DE2056569C3 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Pyrimidinderivate der allgemeinen
Formel I
(D
CH3
thyl-7,7-(ianethyl-7,8-dihydropteridin der folgenden
Formel dar:
OH
H-.N
CPLOH
CH3
10
15
in der R die Nitro- oder Aminogruppe bedeutet.
2. 2-Amino-4-(l ',1 '-dimethyl-S'-hydroxyacetonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin.
3. Verfahren zur Herstellung der Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man N-Phthalyl-2-amino-isobuttersäurechlorid
(Hl) mit Diazomethan zum l-Diazo-3-phthaIimidobutan-2-on (IV) umsetzt, dieses
mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure zum l-Hydroxy-S-methyl-S-phthalimidobutan-2-on
(V) und dieses mit einer Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder
Schwefelsäure zum 3-Amino-l -hydroxy-3-methylbutan-2-on
oder eines Salzes (Vl) davon und dieses mit Semicarbazid oder einem Salz davon, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Puffers, vorzugsweise Natriumacetat oder Natriumcarbonat zum 3-Amino-1
-hydro\y-3-methylbutan-2-on-semicarbazon oder dem Hydrochlorid (VlI) davon umsetzt, das Hydrochlorid
(VII) dann mit einem 2-Amino-4-halogene-hydroxy-fi-nitropyrimidin,
gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zum entsprechenden 3-Hydroxy-acetonyl-semicarbazon (VIII)
unwandelt und danach die Verbindung (VIII) durch Behandlung mit einer Säure in das 2-Amino-4-(lM'-dimethyW-hydroxyacetonylJ-amino-e-hydroxy-S-nitropyrimidin
(IX) umwandelt, das durch Reduktion in die entsprechende 5-Aminopyrimidin-Verbindung
(X) umgewandelt werden kann.
45 Die Herstellung und Verwendung des Bakteriostatikums
sind in der Stammanmeldung P 20 03 859.9 näher beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt.
Reaktionsschema:
50
55
H2N NH-C-CO-CH2OH
CH3
in der R die Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Pyrimidinderivate stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung des
Bakteriostratikums 2-Amino-4-hydΓOxy-6-hydroxyme-Ο
+ H2N-C-COOH
(III)
CO'
CH3
N-C-CO-CHN2
CH3
(IV)
CO'
CH3
N-C-CO-CH2OH
CH3
COOH CH3
+ H3N-C-CO-CH2OH - Cl"
COOH CH3 (VI)
H2N -NH-CO- NH2
Cr ■ H3N-C C-CH2OH (VII)
CH3 N · NH ■ CO · NH2
OH
NO2
OH
NO2
(VIII)
H2N
CH3
NH-C C-CH2OH
CH3 N-NH-CO-- NH2
OH
NO
H2N
NH-C-CO-CH2OH
OH
H2N NH-C-CO-CH2OH
CH3
Die erfindungsgemäße Verbindung (IX) kann durch reduktive Cyclisierung in das antibakteriell wirksame
2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethy! 7.7-dimethyl-7,8-dihydropteridin
umgewandelt werden. Dies wird z. B. durch Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung
unter Verwendung von Katalysatoren, z. B. von Palladium-Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel erreich
L
Die Verbindung (IX) wird durch Reaktion des entsprechenden 3-HydroxyacetonyI-semicarbazons (VIII) mit einer Säure hergestellt Es wird bevorzugt eine mäßig starke Säure verwendet Die Säure kann beispielsweise eine organische Säure, wie Trifluoressigsäure oder Benzolsulfonsäure, oder eine Mineralsäure, insbesondere eine verdünnte Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure sein.
Die Verbindung (IX) wird durch Reaktion des entsprechenden 3-HydroxyacetonyI-semicarbazons (VIII) mit einer Säure hergestellt Es wird bevorzugt eine mäßig starke Säure verwendet Die Säure kann beispielsweise eine organische Säure, wie Trifluoressigsäure oder Benzolsulfonsäure, oder eine Mineralsäure, insbesondere eine verdünnte Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure sein.
Die Herstellung des 3-Hydroxyacetonyl-semicarbazons
(VIII) wird leicht durch Reaktion von 3-Amino-lhydroxy-S-methyl-butan^-on-semicarbazon
(VII) oder einem Salz desselben, vorzugsweise mit einem 2-Amino-4-halogen-6-hydroxy-5-nitropyrimidin
bewirkt Als Semicarbazon-Salz wird das Hydrochlorid (VII) verwendet
Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. von Natriumcarbonat
oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin durchgeführt
Das 3-Ami'io-1 -hydroxy-S-methylbutan^-on-semicarbazon
(VII) oder das Salz desselben, können durch Reaktion von 3-Amino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on
oder einem Sah: desselben, z. B. des Hydrochlorids (VI) mit Semicarbazid oder einem Salz desselben hergestellt
werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheil eines Puffers, z. B. Natriumacetat oder -carbonat
durchgeführt
Die Reaktion von l-Hydroxy-S-methyl-S-phthalimidobutan-2-on
(V) mit einer Säure, vorzugsweise einer starken Säure, ergibt das S-Amino-l-hydroxy-S-methylbutan-2-οπ
oder das Salz (VI) desselben. Die Säure kann beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-
oder Schwefelsäure sein.
Das 1 -Hydroxy-S-methylO-phthalirr-idobutan^-on
(V) selbst kam durch Reaktion von l-Diazo-3-phthalimidobutan-2-on
(IV) mit einer Mineralsäure, insbesondere einer verdünnten Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure,
hergestellt werden.
Das 1 - Diazobutan-2-on (I V) kann durch Reaktion von Diazomethan mit einer S-Phthalyl^-aminoisobutyrylacyl-Verbindung,
insbesondere dem Isobuttersäurechlorid (111) hergestellt werden. Das Diazomethan wird
vorzugsweise im Überschuß in einer Menge von zumindest der doppelten stöchiometrischen Menge um
die als Nebenprodukt der Reaktion gebildete Säure abzufangen, verwendet
Das aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten herstellbare 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin
(Kurzbezeichnung:
DMHPt) ist den vergleichbaren antikokzidiostatischen Mitteln, z. B. dem l-[(4-Amino-2-propyI-5-pyrimidinyl)-methyl]-2-methylpyridiniumchIorid
(vgl. Merck Index, 9.
Auflage, Seite 80 und US-PS 30 20 200, 30 20 277 und 30 65 132), hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität —
wie der folgende Vergleichsversuch zeigt — überlegen.
Vergleichsversuch
Für die Versuche wurden Primär-Gewebekulturen voll Hühnerembryo-Leberzellen auf Mikrotitrationsplatten
mit flachen Bodenvertiefungen plaziert, wobei in jede Vertiefung 75 μΐ der Gewebekultur-Suspension
gegeben wurde. Unmittelbar darauf wurden Suspensionen der Arzneimittel (formuliert durch Suspendieren
von 5 mg der zu untersuchenden Verbindung in 0,05 ml Äthanol, gefolgt durch Zusatz von 0,95 ml sterilem
destilliertem Wasser) zugesetzt unJ unter Verwendung eines »Linbro«-25-ui-Verdünners verdünnt Sofort danach
wurden weitere 50 μΐ einer Gewebekultur-Suspension zugegeben und die Platten locker verschlossen und
bei 41° C in einem CCVBrutschrank inokuliert 24 Stunden später wurden 25 μΐ einer Suspension von
Eimeria tenella (Weybridge) Sporozoiten (2,5 χ 105
Sporozoiten/ml), frisch aus Oozysten hergestellt, zu
jeder Vertiefung unter Verwendung von Oxford-Probenehmern zugegeben. Die Platten wurden erneut
verschlossen. Die Inkubation wurde 96 Stunden lang fortgesetzt, wonach die Kulturen fixiert und mit
Toluidinblau gefärbt wurden. Mittels der Mikrotitrationsplatten ist es möglich, zahlreiche Verdünnungen
herzusteilen und demzufolge kann die Aktivität bei verschiedenen Konzentrationen gemessen werden.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten, wobei die Aktivität gemäß der folgenden Bewertungsskala
angegeben ist:
5 = keine Entwicklung von Parasiten 4 = Entwicklung von 1 bis 25% Parasiten
3 = Entwicklung von 26 bis 50% Parasiten 2 = Entwicklung von 51 bis 75% Parasiten
1 = Entwicklung von 76 bis 95% Parasiten 0 = Entwicklung von 96 bis 100% Parasiten
DMHPt
Amprolium
100
25
6,25
1,56
25
6,25
1,56
25
6,25
1,56
6,25
1,56
Aktivität
5*)
*) Würde für den Wirt in vivo toxisch sein.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß das DMHPt eine stärkere Aktivität gegen Eimeria tenella Sporozoiten
aufweist als die Vergleichsverbindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben.
Beispiel
(a) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäure (II)
(a) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäure (II)
Eine Mischung von Phthalsäureanhydrid (80 g) und 2-Aminoisobuttersäure (40 g) wurden bei 180 bis 185°
geschmolzen. Die Temperatur wurde bei 180° 20 Minuten lang gehalten und die Schmelze über Nacht
abkühlen gelassen, Sie wurde in 10%igem Natriumbicarbonat (~ 1 1) gelöst filtriert und mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert Die Mischung wurde gekühlt, der weiße kristalline Feststoff abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet (60° C), Fp.: 153 bis 154°.
(b) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäurechlorid (III)
N-Phtlialyl-2-aminoisobiittersäure (75 g) wurde mit
Thionylchlorid (200 ml) unter Rückfluß 1 Stunde lang behandelt. Das Thionylchlorid wurde im Vakuum
45
50
55
60
65 verdampft und anschließend noch dreimal mit Äther abgedampft um restliche Spuren zu entfernen. Der
Rückstand wurde aus Petroläther (60 bis 80°) umkrislallüiert
und man erhielt einen farblosen, kristallinen Feststoff, Fp.: 79°.
(c) l-Diazo-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (IV)
Eine alkoholfreie, ätherische Lösung von Diazomethan wurde durch tropfenweise Zugabe von N-Methyl-N-nitroso-p-toluoIsulfonamid
(136 g), gelöst in Äther (950 ml) in einen Kolben, enthaltend eine Lösung von
Kaliumhydroxyd (40,9 g) in Wasser (70 ml), 2-Äthoxy-2'-hydroxy-diäthyläther
(240 ml) und Äther (70 ml), erhitzt auf einem Wasserbad von 65 bis 70°, hergestellt Das in
situ gebildete Diazomethan wurde destilliert und gesammelt Hierzu wurde eine Lösung von N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäurechIorid
(51,1 g) in Äther (700 ml) langsam unter Schütteln zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der Äther wurde im Vakuum verdampft und man erhielt einen blaßgelben, kristallinen Feststoff. Dieses
Material war rein genug, um in der nächsten Reaktionsstufe verwendet zu werden.
25
30
35
40
(d) l-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (V)
Das oben hergestellte Diazoketon (50 g) wurde in 0,5 n-Schwefelsäure (500 ml) suspendiert und auf 80° zur
Initiierung der Hydrolyse erwärmt. Nachdem das Aufschäumen beendet war, wurde die Mischung in
Eiswasser (1 1) zur Herstellung des Hydroxymethylketons als verunreinigten Feststoff gegossen. Es wurde
abfiltriert, mit ein wenig Wasser (50 ml) gewaschen und aus wässerigem Äthanol (Holz-Kohle) umkristallisiert
und man erhielt einen blaßgelben, kristallinen Feststoff, Fp.: 118°.
(e) 3-Amino-1 -hydroxy-S-methylbutan^-onhydrochlorid
(VI)
Das obige Phthalimidoketon (30 g) wurde mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure (400 ml) unter Rückfluß 2'/2
Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde gekühlt und Phthalsäure (19 g), welche auskristallisiert war, durch
Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockene verdampft, und Äthanol (50 ml), gefolgt von
Äther (250 ml) zugegeben, um das Aminoketon als Hydrochlorid auszufällen. Das Produkt wurde in das
Semicarbazon vom Fp. 208° wie folgt umgewandelt:
(f) Semicarbazidhydrochloridfl Äquivalent) wurde in
der Minimalmenge Wasser gelöst und Natriumbicarbonat
(1 Äquivalent) unter Rühren bis zum Aufhören des Aufschäumens zugegeben. Das Aminoketonhydrochlorid
(1 Äquivalent) wurde portionsweise unter Rühren zugegeben und die Mischung auf dem Dampfbad 30
Minuten lang erhitzt. Das sich beim Kühlen als farblose, kristalline Masse ausscheidende Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon
(VII) wurde filtriert und mit Alkohol und Äther gewaschen, Fp.: 208°. Die in dieser Weise
hergestellte Verbindung war für die nachfolgende Reaktion rein genug.
(g) 2-Amino-4-(l ',1 '-dimethyl-S'-hydroxyacetonyl)-
amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin(IX)
Das Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon (VII) (6,8 g), 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin
(6,0 g) und Triäthylamin (10 ml) wurden in Äthanol (450 ml) 16 bis 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und auf 200 ml eingeengt, um das Pyrimidinylaminoketon-semicarbazon
(VIII) als beigefarbenen Feststoff (6,0 g), Fp.; 206 bis 210°, auszufällen. Die Semicarbazon-Gruppe wurde
durch Behandlung mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure (100 ml) unter Rückfluß während 10 Minuten entfernt.
Die Lösung wurde gekühlt, filtriert und mit 0,880 Ammoniak, zugegeben tropfenweise unter Rühren,
neutralisiert, und das Pyrtmidinylaminoketon als gelbweißer Feststoff ausgefällt, der mit Wasser, Äthanol und
Äther gewaschen wurde.
Verwendungsbeispiel
Herstellung von
Herstellung von
7,7-dimethyI-7,8-dihydropteridin
Das Pyrimidinylaminoketon (4,0 g) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert, auf dem Dampfbad erhitzt und mit
festem Natriumdithionit behandelt, bis sich der ursprüngliche Feststoff gelöst hatte. Nach 5 bis 10
Minuten begann sich das Dihydropteridin-Produkt
abzuscheiden. Das Erhitzen wurde weitere 10 Minuten lang fortgesetzt und die Mischung dann zur vollständigen
Abscheidung des Produktes gekühlt, filtriert und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen. Das Produkt
wurde durch Auflösen in 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Filtration und tropfenweiser Zugabe von 0,880 Ammoniak
auf einen pH-Wert von 8,0 zur Ausfällung gereinigt. IR-, UV- und magnetische Kernresonanz-Untersuchungen
sowie die Mobilitäten bei papierchromatographischen Untersuchungen bewiesen, daß das Produkt
die Struktur der Formel I besitzt Dementsprechend war die U.V.-Absorption für das Produkt in 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure/Wasser
folgende:
Amu. 254 | s 15 500 |
271 | 7 440 infl |
352 | 6 740 |
Die analytischen Ergebnisse für die empirische Formel CgH 13N5O2 waren folgende:
Berechnet: C 48,42, H 5,87, N 31,38%;
gefunden: C 48,20, H 6,27, N 32,07%.
gefunden: C 48,20, H 6,27, N 32,07%.
•30 208/75
Claims (1)
1. Pyrimidinderivate, gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel I
CH3
H2N NH-C-CO-CH2OH
CH3
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