzol) werden in 15 ml ΪΓ,Ν-Dimethylaoetamid bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Danach wird die Lösung mit Wasser auf 100 ml verdünnt; es fällt etwas 4~[ß.-Fluorenyl-(9)-acetaminoäthyl]-benzolsulfonamid aus und wird durch Absaugen zurückgewonnen. Das Filtrat säuert man mit verdünnter Salzsäure an und fällt daduroh 4-[ß-Flu°renyl-(9)-acetamino-äthyl]-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid aus, das nach dem Trocknen aus Toluol umkristallisiert wird. Fp. 155-156°·
-009I22/187S

Claims (2)

- 14 - ί \ ' ' ■ Patentansprüche ' 8 O 3 O O A
1. Sulfonylaminopyrimidine der allgemeinen Formel I,
N-
.SO-NH^ V R9 (I), 2'n \ // 2 \.
(chJ^-co-nh-a^ /r^2 ν / 2
in der A eine gegebenenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ,
R1 Wasserstoff, oder mit A zusammen eine Trimethylengruppe>
R2 einen gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxyl- oder Alkylreste substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Gycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Cycloalkaxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy- oder Alkyimercapto-Rest,
R,.Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei R„ und R, auch zusammen einen Ring von 3-5 Methylengruppen bilden können,
und η eine der Zahlen 0 bis 2 darstellt, und ihre phyaiologisch verträglichen Salze.
0 09 8 ik't 187 5
2. Verfahren zur Herstellung von SuIfonylaminopyriraidinender allgemeinen' Formel 1, .
(CHjn -CO-KH-Α^Λ-SO2-KH^ V R3 (i),
in der A eine gegebenenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atoaen,
R. Wasserstoff, oder mit A susamoen eine Trimethylengruppe,
R_ einen gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxyl- oder Alkylreste substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cyoloalky!alkyl-, Aryl -, Aralkyl-» Alkoxy-» Cycloalkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy- oder Alkyleercapto-Rest,
R- Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei R0 und Rx auoh Susanen einen Ring von 3-5 Methylengruppen bilden können,
und η eine der Zahlen 0 bis 2 darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) Substanzen der allgemeinen Formel II
H-
-IH-I 2
H0H-A-/ \ SO -MH-/ V R
Λ/ \ /
00982^/1875
- 16 - · ,-■
in der Λ, K,, R„ und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Derivaten von Säuren der Formel III
(CH Jn-COOH (III),
in der η die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) Substanzen der allgemeinen Formel IV
Civ);
in der η, Λ und R. die oben angegebene Bedeutung haben und in die Zahlen 0 bis 2 darstellt,
mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel V
in der R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird, oder
009822/ 1 875
ο) Benzolsulfonylguanidine der allgemeinen Formel VI
R-,
NH,
(CH2)n-C0-NH-A-/Jv..
(VI),
in der n, A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Substanzen der allgemeinen Formel TII
Z-C-CH-C-Z'
It 1 Il
0 R2 0
bzw. Z-C-CH-C-R
Il ! Il J
0 R2 0
(VII),
in der R und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Z bzw. Z1 Wasserstoff oder Alkoxygruppen vorstellen,
öder deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 4-und/oder 6-Steilung hydroxyl!erten Pyrimidine durch Überführen in die Halogenverbindungen und anschließende reduktive Enthalogenierung in die gewünschten Pyrimidine überführt, oder
d) Sulfonamide der allgemeinen Formel VIII
1I
(VIII),
in der n, A und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
0Q9822//1875
mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel IX
H >
(ix),
in der R? und R die oben angegebene Bedeutung haben
und T eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaromoniogruppe bedeutet,
umsetzt oder für den Fall, daß η die Zahlen 1 oder 2 darstellt,
β) Flubrenyliden-Verbindungen der allgemeinen Formel X
H-(CH0) -C-WH-A
in der A, R,, R und R, die oben angegebene Bedeutung haben und k eine der Zahlen 0 bis 1 ist,
hydriert
und gewünschtenfalls in physiologisch unbedenkliche Salze überführt.
0.0 9822/1875
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