DE1161560B - Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden Ferrocenderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden FerrocenderivatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4MVW>
PATENTAMT Internat. Kl.: C07f
AUSLEGESCHRIFT
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Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ο - 26/03
J 19834 IVb/12 ο
5. Februar 1960
23. Januar 1964
5. Februar 1960
23. Januar 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten, welche als Zwischenprodukte
und blutbildende Mittel für die Behandlung von Eisenmangelanämie beim Menschen und bei
Tieren wertvoll sind.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden Ferrocenderivaten
der Formel
1L J COCH2X
worin A Wasserstoff oder die Gruppe — COCH2X
und X einen sekundären oder tertiären Alkyl-, Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest
bedeutet, vorgeschlagen, wobei Ferrocen mit einem Säurehalogenid der Formel XCH2COY, worin X die
oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Säureanhydrid der
Formel (XCH2CO)2O, worin X die angegebene Bedeutung
hat, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.
Das Säurehalogenid oder Säureanhydrid wird vorzugsweise in einem inerten Verdünnungs- oder
Lösungsmittel, beispielsweise Nitrobenzol, Kohlenstoffdisulfid, Nitromethan oder Äthylendichlorid,
gelöst, und Ferrocen wird zugesetzt, gefolgt von einem sauren Katalysator. Die Reaktionstemperatur liegt
vorzugsweise im Bereich von —20 bis 10O0C, und
geeignete saure Katalysatoren sind die bei der üblichen Friedel-Crafts-Synthese verwendeten, beispielsweise
Aluminiumchlorid, Borfiuorid, Zinkchlorid und Fluorwasserstoffsäure. Um Mono- anstatt Diacylderivate
zu erhalten, werden das Säurehalogenid oder Anhydrid mit Ferrocen, vorzugsweise in Gegenwart von wasserfreier
Fluorwasserstoffsäure oder sirupöser Phosphorsäure umgesetzt. Geeignete Halogenide sind beispielsweise
tert.Butylacetylchlorid, Phenylacetylchlorid, Isovalerylchlorid, 3,5,5-Trimethylhexanoylchlorid, Cyclohexylacetylchlorid
und (3,4-Dimethylphenyl)-acetylchlorid.
Als geeignete Reste für die mit X bezeichneten sekundären oder tertiären Alkylreste in den erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen seien beispielsweise erwähnt Reste mit nicht mehr als 10, insbesondere 3 bis
7 Kohlenstoffatomen. Der erwähnte Cycloalkylrest kann ein Cyclohexylrest und der Phenylrest kann
gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedrige Alkylreste, z. B. Methylreste, substituiert sein.
Als wertvolle Verbindungen sind nach dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise erhältlich
1,1 '-Ditert.butylacetylf errocen, Phenylacety Iferrocen,
Verfahren zur Herstellung von blutbildend
wirkenden Ferrocenderivaten
wirkenden Ferrocenderivaten
Anmelder:
Imperial Chemical Industries Limited, London
Vertreter:
Dr.-Ing. H. Fincke, Dipl.-Ing. H. Bohr
und Dipl.-Ing. S. Staeger, Patentanwälte,
München 5, Müllerstr. 31
und Dipl.-Ing. S. Staeger, Patentanwälte,
München 5, Müllerstr. 31
Als Erfinder benannt:
Thomas Leigh, Macclesfield, Cheshire
(Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 9. Februar 1959
und vom 11. Januar 1960 (Nr. 4412)
und vom 11. Januar 1960 (Nr. 4412)
1,1 '-Di-iso-valerylf errocen, 1,1 '-Di-(3,5,5-trimethylhexanoyl)-ferrocen,
Cyclohexylacetylferrocen und (3,4-Dimethylphenyl)-acetylferrocen.
Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäßen Ferrocenverbindungen als blutbildende Mittel bei der
Behandlung von Eisenmangelanämie beim Menschen und bei Tieren verwendet werden. Sie sind besonders
brauchbar für orale Anwendung und bekannten oralen blutbildenden Mitteln mit einem Gehalt an
Salzen und Chelaten des zweiwertigen Eisens, z. B. Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-gluconat, Eisen(II)-äthylendiamintetraacetat
u. dgl., überlegen. Solche Salze und Chelate des zweiwertigen Eisens sind toxisch und
werden ungenügend ausgenutzt, wenn sie oral angewandt werden, und müssen mit Vorsicht und über
lange Zeiträume gegeben werden. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Ferrocenderivate ungiftig,
werden wirksam ausgenutzt und ergeben nach einer einzigen Dosis eine brauchbare therapeutische Wirkung.
Diese läßt sich beispielsweise auf folgende Weise experimentell zeigen:
Es wurden drei Ratten durch Bluten vom Herzen blutarm gemacht, wobei insgesamt von jeder Ratte
nach drei Blutungen 9 ecm Blut entnommen wurden.
309 780/285
Die Ratten hatten dann ungefähr 50% der normalen Hämoglobinmenge. Sie wurden anschließend allein
mit Kuhmilch gefüttert, und jeder wurde eine einzige orale Dosis von 0,68 g/kg 1,l'-Di-tert.butylacetylferrocen
(das Produkt des unten angegebenen Beispiels 1) in Form einer wäßrigen Suspension gegeben.
Nach 3 Wochen wurde der Hämoglobingehalt wieder gemessen, und es wurde gefunden, daß er auf einen
Durchschnittswert von 78% des normalen gestiegen war. Von einer Gruppe von fünf Mäusen starb keine
bei oraler Verabreichung einer Dosis von 6,8 g/kg 1,1 '-Di-tert.butylacetylf errocen.
Die erfindungsgemäßen Ferrocenderivate sind, wie oben angegeben, auch als Zwischenprodukte bei der
Herstellung der entsprechenden Alkyl- und Phenylalkylferrocenderivate durch Reduktion wertvoll, und
die letzteren Derivate sind selbst als blutbildende Mittel bei der Behandlung von Eisenmangelanämie
beim Menschen und bei Tieren wertvoll.
Die Erfindung wird erläutert, jedoch nicht be- ao schränkt durch die folgenden Beispiele. Teile beziehen
sich auf das Gewicht.
11,8 Teile tert.Butylacetylchlorid werden zu einer Lösung von 7,4 Teilen Ferrocen in 100 Teilen Äthylendichlorid
gegeben. Die Mischung wird gerührt, auf 00C
abgekühlt, und es werden während einer Stunde 16,0 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt.
Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei 200C gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Schicht des
organischen Lösungsmittels wird abgetrennt, mit verdünnter wäßriger Natronlauge und dann mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 500C unter vermindertem Druck entfernt. Der
Rückstand wird aus Petroläther (Siedepunkt 80 bis 1000C) kristallisiert, und man erhält so 1,1'-Ditert.butylacetylferrocen
mit dem Schmelzpunkt 940C. Ausbeute: 54%·
47 Teile Phenylacetylchlorid werden unter Rühren bei 00C während 15 Minuten zu 150 Teilen wasserfreier
Flußsäure gegeben. Bei der gleichen Temperatur werden unter weiterem Rühren während 15 Minuten
31 Teile Ferrocen zugegeben. Die Temperatur wird auf 200C erhöht, und nach 4 Stunden wird die Reaktionsmischung sorgfältig auf zerstoßenes Eis gegossen. Die
Mischung wird filtriert und der feste Rückstand mit Wasser säurefrei gewaschen. Er wird dann aus
Äthylalkohol kristallisiert, und man erhält so Phenylacetylferrocen mit dem Schmelzpunkt 13O0C. Ausbeute:
51%.
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die 11,8 Teile tert.Butylacetylchlorid
durch 10,7 Teile Isovalerylchlorid ersetzt werden. Man erhält so auf ähnliche Weise 1,1'-Diisovalerylferrocen
mit dem Schmelzpunkt 6I0C. Ausbeute: 54%·
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die 11,8 Teile tert.Butylacetylchlorid
durch 17,6 Teile 3,5,5-Trimethylhexanoylchlorid ersetzt werden. Man erhält so auf ähnliche
Weise l,r-(3,5,5-trimethylhexanoyl)-ferrocen mit dem Schmelzpunkt 55°C. Ausbeute: 25%.
Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die 47 Teile Phenylacetylchlorid
durch 49 Teile Cyclohexylacetylchlorid ersetzt werden. Man erhält so auf ähnliche Weise Cyclohexylacetylferrocen
mit dem Schmelzpunkt 840C. Ausbeute: 80%·
Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die 47 Teile Phenylacetylchlorid
durch 45 Teile (3,4-Di-methylphenyl)-acetylchlorid ersetzt werden. Man erhält so auf ähnliche Weise
(3,4-Dimethylphenyl)-acetylferrocen mit dem Schmelzpunkt 770C. Ausbeute: 55%.
Das in dem obigen Beispiel verwendete 3,3-Dimethylphenylacetylchlorid
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Mischung von 77 Teilen 3,4-Dimethylacetophenon,
24 Teilen Schwefel und 66 Teilen Morpholin wird 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt. DieMischung
wird abgekühlt, und 30 Teile Äthylalkohol werden zugesetzt. Die Mischung wird dann filtriert und der
Rückstand von rohem 3,4-DimethyIphenylacetothiomorpholid
mit Äthylalkohol gewaschen. Das feste Rohprodukt wird zu einer Mischung von 70 Teilen
Essigsäure, 40 Teilen konzentrierter Schwefelsäure, und 30 Teilen Wasser gegeben, und diese Mischung
wird unter Rühren 8 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, das ausgefällte
feste Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird mit 1000 Teilen verdünnter
wäßriger Natronlauge verrührt und die Mischung filtriert. Zu dem Filtrat wird verdünnte Schwefelsäure
zugesetzt, die Mischung filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man
erhält so 3,4-Dimethylphenylessigsäure mit dem
Schmelzpunkt 950C.
Eine Mischung von 32 Teilen 3,4-Dimethylphenyl
essigsaure, 40 Teilen Thionylchlorid und 50 Teilen Kohlenstofftetrachlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Die Lösung wird destilliert, und man erhält so 3,4-Dimethylphenylacetylchlorid mit dem
Siedepunkt 136°C bei 12 mm Hg.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden Ferrocenderivaten der Formel
_... Fe-i- - COCH2X
worin A Wasserstoff oder die Gruppe — COCH2X
und X einen sekundären oder tertiären Alkyl- oder einen Cycloalkyl- oder gegebenenfalls substituierten
Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Ferrocen mit einem
Säurehalogenid der Formel XCH2COY, worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein
Halogenatom bedeutet, oder mit einem Säureanhydrid der Formel (XCH2CO)2O, worin X die
oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.
5 6
2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- In Betracht gezogene Druckschriften:
zeichnet, daß das Saurehalogenid oder Saure-
anhydrid in einem inerten Verdünnungs- oder Berichte der Akademie der Wissenschaften der
Lösungsmittel gelöst ist und Ferrocen hinzu- UdSSR5 107 (1956), S. 262ff.;
gegeben wird, gefolgt von einem sauren Katalysator. 5 Journal of Organic Chemistry, 22 (1957), S. lOlöff.
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