NO771827L - Ferrocenderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling - Google Patents

Ferrocenderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling

Info

Publication number
NO771827L
NO771827L NO771827A NO771827A NO771827L NO 771827 L NO771827 L NO 771827L NO 771827 A NO771827 A NO 771827A NO 771827 A NO771827 A NO 771827A NO 771827 L NO771827 L NO 771827L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ferrocene
formula
residue
compound
benzyl
Prior art date
Application number
NO771827A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Lattrell
Heinrich Kief
Hermann Baehr
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO771827L publication Critical patent/NO771827L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00Metallocenes
    • C07F17/02Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)

Description

Ferrocenderivater og fremgangsmåte
til deres fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører ferrocenderivater med formel I
som utmerker seg ved en overordentelig virkning ved behandling av jernmangelforeteelser og jernmangelanemier.
I formelen betyr R en cykloalkenylrest med 5 til 7 karbonatomerjhvor den etyleniske dbbbeltbinding ikke er i nabostilling til CO-gruppen, eller en med alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl, benzyl eller klor en- til flere ganger substituert cykloalkenylrest med 5 til 7 karbonatomer, hvor den etyleniske dobbeltbinding ikke er i nabostilling til C0-gruppen.
Som foretrukkede rester R kommer det på tale: 2- cykloheksen-l-yl, 3_cykloheksen-l-yl, 2-cyklopenten-l-yl samt 3-cyklopenten-l-yl-resten samt de tilsvarende med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert.butyl substituerte rester. -
Som angjeldende forbindelser med formel I skal det eksempelvis nevnes: 4-ferrocenoyl-cykloheksen, 4-ferrocenoy1-4-metyl-cykloheksen, 4-ferrocenoyl-5-metyl-cykloheksen, 4-ferrocenoyl-3,6-dimety1-cykloheksen, 4-ferrocenoy1-1-metyl-cykloheksen, 4-ferrocenoy1-4-isopropyl-cykloheksen, 4-ferrocenoy1-2-teft.-butyl-cykloheksen, 3-ferrocenoy1-2,4,4-trimety1-cykloheksen, 3- ferrocenoyl-5-tert.-butyl-cykloheksen, '3-ferrocenoy1-cyklopenten,
3-f errocenoy 1-1 -me ty 1-cyklopenten-,- 4-ferrocenoyl-cyklopenten, ^-ferrocenoyl-^tjSj 5-trimety1-cyklopenten.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av ferrocenderivater med formel I, farmasøytiske preparater som inneholder disse eller består av dem samt anvendelsen i ett eller som et legemiddel.
Fremgangsmåten til fremstilling av disse ferrocenderivater erkarakterisert vedat ferrocen omsettes med et syrehalogenid med formel R-CO-halogen .eller syreanhydrid med formel (RCO^O i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator.
Fremgangsmåter til fremstilling av acylerte ferrocener er prinsippielt kjent, idet diacylerte ferrocener fortrinnsvis oppstår i nærvær av aluminiumklorid, monoacylerte ferrocener fortrinnsvis ved anvendelse av fluorhydrogen resp. polyfosforsyre (britisk patent nr. 869.504, 819.108). Ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I var det derfor overraskende at disse kunne fåes som monoacyl-ferrocenderivater også ved anvendelse av aluminiumklorid i gode. utbytter. Aluminiumklorid har i forhold til anvendelsen av f.eks. fluorhydrogen fordelen med ufarlig håndtering og lett doserbarhet.
En foretrukket fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I består i omsetning av ferrocen med syreklorider RC0C1 resp. syreanhydrider (RCO^O i inerte opp-løsningsmidler som metylendiklorid, etylendiklorid, svovelkarbon, i nærvær av aluminiumtriklorid. Syrederivatet anvendes i en til ferrocenet minst ekvimolar mengde inntil et 10%-ig overskudd, aluminiumklorid i en mengde som tilsvarer den anvendte syrederivatmengden. Reaksjonen utføres mellom -30 og 60°C, fortrinnsvis mellom -10 og 20°C.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres fortrinnsvis med syrekloridet i nærvær av aluminiumklorid og metylenklorid som oppløsningsmiddel.
Ved den foretrukne gjennomføring av fremgangsmåten kan det enten til ferrocen og aluminiumklorid i metylenklorid dryppes syrekloridet eller det kan til suspensjonen av aluminiumklorid i metylenklorid haes en blanding av ferrocen og syreklorid, oppløst i metylenklorid. Et spesielt rent produkt oppstår i godt utbytte, når det til oppløsningen av ferrocen i metylenklorid tildryppes en blanding av syreklorid og aluminiumklorid i metylenklorid eller når det til en oppløsning av ferrocen og syre klorid i metylenklorid pors j onsv.is tilsettes aluminiumklorid.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg til behandling av jernmangelforeteelser samt av jernmangelanemier.
Etter oral applikasjon utlignes på kort tid en jernmangel på grunn av omgåelse av den normale for ionisk jern gjeldende regulasjonsmekanisme' i tarmen. Således kompenseres fullt ut resultatene av en jernmangeldiett hos rotter og mus, som nedsatt legemsvekt nedgang av hemoglobinet, hematokrits,
av serumjernet samt av erytrocyttallet etter en gangs inngivning av en dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som omtrent tilsvarer 2 mg jern/dyr. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen resorberes godt oralt, utskillelsen av uforandret stoff i urinen ligger for det meste under 1%. Forbindelsene utmerker seg ved stor ugiftighet, således utgjør LD,-Q av 4-ferrocenoy1-cykloheksen 2000 mg/kg hos mus og 3000 mg/kg hos rotte. Som det kan vises ved biokjemisk bestemmelse av ferritineggehvite samt dets grad av jernmetning metaboliseres forbindelsene full-stendig i leveren, dvs. jernet frigjøres og innbygges i den til hemoglobindannelse utnyttbare lagringsform, dvs. i leverferritin og ved overskudd av tilsatt stoff i ferritin samt i hemosiderin. Disse funn understøttes ved histologiske sammen-ligningsundersøkelser, idet formeringen av leverferritinet kan sees på en berliner-blå reaksjon som jevn blåtoning av cyto-plasmaet av levercellene og eventuelt dannet hemosiderin som fine blå småkorn. 1 denne evne å 'øke det til bloddannelse utnyttbare jern i leveren er forbindelsen 'ifølge oppfinnelsen entydig over-legen overfor kjente.ferrocenderivater. Dette viser sammen-lignende undersøkelser .av 4-ferroc.enoylcykloheksen (_1, R = med de i britiske patenter.nr. 819.108 og 869-504 omtalte ferrocenderivater 2 a - d, idet 2 d ifølge litteraturangivelser (Brit. J. Pharmacol. 2_4, 352, 1965) er optimalt, spesielt med hensyn til jernutnyttbarhet.
2a) Heksahydrobenzoylferrocen
.2 b) 1,1<1->di-(3,5,5-trimetyl-heksanoy1)-ferrocen 2 c) 1,1'-di-heksahydrobenzoylferrocen
2 d) 1,1'-di-neopentylferrocen
Forbindelsene ble administrert på 6 hanrotter og
6 hanmus i to på hverandre følgende dager i enkeltdoser, som tilsvarer et jerninnhold på 52,2 mg Fe pr. kg dyr. 24 timer etter annen applikasjon ble dyrene avlivet. Histologisk viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen (1, R = -(^> ) i forhold til.
2 a og 2 b en vesentlig sterkere økning av leverferritin,'i tillegg ble det iakttatt enkelte hemosiderinkorn. 2 c og 2 d' bevirker ingen histologisk synbar formering av leverferritin. Den kvantitative .bestemmelse av ferritinproteinet samt dets jerninnhold (tabellen) bekrefter disse funn. Hertil isoleres ferritin fra leveren ved varmedenaturering, ammoniumsulfatfrak-sjonering og gelfiltrering, proteinet bestemmes ved aminosyre-analyse og jerninnholdet ved atomabsorpsjon...
Av tabellen fremgår at etter applikasjon av forbindelsen 1 ifølge oppfinnelsen (R = "(^3 ^ sammenlignet til de kjente forbindelser 2 a - d er ferritinproteinet samt dets jerninnhold tydelig øket sterkere.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som aktive komponenter i farmasøytiske tilberedninger, idet det fore-trekkes preparater til oral administrering. Preparatene kan inneholde det virksomme stoff som sådant eller i blanding med ytterligere stoffer. Størrelsen avden administrerte dose er selvsagt avhengig av typen av den ønskede behandling og av administreringsmåten. Ved oral administrering oppnås tilfreds-stillende resultater med dcser fra 10 til 300 mg av aktivt stoff pr. kg dyrelegemsvektjhos mennesker varierer den daglige dose mellom 50 til 1000 mg av aktivt stoff pr. menneske, idet det kan gis enkeltdoser fra 50 til 1000 mg, spesielt fra 50 til 250 mg, fortrinnsvis en til tre ganger daglig'.
Som tilberedningsformer for den orale applikasjon kommer det f.eks. på tale tabletter,' stikkapsler, alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner resp. oppløsninger. Egnede inerte bærere for tabletter og drasjeer er f.eks. magnesium-karbonat, laktose, stearinsyre, melkesukker, maisstivelse under tilsetning av andre stoffer, som f.eks. magnesiumstearat. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørr- eller fukte-granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det spesielt på tale plante, dyre og syntetiske oljer som levertran eller solsikkeolje.
De aktive forbindelser kan også formuleres til en pasta, tyggegummi eller tyggetabletter, til en drikkeampulle eller også i kombinasjon med næringsmidler. Tilberednings-formene kan også inneholde' andre farmakologisk aktive komponenter som vitaminer, f.eks. vitamin B-^j vitamin C eller folinsyre, analgetika som acetylsalicylsyre eller antelmintika. Preparatene kan videre som tilsetninger inneholde konserverings-og stabiliseringsmidler, søtningsstoffer eller aromastoffer. En egnet tilberedningsform for den orale anvendelse er f.eks. gelatinkapsler som inneholder en oppløsning av 137 mg av 4-ferrocenoyl-cykloheksen, oppløst i mygliol.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
E ksempel 1.
4- ferrocenoy1- cykloheksen.
En blanding av 140 g (0,75 mol) ferrocen og 120 g (0,83 mol) 3-cyk^.ohek.sen-l-karboksylsyreklorid i 2,2 liter metylenklorid avkjøles til -10°C og deretter tilsettes ved -10 til -5°C i løpet av 45 minutter porsjonsvis 107 g (0,8 mol) aluminiumtriklprid. Det etteromrøres 3 timer ved -5°C, deretter omrøres etter tilsetning av 2 liter isvann 15 minutter. Den organiske fase adskilles, vaskes i rekkefølge med vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og igjen med vann. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum,- det oljeaktige residuet oppløses i 500 ml petroleter (40 til 80°C). Etter friksjon faller det ut en krystallgrøt som etter henstand natten over frasuges. Etter to gangers vasking med petroleter fåes l6l g rødt krystallinsk produkt av smeltepunkt 75 til 76°C.
Fra moderluten isoleres ved kromatografi over kiselgel med toluen (RF-verdi = 0,3) ytterligere 31 g.
Eksempel 2.
3- ferrocenoy1- 1- metyl- cykloheksen.
Av ferrocen, 3-metyl-2-cykloheksen-l-karboksylsyre-klorid og aluminiumklorid i metylenklorid ved 0°C analogt til eksempel 1.
Forbindelsen fåes i 82$-ig utbytte som rød olje. E ksempel 3-
4- ferrocenoy1- 4- isopropyl- cykloheksen.
Av ferrocen, l-isopropyl-3-cykloheksen-l-karbok-sylsyreklorid og aluminiumklorid i "metylenklorid ved 0°C analogt til eksempel 1.
Rødfarget olje, utbytte 55$ av det teoretiske. E ksempel 4.
4- ferrocenoy1- 2, 3, 3- trimetyl- cyklopehten.
Av ferrocen, 2,2,3-trimetyl-3-cyklopenten-l-karbok-sylsyreklorid og aluminiumklorid i metylenklorid ved 0°C analogt eksempel 1.
Mørkerød olje, utbytte 72% av det teoretiske.

Claims (13)

1. Forbindelse med formel I
hvori R betyr en cykloalkenylrest med 5 til 7 karbonatomer, hvor den etyleniske dobbeltbinding ikke er i nabostilling til CO-gruppen, eller en med alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl, benzyl eller klor en til flere ganger substituert cykloalkenylrest med 5 til 7 karbonatomer, hvor den etyleniske dobbeltbinding ikke er i nabostilling til CO-gruppen.
2. Forbindelse med formel I, hvori R betyr en 2-cykloheksen-l-y1-rest, som kan være. substituert med C^ til C^ -alkyl, fenyl, benzyl eller klor.
3. Forbindelse med formel I, hvori R betyr en 3-cykloheksen-l-yl-rest, som kan være substituert med C-^ til C^ -alkyl, fenyl, benzyl eller klor.
4. Forbindelse med formel I, hvori R betyr en 2-cyklopenten-l-yl-rest, som kan være substituert med C-^ til C^ -alkyl, fenyl, benzyl eller klor.
5. Forbindelse med- formel I, hvori R betyr en 3_ cyklopenten-l-yl-rest, som kan være substituert med C-^ til C^ -alkyl, fenyl, benzyl eller klor.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av ferrocenderivater ifølge krav 1, karakterisert ved at ferrocen omsettes med et tilsvarende syrehalogenid eller syreanhydrid i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator.
7- Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at ferrocen omsettes med det tilsvarende syreklorid.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 og 7, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres i nærvær av aluminiumklorid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, 7 og 8, karakterisert ved at det som inert oppløsningsmiddel anvendes metylendiklorid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 6 til 9, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres mellom -30 og 60°C.
11. Legemiddel bestående av eller inneholdende et ferrocenderivat ifølge krav 1.
12. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel ifølge krav 11, karakterisert ved at et ferrocenderivat med formel I bringes i egnet administrerings- ■ form
13. Anvendelse av ferrocenderivater' ifølge krav 1 som resp. i legemiddel eller -midler.
NO771827A 1976-05-26 1977-05-25 Ferrocenderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling NO771827L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762623487 DE2623487A1 (de) 1976-05-26 1976-05-26 Ferrocenderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO771827L true NO771827L (no) 1977-11-29

Family

ID=5978989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771827A NO771827L (no) 1976-05-26 1977-05-25 Ferrocenderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4141991A (no)
JP (1) JPS537653A (no)
AT (1) AT350072B (no)
AU (1) AU511817B2 (no)
BE (1) BE855095A (no)
CA (1) CA1089482A (no)
CH (1) CH628354A5 (no)
DE (1) DE2623487A1 (no)
DK (1) DK228577A (no)
EG (1) EG12751A (no)
ES (1) ES458993A1 (no)
FI (1) FI771642A (no)
FR (1) FR2352826A1 (no)
GB (1) GB1558701A (no)
GR (1) GR66107B (no)
HU (1) HU175934B (no)
IE (1) IE44764B1 (no)
IL (1) IL52151A0 (no)
IT (1) IT1078979B (no)
NL (1) NL7705648A (no)
NO (1) NO771827L (no)
NZ (1) NZ184186A (no)
PH (1) PH13868A (no)
PT (1) PT66600B (no)
SE (1) SE7706218L (no)
ZA (1) ZA773159B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3404443A1 (de) * 1984-02-08 1985-08-08 Hartmut Prof. Dr. 1000 Berlin Köpf Metallicenium-salze und deren verwendung als cytostatica bei der krebsbekaempfung
FR2667600B1 (fr) * 1990-10-03 1993-07-23 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese de monohalogenoalcanoylferrocenes.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE570298A (no) * 1957-08-12
GB898633A (en) * 1957-08-12 1962-06-14 Ici Ltd Ferrocene derivatives
GB864197A (en) * 1959-01-07 1961-03-29 Ici Ltd An improved process for the manufacture of monopivalylferrocene derivatives
BE587379A (no) * 1959-02-09
US3432533A (en) * 1966-10-28 1969-03-11 Us Air Force Perfluoroalkyl and perfluoroacyl ferrocenes
US3966783A (en) * 1973-11-21 1976-06-29 Fisons Limited Compounds
US3960911A (en) * 1973-11-21 1976-06-01 Frisons Limited Ferrocene compounds and preparation
IL48713A0 (en) * 1975-01-15 1976-02-29 Fisons Ltd Novel ferrocene derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI771642A (no) 1977-11-27
FR2352826B1 (no) 1980-07-04
ZA773159B (en) 1978-04-26
IE44764L (en) 1977-11-26
PH13868A (en) 1980-10-22
JPS537653A (en) 1978-01-24
HU175934B (en) 1980-11-28
CA1089482A (en) 1980-11-11
ATA373577A (de) 1978-10-15
CH628354A5 (de) 1982-02-26
EG12751A (en) 1980-03-31
IT1078979B (it) 1985-05-08
DK228577A (da) 1977-11-27
NZ184186A (en) 1979-03-28
AT350072B (de) 1979-05-10
US4141991A (en) 1979-02-27
ES458993A1 (es) 1978-02-16
AU2546677A (en) 1978-11-30
NL7705648A (nl) 1977-11-29
FR2352826A1 (fr) 1977-12-23
GR66107B (no) 1981-01-16
GB1558701A (en) 1980-01-09
PT66600B (de) 1979-01-22
IL52151A0 (en) 1977-07-31
PT66600A (de) 1977-06-01
SE7706218L (sv) 1977-11-27
IE44764B1 (en) 1982-03-24
AU511817B2 (en) 1980-09-04
DE2623487A1 (de) 1977-12-15
BE855095A (fr) 1977-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2039738A (en) Inflammation - preventing pharmaceutical composition
DE3170245D1 (en) Indane derivatives, methods of their preparation and compositions containing them
US5190947A (en) Codeine salt of a substituted carboxylic acid, its use and pharmaceutical compositions thereof
US3951949A (en) Sulfates of hydroxyethyl starch
US3689567A (en) Benzyl methyl sulfones and process for preparing same
US3885035A (en) Method for treating arrhythmia by using 1,4-bis(4 quinazolinyl) piperazines
NO771828L (no) 3,5,5-trimetylheksanoyl-ferrocen og fremgangsm}te til dets fremstilling
NO771827L (no) Ferrocenderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling
US4973553A (en) Salt or organogermanium compound and medicine containing the same
NO742027L (no)
AT390437B (de) Tromethamin-salz von 1-methyl-beta-oxo-alpha(phenylcarbamoyl)-2-pyrrol-propionitril
DE2723213A1 (de) Polyprenylcarbonsaeure-verbindung und blutdruck senkendes mittel, das diese verbindung als wirksamen bestandteil enthaelt
KR810000910B1 (ko) 페로센 유도체의 제조방법
US4094988A (en) Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides
EP0560136B1 (en) Neuroprotective drug
JPS6281365A (ja) グアニジノエタンチオスルホン酸、その製造法、及びそれを含有するコレステロ−ル低下剤
US3644395A (en) Phenylbutazone-sodium-monoglycerate
EP0646586B1 (en) 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex compound
US4287355A (en) Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts
EP0003897A1 (en) Phosphinegold(I)salts, process for their preparation and compositions containing them
US4181737A (en) 4-((3-Methoxyphenyl)amino)benzoic acid, a method for treating hyperlipidemia, and compositions thereof
US4093719A (en) Antiarthritic compositions comprising bis[(trialkyl-phosphine)gold(I)]sulfides and methods of producing antiarthritic activity
US3578712A (en) Bis(substituted phenyl)acetals
DE2038836B2 (de) Arzneimittel
KR810000911B1 (ko) &#34;3,5,5-트리메칠 헥사노일 페로센&#34;의 제조방법