DE2623487A1 - Ferrocenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Ferrocenderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Aktenzeichen: HOE 76/F 120
Datum: 25.5.1976 Dr. D/Rt
Ferrocenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Ferrocenderivate der Formel I
COR
welche sich durch eine außergewöhnliche Wirksamkeit bei der
Behandlung von Eisenmangelerscheinungen und Eisenmangelanämien
auszeichnen.
In der Formel bedeutet R einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 7
Kohlenstoffatomen, bei welchem die äthylenische Doppelbindung nicht in Nachbarsteilung zur CO-Gruppe ist, oder einen durch
Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Chlor
ein- bis mehrfach substituierten Cycloalkenylrest mit 5 bis 7
Kohlenstoffatomen, bei welchem die äthylenische Doppelbindung nicht in Nachbarsteilung zur CO-Gruppe ist.
Als bevorzugte Reste R kommen in Frage: der 2-Cyclohexen-1-yl,
der 3-Cyclohexen-1-yl, der 2-Cyclopenten-1-yl sowie der 3-Cyclopenten-1-y.l-Rest
sowie die entsprechenden durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert. Butyl substituiei-ten
Reste.
Als betreffende Verbindungen der Formel I seien beispielhaft genannt: 709850/0037
it 2823487
Jf-Ferrocenoyl-cyclohexeit, ^-Ferrocenoyl-^-methyl-cyclohexen,
^-Perrocenoyl-5-niethyl-cyclohexen, 4-Ferrocenoyl-3 , 6-dimethyl-cyclohexen,
4-Ferrocenoyl-i-methyl-cyclohexen,
Jf-Ferrocenoyl-^-isopropyl-cyclohexen, 4-Ferrocenyl-2-tert.-butyl-cyclohexen,
3-FeΓrocenoyl-2t4,4-trilnethyl-cyclohexen.
3-Ferrocenoyl-5-tert. -butyl -cydohexen, 3-Ferrocenoyl-cyclopenteny
3-Ferrocenoyl-i-methyl-cyclopenten, 'l-Ferrocenoyl-cyclopenten,
4-Ferrocenoyl-^, 5» S-trimethyl-cyclopenten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der
Ferrocenderivate der Formel I, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten oder aus ihnen bestehen sowie die Verwendung in
einem oder als ein Arzneimittel.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Ferrocenderivate ist dadurch,
gekennzeichnet, daß man Ferrocen mit einem Säurehalogenid
der Formel R-CO-Halogen oder Säureanhydrid der Formel (RCO)aO
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators
umsetzt«
Verfahren zur Herstellung von acylierten Ferrocenen sind im
Prinzip bekannt, wobei diacylierte Ferrocene bevorzugt in
Gegenwart von Aluminiumchlorid, monoacylierte Ferrocene bevorzugt bei Verwendung von Fluorwasserstoff bzw. Pölyphosphorsäure
entstehen (Brit. Pat. 869.504, 819.108). Bei der Darstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I war es deshalb überraschend, daß diese als Monoacylferrocenderivate
auch bei Verwendung von Aluminiumchlorid in guter Ausbeute erhalten werden können. Aluminiumchlorid hat gegenüber der Verwendung
z.B. von Fluorwasserstoff den Vorteil,der ungefährlicheren
Handhabung und der leichteren Dosierbarkeit.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Darstellung der Verbindungen I besteht in der Reaktion von Ferrocen mit Säure Chloriden RCOCl
bzw. Säureanhydriden (RCO)2O in inerten Lösungsmitteln wie
Methylendichlorid, Äthylendichlorid, Schwefelkohlenstoff, in
Gegenwart von Aluminiumtrichlorid. Das Säurederivat wird in einer dem Ferrocen mindestens äquimolaren Menge bis tu einem
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10 $igen Überschuß, das Aluminiumchlorid in einer Menge, die
der verwendeten Säurederivatmenge entspricht, angewendet. Die Reaktion wird zwischen -30 und 60°C, vorzugsweise zwischen -10
und 200C, ausgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise mit dem Säurechlorid
in Gegenwart Von Aluminiumchlorid und Methylenchloi-id
als Lösungsmittel durchgeführt.
Bei der bevorzugten Durchführung des Verfahrens kann entweder
Ferrocen und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid vorgelegt und das Säurechlorid zugetropft werden, oder es kann zur
Suspension vom Aluminiumchlorid in Methylenchlorid ein Gemisch aus Ferrocen und Säurechlorid, gelöst in Methylenchlorid, gegeben
werden. Ein besonders reines Produkt in guter Ausbeute entsteht dann, ."wenn zur Lösung von Ferrocen in Methylenchlorid ein Gemisch,
aus Säurechlorid und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid zugetropft wird, oder wenn zu einer Lösung von Ferrocen und
Säurechlorid in Methylenchlorid Aluminiumchlorid portionsweise zugegeben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Eisenmangelerscheinungen sowie von Eisehmangelanämien.
Nach oraler Applikation wird ein Eisenmangel infolge Umgehung der normalen für ionisches Eisen geltenden Regulationsmechanismen
im Darm in kurzer Zeit ausgeglichen. So werden die Folgen einer Eisenmangeldiät bei Ratte und Maus, wie vermindertes
Körpergewicht, Abfall des Hämoglobins, des Hämatokrits, des Serumeisens sowie der Erythrocytenzahl nach einmaliger Gabe
einer Dosis einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, die etwa 2 mg Eisen/Tier entspricht, voll kompensiert. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen werden oral gut resorbiert, die Ausscheidung an unveränderter Substanz im Urin liegt meist unter 1 #.
Die Verbindungen zeichnen sich durch große Ungiftigkeit aus, so beträgt die LD__ von ^-Ferrocenoyl-cyclohexen 2000 mg/kg
bei der Maus und 3000 mg/kg bei der Ratte. Wie durch biochemische Bestimmung des Ferritineiweißes sowie dessen Grad der Eisensätti-
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gung gezeigt werden kann, werden die Verbindungen in der Leber
voll metabolysiert, d.h. das Eisen wird freigesetzt- und in der zur Hämoglobinbildung verwertbaren Speicherform, d.h. in Leber-Ferritin
und bei Überschuß an zugesetzter Substanz in Ferritin sowie in Hämosiderin eingebaut. Unterstützt werden diese Befunde
durcli histologische Vergleichsuntersuchungen, wobei die Vermehrung
des Leberferritins an einer Berliner-Blau-Reaktion als
gleichmäßige Blautönung 'des Cytoplasmas der Leberzellen und etwa gebildetes Hämosiderin als feine blaue Körnung erkennbar
ist. . U
In. dieser Fähigkeit, das zur Blutbildung verwertbare Eisen der
Leber zu erhöhen, sind die erfindungsgemäßen Vei-bindungen bekannten
Ferrocenderivaten eindeutig überlegen. Dies zeigen vergleichende Untersuchungen von 4-Perrocenoylcyclohexen
(l» R = -/3 ) mit den in den Brit· Paten-ten No. 819.108 und
869.504 beschriebenen Ferrocenderivaten 2 a - d, wobei 2 d
nach Literaturangaben (Brit. J. Pharmacol. 2ff, 352, I965)
optimal insbesondere bezüglich der Eisenverwertbarkeit ist.
2 a) Hexahydrobenzoylferrocen
2 b) 1,1l-Di-(3,5,5-Trimethyl-hexanoyl)-ferrocen
2c) 1,1'-Di-Hexahydrobenzoylferrocen
2 d) 1,1·-Di-Neopentylferrocen
Die Verbindungen wurden 6 männlichen Ratten und 6 männlichen Hausen an zwei aufeinanderfolgenden Tagen in Einzeldosen, die
einem Eisengehalt von 52,2 mg Fe pro kg Tier entspricht, verabreicht.
Zh Stunden nach der 2. Applikation wurden die Tiere getötet. Histologisch zeigt die erfindungsgemäße Verbindung
J-(R = ·\_/ ) gegenüber 2 a und 2 b einen wesentlich stärkeren
Anstieg des Leberferritins, zusätzlich werden einzelne Hämosiderinkörnchen
beobachtet. 2 c und 2 d bewirken keine histologisch erkennbare Vermehrung des Leberferritins. Die quantitative
Bestimmung des Ferritin-Proteins sowie dessen Eisengehaltes (Tabelle) bestätigen diese Befunde. Dazu wird Ferritin
aus der Leber durch Hitzedenaturierung, Ammonsulfatfraktionie-
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rung und Gelfiltration isoliert, das Protein durch Aminosäureanalyse
und der Eisengehalt durch Atomabsorption bestimmt.
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TABELLE Analyse des Ferritins aus Rattenleber 1)
2)
Substanz Ferritin-Eisen Ferritin-Eiweiß Verhältnis
/ug/g Gewebe yug/g Gewebe Eisen/Protein Dosis
mg/kg
mg/kg
2 a
2 b
2 c
2 d
Kontrolle
1133 209
61
950 567
130 365
1.19 0.^3 0.26
0.^2 0.38
0.16 2 χ 275 2 χ 277 2 χ 4-36
2 χ 380 2 χ 305
Mittelwerte aus 6 Tieren
entspricht 52,5 mS Fe/kg Tier
CT) K) CO
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß nach Applikation der erfindungsgemäßen
Verbindung j_ (R = -Cy ) im Vergleich zu den
bekannten Verbindungen 2 β - d das Ferritin-Protein sowie
dessen Eisengehalt deutlich stärker angestiegen ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden angewandt als aktive
Komponente in pharmazeutischen Zubereitungen, wobei Präparate zur oralen Verabreichung bevorzugt werden. Die Präparate können
den Wirkstoff an sich oder im Gemisch mit weiteren Stoffen enthalten. Die Höhe der verabreichten Dosis ist selbstverständlich
abhängig von der Art der gewünschten Behandlung und von der Verabreichungsweise. Bei oraler Verabreichung werden befriedigende
Ergebnisse mit Dosen von 10 bis 300 mg an aktiver Substanz pro kg Tierkörpergewicht erzielt, beim Menschen variiert
die tägliche Dosis zwischen 50 bis 1000 mg an aktiver •Substanz pro Mensch, wobei Einzeldosen von 50 bis 1000 mg,
insbesondere von 50 bis 250 mg, vorzugsweise ein bis dreimal
täglich gegeben werden können.
Als Zubereitungsformen für die orale Applikation kommen z.B.
in Frage Tabletten, Steckkapseln, alkoholische oder ölige Suspensionen bzw. Lösungen. Geeignete inerte Träger für
Tabletten und Dragees sind z.B. Magnesiumcarbonat, Lactose, Stearinsäure, Milchzucker, Maisstärke unter Zusatz anderer
Stoffe, wie z.B. Magnesiumstearat. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige
Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen insbesondere pflanzliche, tierische oder synthetische Öle, wie Lebertran oder
Sonnenblumenöl in Betracht.
Die aktiven Verbindungen können auch z.u einer Paste, Kaugummi
oder Kautabletten, zu einer Trinkampulle oder auch in Kombination mit Nahrungsmitteln formuliert werden. Die Zubereitungsformen
können auch andere pharmakologisch aktive Komponenten wie Vitamine,
z.B. Vitamin B^2, Vitamin C oder Folsäure, Analgetika wie Acetylsali
cylsäureoder Anthelmintika enthalten. Die Präparate können weiterhin als Zusätze Konservierungs- und Stabilisierungsmittel,
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Süßstoffe oder Aromastoffe enthalten. Eine geeignete Zubereitungsform
für die orale Anwendung sind z.B. Gelatinekapseln, die eine Lösung von 137 mg von k~Ferrocenoyl-cyclohexen, gelöst
in Mygliol, enthalten.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
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Beispiel 1:
ij-Ferr ο c enoyl - eye lohexen
Ein Gemisch aus ΐ4θ g (0,75 Mol) Ferrocen und 120 g (0,83 Mol)
3-Cyclohexen-1-carbonsäurechlorid in 2,2 1 Methylenchlorid
wird auf -10°C gekühlt und sodann bei -10 bis -5°C während 45 Minuten portionsweise 107 g (0,8 Mol) Aluminiutntrichlorid
zugegeben. Es wird 3 Stunden bei,-5 C nachgerührt, sodann nach Zugabe von 2 1 Eiswasser, 15 Minuten gerührt. Die organische
Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfert, der ölige Rückstand in 500 ml Petroläther (^O bis 80°c) gelöst. Nach
Reiben fällt-;·ein Kristallbrei aus, der nach Stehen über Nacht abgesaugt wird. Nach zweimaligem Waschen mit Petroläther
werden 161 g rotes kristallines Produkt vom Schmelzpunkt bis 760C erhalten.
Aus der Mutterlauge werden durch Chromatographie über Kieselgel mit Toluol (RF-Wert = 0,3) weitere 31 g isoliert.
3-Ferrocenoyl-1-methyl-cyclohexen
Aus Ferrocen, 3-Methyl-2-cyclohexen-1-carbonsäurechlorid und
Aluminiumchlorid in Methylenchlorid bei 0°C in Analogie zu Beispieli.
Die Verbindung wird in 82 #iger Ausbeute als rotes Öl erhalten«
k- Ferrocenoyl-^-iso'propyl-cyclohexen
Aus Ferrocen, f-Ieopropyl-3-cyclohexen-1-carbonsäurechlorid
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und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid bei O0C in Analogie
zu Beispiel 1.
Rotgefärbtes Öl, Ausbeute 55 "ja d. Th.
4~Ferrocenoyl-2,3» 3-trimethyl-cyclopenten
chlorid. und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid bei O0C
Aus Ferrocen, 2,2,3-Trimethyl-3-cyclopenten-1-carbonsäurechlorid
und Alumin: analog Beispiel 1 .
Dunkelrotes Öl, Ausbeute 72 $ d.Th.
709850/Q037
Claims (13)
- Patentansprüche H0E ^/F 120Verbindungen der Formel ILO ΗΩ-CORworin R einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, bei welchem die äthylenische Doppelbindung nicht in Nachbarstellung zur CO-Gruppe ist, oder einen durch Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Chlor e.iubis mehrfach substituierten Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomene bei welchem die äthylenische Doppelbindung nicht in Nachbarstellung zur CO-Gruppe ist, bedeutet.
- 2) .Verbindungen der Foi-mel I, worin R einen 2-Cyclohexen-1~yl-Rest, der mit C. bis C^-Alkyl, Phenyl, Bensyl oder Chlor substituiert sein kann, bedeutet.
- 3) Verbindungen der Formel I, worin R einen 3-Cyclohexen-1-yl-Rest, der mit C1 bis C.- Alkyl, Phenyl, Benzyl odei· Chlor substituiert sein kann, bedeutet.
- k) Verbindungen der Formel I, worin R einen 2-Cyclopenten-1-yl-Rest, der mit C1 bis Cr- Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Chlor substituiert sein kann, bedeutet.
- 5) Verbindungen der Formel I, worin R einen 3-Cyclopenten-1-yl-Rest, der mit C1 bis Cj,- Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Chlor substituiert sein kann, bedeutet.
- 6) Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ferrocen mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt.709850/0037262348?2, " H0E 76/F 120
- 7) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Ferrocen mit dem entsprechenden Säurechlorid umsetzt.
- 8) Verfahren gemäß Ansprüchen 6 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchführt.
- 9) Verfahren gemäß Ansprüchen 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Methylendichlorid einsetzt. · * ·!
- 10) Verfahren gemäß Ansprüchen 6 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen -30 und 60 C durchgeführt wird.
- 11) Arzneimittel, bestehend aus oder enthaltend ein Ferrocenderivat gemäß Anspruch 1.
- 12) Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ferrocenderivat der Formel I in eine geeignete Darreichungsform bringt.
- 13) Verwendung von Ferrocenderivaten gemäß Anspruch 1 als bzw. in Arzneimittel(n).709850/0037
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