DE2742201A1 - Ferrocenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Ferrocenderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
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Description
- Ferrocenderivate sind bereits in der Literatur beschrieben
- worden, (vergl. z.B. Brit. Patent Nr. 898 633), jedoch sind Verbindungen der Formel I nicht erwähnt worden.
- Die Erfindung betrifft daher Ferrocenderivate der Formel I welche sich durch eine außergewöhnliche Wirksamkeit bei der Behandlung von Eisenmangelerscheinungen und Eisenmangelanämien auszeichnen.
- In der Formel I bedeutet R einen gesättigten, geradkettigen Kdhlenasserstoff mit 6, 8 oder 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten, verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 10 Kohlenwasserstoffatomen, wobei Reste der Formeln -CH(C2H5) 2' -C(C2H5) 3' -CH2-C(CH3)3, -CH2-CH2-CH(CH3)2 und ausgenommen sind.
- Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen der Substituent R 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatome aufweist.
- Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen können die folgenden hergestellt werden: 2-Methyl-1-oxo-nonyl-ferrocen 7-Methyl-1-oxo-nonyl-ferrocen 2-Äthyl-1-oxo-octyl-ferrocen 2-Propyl-1-oxo-heptyl-ferrocen 2-Butyl-1-oxo-hexyl-ferrocen 2-Isobutyl-1-oxo-hexyl-ferrocen 2,6-Dimethyl-1-oxo-octyl-ferrocen 2-Methyl-1-oxo-octyl-ferrocen 6-Methyl-1-oxo-octyl-ferrocen 2-Äthyl-1-oxo-heptyl-ferrocen 2,2-Dimethyl-1-oxo-heptyl-ferrocen 6,6-Dimethyl-1-oxo-heptyl-ferrocen 2-Äthyl-5-methyl-1-oxo-hexyl-ferrocen 2-Methyl-2-propyl-1-oxo-pentyl-ferrocen 2,2-Diäthyl-3-methyl-1-oxo-butyl-ferrocen 2,2,4,4-Tetramethyl-2-oxo-pentyl-ferrocen 2-Mehyl-1-oxo-heptyl-ferrocen 4-Methyl-1-oxo-heptyl-ferrocen 2-Propyl-1-oxo-phentyl-ferrocen 2-Äthyl-1-oxo-hexyl-ferrocen 2,3-Dimethyl-1-oxo-hexyl-ferrocen 2,4-Dimethyl-1-oxo-hexyl-ferrocen 3,4,4-Trimethyl-1-oxo-pentyl-ferrocen 2-Isopropyl-3-methyl-1-oxo-butyl-ferrocen 2,2,3,3-Tetramethyl-1-oxo-butyl-ferrocen 2-Methyl-1-oxo-hexyl-ferrocen 5-Methyl-1-oxo-hexyl-ferrocen 3-Methyl-1-oxo-hexyl-ferrocen 2-Äthyl-1-oxo-pentyl-ferrocen 4,4-Dimethyl-1-oxo-pentyl-ferrocen 2-Äthyl-3-methyl-1-oxo-butyl-ferrocen 2,4-Dimethyl-1-oxo-pentyl-ferrocen 2,3,3-Trimethyl-1-oxo-butyl-ferrocen 2,2-Dimethyl-1-oxo-pentyl-ferrocen 3-Methyl-1-oxo-pentyl-ferrocen 4 -Methyl- 1 -oxo-pentyl -ferrocen 2, 2-Dimethyl- 1 -oxo-butyl-ferrocen 2, 3-Dimethyl- 1 -oxo-butyl-ferrocen Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Ferrocenderivate der Formel I, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten oder aus ihnen bestehen sowie die Verwendung bei der Bekämpfung von Eisenmangelerscheinungen und Eisenmangelanämien.
- Das Verfahren zur Herstellung dieser Ferrocenderivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man Ferrocen in einem Säurehalogenid der Formel R-CO-Halogen oder Säureanhydrid der Formel <RCO)20 in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt.
- Verfahren zur Herstellung von acylierten Ferrocenen sind im Prinzip bekannt, wobei diacylierte Ferrocene bevorzugt in Gegenwart von Aluminiumchlorid, monoacylierte Ferrocene bevorzugt bei Verwendung von Fluorwasserstoff bzw. Polyphosphorsäure entstehen (Brit. Pat. 869.504, 819.108).
- Bei der Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I war es deshalb überraschend, daß diese als Monoacylferrocenderivate auch bei Verwendung von Aluminiumchlorid in guter Ausbeute erhalten werden können. Aluminiumchlorid hat gegenüber der Verwendung z.B. von Fluorwasserstoff den Vorteil der ungefährlicheren Handhabung und der leichteren Dosierbarkeit.
- Ein bevorzugtes Verfahren zur Darstellung der Verbindungen I besteht in der Reaktion von Ferrocen mit Säurechloriden RCOCl bzw. Säureanhydriden (RCO)20 in inerten Lösungsmitteln wie Methylendichlorid, Athylendichlorid, Schwefelkohlenstoff, in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid. Das Säurederivat wird in einer dem Ferrocen mindestens äquimolaren Menge bis zu einem 10 %igen Ueberschuß, das Aluminiumchlorid in einer Menge, die der verwendeten Säurederivatmenge entspricht, angewendet. Die Reaktion wird zwischen -30 und +600C, vorzugsweise zwischen -10 und +200C, ausgeführt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise mit dei Sãurechlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid und Sethylenchlorid als Lösungsmittel durchgeführt.
- Bei der bevorzugten Durchführung des Verfahrens kann entweder Ferrocen und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid vorgelegt und das Säurechlorid zugetropft werden, oder es kann zur Suspension vom Aluminiumchlorid in Methylenchlorid ein Gemisch aus Ferrocen und Säurechlorid, gelöst in Methylenchlorid, gegeben werden. Ein besonderes reines Produkt in guter Ausbeute entsteht dann, wenn zur Lösung von Ferrocen in Methylenchlorid ein Gemisch aus Säurechlorid und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid zugetropft wird, oder wenn zu einer Lösung von Ferrocen und Säurechlorid in Methylenchlorid Aluminiumchlorid portionsweise zugegeben wird.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Eisenmangelerscheinungen sowie von Eisenmangelanämien.
- Nach oraler Applikation wird ein Eisenmangel infolge Umgehung der normalen für ionisches Eisen geltenden Regulationsmechanismen im Darm in kurzer Zeit ausgeglichen.
- So werden die Folgen einer Eisenmangeldiät bei Ratte und Maus, wie vermindertes Körpergewicht, Abfall des Hämoglobins, des Hämatokrits, des Serumeisens sowie der Erythrocytenzahl nach einmaliger Gabe einer Dosis einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, die etwa 2 mg Eisen/ Tier entspricht, voll kompensiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral gut resorbiert, die Ausscheidung an unveränderter Substanz im Urin liegt meist unter 1 %.
- Die Verbindungen zeichnen sich durch große Ungiftigkeit aus, so beträgt-die LD50 im Durchschnitt 1500 - 2000 mg/kg bei der Maus und 2000 - 3000 mg/kg bei der Ratte. Wie durch biochemische Bestimmung des Ferritineiweißes sowie dessen Grad der Eisensättigung gezeigt werden kann, werden die Verbindungen in der Leber voll metabolysiert, d.h. das Eisen wird freigesetzt und in der zur Hämoglobinbildung verwertbaren Speicherform, d.h. in Leber-Ferritin lind bei Uberschuß an zugesetzter Substanz in Ferritin sowie in Hämosiderin eingebaut. Unterstützt werden diese Befunde durch histologische Vergleichsuntersuchungen, wobei die Vermehrung des Leberferritins an einer Berliner-Blau-Reaktion als gleichmäßige Blautönung des Cytoplasmas der Leberzellen und etwa gebildetes Hämosiderin als feine blaue Körnung erkennbar ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden angewandt als aktive Komponente in pharmazeutischen Zubereitungen, wobei Präparate zur oralen Verabreichung bevorzugt werden. Die Präparate können den Wirkstoff an sich oder im Gemisch mit weiteren Stoffen enthalten. Die Höhe der verabreichten Dosis ist selbstverständlich abhängig von der Art der gewünschten Behandlung und von der Verabreichungsweise.
- Bei oraler Verabreichung werden befriedigende Ergebnisse mit Dosen von 10 bis 300 mg an aktiver Substanz pro kg Tierkörpergewicht erzielt, beim Menschen variiert die tägliche Dosis zwischen 50 bis 1000 mg an aktiver Substanz pro Mensch, wobei Einzeldosen von 50 bis 1000 mg, insbesondere von 50 bis 250 mg, vorzugsweise ein bis dreimal täglich gegeben werden können.
- Als Zubereitungsformen für die orale Applikation kommen z.B. in Frage Tabletten, Steckkapseln, alkoholische oder ölige Suspensionen bzw. Lösungen. Geeignete inerte Träger für Tabletten und Dragees sind z.B. Magnesiumcarbonat, Lactose, Stearinsäure, Milchzucker, Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe, wie z.B. Magnesiumstearat. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen.
- Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen insbesondere pflanzliche, tierische oder synthetische Öle, wie Lebertran oder Sonnenblumenöl in Betracht.
- Die aktiven Verbindungen können auch zu einer Paste, Kaugummi oder Kautabletten, zu einer Trinkampulle oder auch in Kombination mit Nahrungsmitteln formuliert werden.
- Die Zubereitungsformen können auch andere pharmakologisch aktive Komponenten wie Vitamine z.B. Vitamin B12, Vitamin C oder Folsäure, Analgetika wie Acetylsalicylsäure oder Anthelmintika enthalten. Die Präparate können weiterhin als Zusätze Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe enthalten. Eine geeignete Zubereitungsform für die orale Anwendung sind z.B. Gelatinekapseln, die eine Lösung von 156 mg von 2-Äthyl-l -oxo-hexyl-ferrocen , gelöst in Glycerinfettsäureester wie z.B. Mygliol (R), enthalten.
- Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert: Beispiel 1: 2-Äthyl-l-oxo-hexyl-ferrocen Zu einem Gemisch aus 9,3 g (0,05 Mol) Ferrocen und 9 g (0,055 Mol) 2-Äthylhexansäurechlorid in 150 ml Methylen dichlorid werden bei 100 unter Kühlen portionsweise während 1 Stunde 7,5 g Aluminiumtrichlorid zugegeben.
- Es wird 2 Stunden bei 10 - 150 nachgerührt, 500 ml Eiswasser zugegeben und nach kurzem Rühren die organische Phase abgetrennt. Diese wird nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen.
- Das Lösungsmittel wird im Vakuum entferrtund der ölige Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel (Merck, 0,063 - 0,2 mm, desaktiviert mit 10 % Wasser) mit Toluol gereinigt. Die reine Verbindung fällt als dunkelrotes Öl (RF-Wert 0,23, System Toluol) an.
- Beispiel 2: 6-Methyl- 1 -oxo-heptyl-ferrocen Wie vorstehend aus Ferrocen und 6-Methyl-heptylsäurechlorid.
- Dunkelrotes Öl, RF-Wert 0,22 (System Toluol).
- Beispiel 3: 2,4,4-Trimethyl-l-oxo-pentyl-ferrocen Analog Beispiel 1 aus Ferrocen und 2,4,4-Trimethylpentansäurechlorid.
- Dunkelrotes Öl, RF-Wert 0,25 (System Toloul) Beispiel 4: 1-Oxo-nonyl-ferrocen Analog Beispiel 1 aus Ferrocen und Pelargonsäurechlorid.
- Rotes Öl, RF-Wert 0,24 (System Toluol) Beispiel 5: 1-Oxo-heptyl-ferrocen Analog Beispiel 1 aus Ferrocen und n-Heptylsäurechlorid.
- Rotes Öl, RF-Wert 0,19 (System Toluol) Beispiel 6: 2-Methyl- 1 -oxo-pentyl-ferrocen Analog Beispiel 1 aus Ferrocen und 2-Methyl-pentansäurechlorid. Rote Kristalle, Schmp. 36 - 37 0C (aus n-Pentan) RF-Wert 0,18 (System Toluol) Beispiel 7: 2,2,3-Trimethyl-1-oxo-butyl-ferrocen Analog Beispiel 1 aus Ferrocen und Dimethylisopropylessigsäurechlorid.
- Rotes Öl, RF-Wert 0,20 (System Toluol).
Claims (10)
- FERROCENDERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG PATENTANSPRÜCHE: Ferrocenderivate der Formel I worin R einen gesättigten, geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 6, 8 oder 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten, verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 10 Kohlenwasserstoffatomen bedeutet, wobei Reste der Formeln -CH-(C2H5)2, -C(C2H5)3, -CH2-(CH3)3, -CH2-CH2-CH (CH3)2 und ausgenommen sind.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ferrocen mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt.
- 3 Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Ferrocen mit dem entsprechenden Säurechlorid umsetzt.
- 4. Verfahren gemäß Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Aluminiumchlcrid durchführt.
- 5. Verfahren gemäß Ansprüchen 2, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Methylendichlorid einsetzt.
- 6. Verfahren gemäß Ansprüchen 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen -30 und + 60°C durchgeführt wird.
- 7. Verfahren gemäß Ansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen -10 und +200C durchgeführt wird.
- 8. Arzneimittel, bestehend aus oder enthaltend ein Ferrocenderivat gemäß Anspruch 1.
- 9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemä3 Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ferrocenderivat der Formel I in eine geeignete Darreichungsform bringt.
- 10. Verwendung von Ferrocenderivaten gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Eisenmangelerscheinungen und Eisenmangelanämien.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772742201 DE2742201A1 (de) | 1977-09-20 | 1977-09-20 | Ferrocenderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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| DE19772742201 DE2742201A1 (de) | 1977-09-20 | 1977-09-20 | Ferrocenderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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|---|---|
| DE2742201A1 true DE2742201A1 (de) | 1979-03-29 |
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| DE19772742201 Withdrawn DE2742201A1 (de) | 1977-09-20 | 1977-09-20 | Ferrocenderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2742201A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015044395A1 (en) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Universität Zürich | Organometallic n-2-cyano-1-hydroxypropan-2-yl for use as anthelmintics |
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1977
- 1977-09-20 DE DE19772742201 patent/DE2742201A1/de not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015044395A1 (en) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Universität Zürich | Organometallic n-2-cyano-1-hydroxypropan-2-yl for use as anthelmintics |
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