KR810000910B1

KR810000910B1 - 페로센 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810000910B1
Application number: KR7700760A
Authority: KR
Inventors: 라트렐 루돌프; 키이프 하인리히; 베르 헤르만
Original assignee: 칼 엔데만; 훽스트 아크티엔 게젤샤프트; 알버트 쉴러
Priority date: 1977-03-29
Filing date: 1977-03-29
Publication date: 1981-08-19

Abstract

내용 없음.

Description

페로센 유도체의 제조방법

본 발명은 철 결핍증 및 철결핍빈혈의 치료에 탁월한 작용을 나타내는 구조식( I)의 페노센 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R은 5-7개의 탄소수를 포함하는 사이클로 알케닐(여기서 에틸렌 이중결합은 CO기 위치에 붙어 있지 않다) 5-8개의 탄소수를 포함하는 사이클로 알케닐(여기서 에틸렌 이중결합은 CO기 위치에 인접하지 않고 1-4 탄소수의 알킬, 페닐, 벤질, 염소에 의해 하나 또는 그 이상 치환된 사이클로 알케닐기)를 나타낸다.

바람직한 R기로는 2-사이클로헥센-1-일, 3-사이클로 헥센-1-일, 2-사이클로펜텐-1-일 및 3-사이클로 펜텐-1-일 기와 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3급-부틸로 치환된 위상 와응하는 기를 들 수 있다.

다음에 구조식(I)의 관련화합물을 기술했다.

4-페로세노일-사이클로헥센, 4-페로세노일-4-메틸-사이클로 헥센, 4-페로세노일-5-메틸-사이클로헥센, 4-페로세노일-3,6-디메틸-사이클로헥센, 4-페로세노일-1-메틸-사이클로헥센, 4-페로세노일-4-이소프로필-사이클로헥센, 4-페로세노일-2-3급-부틸-사이클로헥센, 3-페로세노일-2,4,4,-트리메틸-사이클로헥센, 3-페로세노일-5-3급 부틸-사이클로헥센, 3-페로세노일-사이클로펜텐, 3-페로세노일-1-메틸-사이클로펜텐-4-페로세노일-4,5,5-트리메틸-사이클로펜텐

이러한 페토센 유도체의 제조방법은 페로센을 불활성 용매에서 프리델 크라프트 촉매존재하 구조식 R-CO-할로겐의 산 할라이드나 구조식(RCO)₂O의 산무수물과 반응시키는 것을 특징으로 제조한다.

아실화된 페로센의 제조방법은 원리적으로 알려져 있으며 여기서 디아실화 된 페로센은 염화알루미늄의 존재하 제조되며 모노아실화된 페로센은 불화수소나 폴리인산을 사용해서 제조하는 것이 바람직하다(영국 특허번호 869504, 819108).

본 발명에 따른 구조식(I) 화합물의 제조 방법을 염화 알루미늄을 사용해서 모노아실 페로센 유도체를 만드는데 좋은 수율로 수득된다. 불화수소와 비교할 때 염화알루미늄은 처리하기에 위험하지 않고 간편한 이점이 있다.

구조식(I)의 바람직한 제조방법은 페로센을 산염화물 RCOCl 또는 산무수물(R CO)₂O와 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌클로라이드 또는 이황화탄소 같은 불활성 용매에서 삼염화알루미늄 존재하에서 반응시키는 것이다.

산유도체는 페로센에 비해 적어도 10% 이하의 과량을 정량적으로 사용되며 염화 알루미늄은 사용된 산유도체의 양에 상응하는 양이 사용된다.

이 반응은 -30-60℃, 바람직하기로는 -10-20℃의 온도에서 온행된다.

본 발명에 따른 방법은 용매로 염화 에틸렌에서 염화알루미늄 존재하 사염화물과 수행시키는 것이 바람직하다.

본 발명을 수행하는 바람직한 방법은 산염화물을 염화메틸렌에서 페로센과 염화알루미늄에 점적하여 가하거나 염화메틸렌에 녹인 페로센과 산염화물의 혼합물을 염화메틸렌에 염화알루미늄을 현탁시킨 액에 가하는 것은 가능하다.

염화메틸렌에 산염화물과 염화알루미늄의 혼합물을 염화 메틸렌에 페로센을 녹인 용액에 가하거나 염화알루미늄을 염화에틸렌에 페로센 및 산염화물을 녹인 용액에 소량씩 가하면 특별히 순수한 생성물이 높은 수율로 수득된다.

본 발명에 따른 화합물은 특별히 철결핍증 및 철결핍 빈혈을 치료하는데 적당하다.

경구투여후 철이온에 대해 장내에서 정상조절 메카니즘을 회피하므로서 발생되는 철결핍증이 빨리 보강되었다.

쥐나 새앙쥐의 철이 부족한 음식의 결과 체중감소, 헤모글로빈의 감소, 적혈구 평균 용적의 감소, 혈청의 철의 감소 및 적혈구수의 감소를 동물당 철 2밀리그람에 상응하는 본 발명에 따른 화합물을 일회 투여로 충분히 보충된다.

본 발명에 따른 화합물은 경구적으로 잘 흡수되어 요중에 대사되지 않은 배설물은 1% 미만이 있다. 이 화합물은 현저한 비독성을 나타내어 4-페로세노일-사이클로헥센의 LD₅₀은 생쥐에 대해 2000mg/kg이다.

쥐에 대해 3000mg/kg에 달한다. 철담백질의 생화학적 측정과 철토파도에서 보여주는 바와 같이 이 화합물은 완전히 간에서 대사된다. 즉 철이 방출되어 과량인 경우에는 철담백질과 혈철소에서 헤모글로빈을 형성하는데 사용될 수 있는 저장형태로 결합된다. 이러한 발견은 조직적 비교시험에서 입증되는데 여기서 간 철담백질의 증가는 간세포의 세포질을 일정한 청색으로 가리우고 형성된 혈철소는 담청입자로 되는 베르린-부루 반응으로 알 수 있다.

이 화합물은 피를 형성하는데 사용되는 간의 철분을 증가시키는 능력에서 기지의 페로센 유도체보다 상당히 우수하다.

이러한 사실은 4-페로세노일 사이클로헥센

과 영국특허 제819 108호 및 869504호에 기재된 페로센, 유도체 2a-d와를 비교 실험함으로써 입증된다.

문헌(Brit. J. Pharmacol. 24, 352, 1965)에 따르면 2d 화합물이 특히 철이 이용되는 면에서 가장 좋은 것으로 밝혀져 있다.

2a) 헥사하이드로벤조일 페로센

2b) 1,1'-디-(3,5,5)-트리메틸-헥사노일-페로센

2c) 1,1'-디 헥사하이드로벤조일 페로센

2d) 1,1'-디-네오펜틸 페로센

화합물들을 동물체중 kg당 52.2mg의 Fe 함량에 상응되는 각각의 투여량으로 6마리의 쥐(♂) 및 6마리의 생쥐(♂)에 2일간 계속하여 투여한다.

2차투여한지 24시간 후 동물을 죽인다.

조직학적으로 본 발명에 따른 화합물

과 2a 및 2b를 비교할 때 실질적으로 본 발명 화합물이 간의 페리틴을 많이 증가시켰음을 보여주고, 그 외에 각각의 혈철소입자들이 관찰된다. 2c 및 2d는 조직학적으로 간의 페리틴을 인지할 정도로 증가시키지 않았다.

페리틴 단백 및 철함량의 정량분석치는 이러한 사실을 뒷받침한다(표).

이 실험을 위해, 페리틴을 열에 의한 변성화, 알모니움 설페이트 획분, 겔 여과의 수단으로 간에서 분리하고, 단백질을 아미노산 분석기로 분석하고 원자흡광기로 철 함량을 분석한다.

[표 1]

기지의 화합물 2a-d와 본 발명에 따른 화합물

을 비교하기 위해 투여할때 본 발명 화합물이 페리틴 단백 및 철함량을 확실히 현저하게 증가시킨다는 것은 이 표에서 알 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 제약분야에서 활성성분으로 사용되고 있고, 제제형태로는 경구용의 제제가 가장 바람직하다. 제제는 그 자체 활성성분만을 함유하거나 또는 다른 물질과 혼합된다. 투여될 투여량은 필요로 하는 처치 형태 및 투여방법에 따른다. 경구 투여시 체중 kg당 활성성분 10-300mg을 투여할 때 가장 만족할만한 결과가 나타난다.

인체에 있어서의 일일 투여량은 1인당 활성성분 50-100mg으로 다양하다. 각각의 투여량 50-1000mg에서 특히 50-250mg으로 1일 3회에 1회씩 투여하는 것이 바람직하다.

경구투여시에 고려될 수 있는 제제형태로는 예를 들어 정제, 푸쉬-필 캡슐제, 알콜용액 또는 유상의 현탁액이다.

정제와 당의정의 경우에 적당한 불활성 담체로는 예를 들어 탄산 마그네슘, 유당, 스테아린산, 우유당분 또는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 같은 기타의 물질을 첨가한 옥수수 전분이다.

이러한 경우에 제제는 건조과립 또는 습윤과립일 수 있다.

유상의 담체 물질 또는 용매로는 특히 대구의 간유 또는 해바라기유 같은 식물유, 동물유 또는 합성유이다.

활성성분은 또 연고제, 츄잉검, 씹을 수 있는 정제 또는 드링크제로 만들거나 또는 음식물과 혼합하여 사용한다. 제제는 또 예를 들어 비타민 B₁₂비타민 C 또는 염산 같은 비타민, 아세틸살리실산 같은 해열 진통제 또는 구충제 같은 기타의 약리학적 활성성분을 함유할 수 있다.

그밖에, 제제는 또 보존제, 안정제, 당화제 또는 풍미제도 함유할 수 있다.

경구투여용 제제로서 적당한 형태는 예를 들어 4-페로세노일-사이클로헥센 137mg을 미그리올에 녹인 용액을 함유하는 제라틴 캡슐제이다.

본 발명은 다음 실시예에서 상술된다.

[실시예 1]

[4-페로세노일-사이클로헥센]

140g(0.75몰)이 페로센 및 120g(0.83몰)의 3-사이클로헥센-1-카복실산 클로라이드을 녹인 2.2ℓ의 메틸렌 클로라이드 혼합용액을 -10℃로 냉각하고, -10~5℃에서 107g(0.8몰)의 알루미늄 트리클로라이드를 소량씩 45분간에 걸쳐 가한다. 3시간 동안 5℃에서 교반하고 2ℓ의 빙수를 가한 후 15분간 교반한다. 유기층을 분리하고 계속하여 물 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고 다시 물로 세척한다.

용매를 감압하 유지하고 유상의 잔사를 500ml의 석유 에텔(40-80℃)에 용해시킨다. 처리하는 도중 침전된 결정성 물질을 일야 방치한후 흡인 여과한다.

이 물질을 석유 에텔로 2회 세척한 후에, 융점이 75-76℃인 적색 결정물질 161g이 얻어진다.

모액을 톨루엔을 용매로 실리카겔 크로마토그라피하면 31g이 더 얻어진다( Rf값=0.3).

[실시예 2]

[3-페로세노일-1-메틸-사이클로헥센]

페로센, 3-메틸-2-사이클로헥센-1-카복실산 클로라이드 및 알루미늄 클로라이드의 메틸렌클로라이드 용액을 0℃에서 실시예 1에 기술한 바와 같이 처리하면 상기 제목의 화합물이 얻어진다.

이 화합물은 적색 유상물질의 형태로서 얻어지며 수율은 82%이다.

[실시예 3]

[4-페로세노일-4-이소프로필-사이클로헥센]

페로센, 1-이소프로필-3-사이클로헥센-1-카복실산 클로라이드 및 암모니움 클로라이드의 메틸렌클로라이드 용액을 0℃에서 실시예 1에 기술한 바와 같이 처리하면 상기 제목의 화합물이 얻어진다.

적색의 유상물질이 이론치의 55%의 수율로 얻어진다.

[실시예 4]

[4-페로세노일-2,3,3-트리메틸-사이클로펜텐]

페로센, 2,2,3-트리메틸-3-사이클로펜텐-1-카복실산 클로라이드 및 알루미늄 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 용액을 0℃에서 실시예 1에 기술한 바와 같이 처리하면 상기 제목의 화합물이 제조된다.

흑적색의 유상물질이 이론치의 72%의 수율로 얻어진다.

Claims

페로센을 불활성 용매중에서 프리델 크라프트 촉매 존재하 적당한 산 할라이드 또는 산무수물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 아래 구조식(I)의 페로센 유도체의 제조방법.

상기식에서, R은 에틸렌 이중결합이 CO-기에 인접한 위치에 있지 않는 탄소수 5-7 탄소수의 사이클로 알케닐, 에틸렌 이중결합이 CO기에 위치하지 않고 1-4 탄소수의 알킬, 페닐, 벤질, 염소로 하나 또는 그 이상 치환된 탄소수 5-7개를 포함하는 사이클로 알케닐이다.