AT384020B - Verfahren zur herstellung von 6-methyl-4-hydroxynicotinsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6-methyl-4-hydroxynicotinsaeureInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Gegenstand der Erfindung Die Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zu Synthese der 6-Methyl-4-hydroxynicotinsäure
EMI1.1
Nicotinsäurederivate sind wichtige Zwischenprodukte in der Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen. Speziell 4-Hydroxynicotinsäuren werden als Säurekomponenten in Cephalosporinen eingesetzt. So wird die antibakterielle Wirkung dieser Cephalosporine in mehreren Offenlegungsschriften beschrieben (DE-OS 2514322 [1976] ; 2426301 [1975] ; 2544243 [1976]). Von den substituierten 4-Hydroxynicotinsäuren kommt vor allem dem 6-Methylderivat grösste Bedeutung zu, deren Herstellung Gegenstand der Erfindung ist.
Stand der Technik
Die erste Synthese von 4-Hydroxy-6-methylnicotinsäure stammt aus dem Jahre 1972 (E. E.
Kilbourn und M. C. Seidel, J. Org. Chem. 37,1145 [1972]). Man geht dabei von 4-Hydroxy-6-methyl- - 2-pyron aus, welches zunächst mit Dimethylformamiddimethylacetal in das entsprechende Dimethylaminomethylenderivat übergeführt wird. Anschliessende Behandlung mit Ammoniak führt in 49%iger Ausbeute zu (I). In mehreren japanischen Patentschriften wird ebenfalls 4-Hydroxy-6-methyl- - 2-pyron als Ausgangsprodukt eingesetzt, das durch Reaktion mit Orthoameisensäureester und Aminen wieder Aminomethylenderivate ergibt, welche mit Ammoniak bzw. Aminen die gewünschten
EMI1.2
Pat. 79, 157, 567 [1979] ; Jap. Pat. 79, 157, 569 [1979] ; Jap. Pat.82, 126, 477 [1982] ; Jap. Pat. 82, 126, 478 [1982]).
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung beruht auf dem Prinzip, dass als Ausgangsprodukt ein sehr leicht zugängliches
EMI1.3
(1H) -pyridon-3-carbonsäureester,Arch. Pharm. 285,453 [1952]). Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass aus dem 4-Hydroxy-6-methyl-2(1H)-pyridon-3-carbonsäureester durch Chlorierung der 2, 4-Dichlor-6-methylpyridin-3-carbonsäureester erhalten wird, welcher selektiv durch Umsetzung mit Alkoholaten 4-Alkoxy-2-chlor-6-methylpyridin-3-carbonsäureester ergibt. Daraus wird durch Hydrogenolyse und anschliessender Hydrolyse (I) erhalten. Die einzelnen Reaktionsschritte sind im folgenden Reaktionsschema angeführt :
EMI1.4
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird nach einiger Zeit fest.
Man erhält 18, 5 g (76%) 2-Chlor-4-äthoxy-6-methylpyridin-3-carbonsäureäthylester in farblosen Nadeln vom Smp. 63 C.
HNMR (CDClg) : 5 = 1, 40 (t, 3H, CH3), 1, 42 (t, 3H, Chug), 2, 50 (s, 3H, CH3)'4, 14 (q,
2H, OCH2)'4, 42 (q, 2H, OCH2)'6, 71 (s, 1H, Aromaten-H).
Beispiel 5
Eine Lösung von 4, 59 g (20 mMol) 2-Chlor-4-methoxy-6-methylpyridin-3-carbonsäureäthylester in 100 ml Isopropanol wird mit 3, 0 g (30,6 Mol) Kaliumacetat versetzt und mit 0, 8 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) 72 h bei 20 C und einem Wasserstoffdruck von 4 bar hydriert. Anschliessend wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und das Lösungsmittel des Filtrats abdestilliert.
Man erhält 2, 9 g (74%) 4-Methoxy-6-methylpyridin-3-carbonsäureäthylester in farblosen Nadeln vom Smp. 54 C.
EMI3.1
Beispiel 6
Eine Lösung von 12, 2 g (50 mMol) 2-Chlor-4-äthoxy-6-methylpyridin-3-carbonsäureäthylester in 300 ml absolutem Äthanol versetzt man mit 4, 9 g (50 mMol) Kaliumacetat und 2 g Palladium auf Aktivkohle (10% ig) und hydriert 48 h bei 20 C und einem Wasserstoffdruck von 4 bar. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Salze und des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält 8, 5 g (81%) 4-Äthoxy-6-methylpyridin-3-carbonsäureäthylester in farblosen Nadeln vom Smp. 44 C.
EMI3.2
: ô1H, Aromaten-H).
Beispiel 7
3, 9 g (20 mMol) 4-Methoxy-6-methylpyridin-3-carbonsäureäthylester werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure 24 h unter Rückfluss erhitzt. Man destilliert die Salzsäure unter vermindertem Druck ab, versetzt mit 20 ml Wasser, destilliert das Lösungsmittel nochmals ab und versetzt wieder mit 20 ml Wasser. Nach Abkühlen auf 0 C fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert wird. Man erhält 2, 5 g (82%) 4-Hydroxy-6-methylnicotinsäure in farblosen Nadeln vom Smp. 265 C.
EMI3.3
HNMR ([D6] DMSO) : 2, 4013, 00 (breit, OH).
Beispiel 8
10, 5 g (50 mMol) 4-Äthoxy-6-methylpyridin-3-carbonsäureäthylester werden in 50 ml konzentrierter Salzsäure 24 h unter Rückfluss erhitzt. Die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 6, 40 g (83%) 4-Hydroxy-6-methylnicotinsäure in farblosen Nadeln vom Smp. 267 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCH : 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-6-methylnicotinsäure der Formel EMI3.4 dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-6-methyl-2(1H)-pyridon-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R die unten angegebene Bedeutung hat, durch Erhitzen mit Phosphoroxytrichlorid bei Temperaturen von 100 bis 160 C im geschlossenen Gefäss zu 2, 4-Dichlor-6-methylpyridin-3-carbon- säureester der allgemeinen Formel EMI4.2 in der R die Bedeutung eines Alkylrestes mit vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen besitzt, umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) selektiv in Stellung 4 zu den Alkoxyderivaten der allgemeinen Formel EMI4.3 in der Rl und R jeweils einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen darstellt, umsetzt,das Chlor in Stellung 2 reduktiv zu den 4-Alkoxy-6-methylpyridin-3-carbonsäureestern der allgemeinen Formel EMI4.4 in der R und R2 die Bedeutung eines Alkylrestes von 1 bis 3 C-Atomen besitzen, entfernt und schliesslich aus Verbindungen der allgemeinen Formel (V) durch gleichzeitige Hydrolyse der Estergruppe und Ätherspaltung die 4-Hydroxy-6-methylnicotinsäure der Formel (I) erhält.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den 2, 4-Dichlor- - 6-methylpyridin-3-carbonsäureestern der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung von Alkalialkoholaten, vorzugsweise Natriumalkoholaten von Alkoholen mit vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen bei Temperaturen zwischen 40 und 80 C die 4-Alkoxy-2-chlor-6-methylpyridin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel (IV), in der R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, erhält.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der 4-Alkoxy-2-chlor-6-methylpyridin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel (IV) als Lösungsmittel die dem Alkoholat entsprechenden Alkohole mit einer Kohlenstoffanzahl von 1 bis 3 verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den 2, 4-Dichlor-6-methylpyridin-3-carbonsäureestern der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung mit Kaliumhydroxyd <Desc/Clms Page number 5> und Methanol in Dimethylsulfoxyd selektiv die 4-Alkoxy-2-chlor-6-methylpyridin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel (IV), in der R 1 die Bedeutung eines Alkylrestes von 1 bis 3 C-Atomen besitzt, erhält.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den 4-Alkoxy-2-chlor-6-methylpyridin-3-carbonsäureestern der allgemeinen Formel (IV) durch Hydrogenolyse mit Hilfe von Edelmetallkatalyatoren die 4-Alkoxy-6-methylpyridin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel (V) erhält, in der Rl und R2 die Bedeutung eines Alkylrestes mit vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen besitzen.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrogenolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 10 bar in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle oder Palladiumchlorid, verwendet.7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der in Anspruch 5 genannten Hydrogenolyse als Lösungsmittel vorzugsweise niedere Alkohole mit 1 bis 3 C-Atomen verwendet.8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur gleichzeitigen Esterhydrolyse und Ätherspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) konzentrierte Mineralsäuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, verwendet.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Esterhydrolyse und Ätherspaltung konzentrierte Salzsäure bei Temperaturen zwischen 60 bis 120 C und Reaktionszeiten von 2 bis 30 h anwendet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| AT20986A AT384020B (de) | 1986-01-29 | 1986-01-29 | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-4-hydroxynicotinsaeure |
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| ATA20986A ATA20986A (de) | 1987-02-15 |
| AT384020B true AT384020B (de) | 1987-09-25 |
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT384020B (de) |
-
1986
- 1986-01-29 AT AT20986A patent/AT384020B/de not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, VOL. 100, REF.NR. 22353T (1984). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA20986A (de) | 1987-02-15 |
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