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Antiphologistisch wirkende Arzneimittel
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Die vorliegende Erfindung betrifft die neue pharmazeutische Verwendung
von teilweise bekannten schwefelhaltigen organischen Säuren und deren Ester als
Arzneimittel insbesondere als Antiphlogistika zur Behandlung von entzündlichen Prozessen.
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Die Verwendung dieser schwefelhaltigen organischen Säuren und Ester
dieser Verbindungsklasse als Arzneimittel ist noch nicht bekannt.
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Es wurde gefunden, daB die schwefelhaltigen Carbonsäuren und ihre
Ester. der allgemeinen Formel
in welcher X für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine
Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder für eine
Hydroxy-
oder eine Mercaptogruppe steht, Y für die Gruppierung
wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, und Z für eine Hydroxylgruppe,
eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe steht, wobei mindestens einer der Substituenten
von X oder Z jeweils einen schwefelhaltigen Rest bedeuten, eine vorteilhafte entzündungshemmende
Wirkung aufweisen.
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Die als Arzneimittelwirkstoffe beanspruchten Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind weitgehend bekannt und zum Teil im Handel erhältlich.
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Bisher unbekannt sind die Verbindungen S-Methyl-3-methylsulfonylpropionthioat,
S-Methyl-3-methylsulfinylpropionthioat und S-Methyl-3-methoxypropionthioat.
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Hiervon lassen sich die beiden ersten herstellen aus dem bekannten
S-Methyl-3-methylthiopropionthioat durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid in verdünntem
Aceton in an sich bekannter Weise; letzteres läßt sich in ebenfalls bekannter Weise
herstellen aus 3-Methoxypropionsäure und Methanthiol in einem inerten Lösungsmittel
unter Einwirkung von Kondensationsmitteln wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid.
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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen schwefelhaltigen
Carbonsäuren und Ester bei sehr guter entzündungshemmender Wirkung eine wesentlich
größere therapeutische
Breite als die bisher bekannten Verbindungen
auf diesem Gebiet. Außerdem zeigen sie geringere Nebenwirkungen, wie z.B. Sodbrennen,
Bildung von Ulcera, Darmblutungen usw.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung
der Pharmazie dar.
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Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen seien
außer den bereits erwähnten im einezelnen genannt: 3-Methylsultinylpropionsäure
(CH3SOCH2CH2COOH) S-Methylmethacrylthioat (CH2=C(CH3)COSCH3) S-Methylcrotonylthioat
(CH3CH=COSCH3) S-Xthylacrylthioat (CH2=CH-COSC2H5) S-Xthyl-3-äthylthiopropionylthioat
(C2H5SCH2CH2COSC2H5) S-Methyl-3-methylthio-2-propylcrbonylthioat (CH3SCH2CH(CGH3)COSCH3
3-Mercnptopropionsäure (HS-CH2CH2COOH) S-Methyl-3-methylthiopropionthioat (CH3S-CH2-CH2-COSCH3)
Methyl-3-methylthiopropionat (CH3S-CH2-CH2-COOCH3) S-Methylacrylthioat (CH2=CH-COSCH3)
Methyl-3-mercaptopropionat (HS-CH2-CH2-COOCH3) 3-MethylthiopropionsSure (CH3SCH2CH2COOH)
Die
pharmakologische Wirkung sei beispielhaft anhand des S-Methyl-3-methylthiopropionthioats
(nachfolgend als A bezeichnet demonstriert.
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Die Substanz A besitzt eine sehr ausgeprägte antiphlogistische Wirkung
und ist in hervorragendem Maße geeignet für die parenterale Anwendung. Die entzündungshemmende
Wirkung wurde an dem durch Kaolinapplikation ausgelösten Pfotenödem der Ratte nachgewiesen.
Der Wert für die DE50 betrug 4,85 ,umol/kg nach i.m.-Injektion.
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Dieser Wert zeigt deutlich, auch im Vergleich mit den bei gleicher
Methode ermittelten DE50-Werten für bekannte handelsübliche Antiphlogistika (s.
Tabelle 1), daß die Verbindung A die experimentelle Entzündung in starkem Maße hemmt.
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Es ist hinreichend bekannt, daß nahezu alle nichtsteroidalen Antiphlogistika
bei Mensch und Tier zu Schäden der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes führen.
Deshalb wurde geprüft, ob die Verbindung A nach i.m.-Anwendung eine ulcerogene Wirkung
besitzt.
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Bei der Ratte wurde eine DE50 von 256,41 /umolikg gefunden.
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Der Dosenabstand zwischen beiden DE50-Werten läßt schon erkennen,
daß, gemessen an diesen beiden Kriterien,für die Verbindung A eine große therapeutische
Breite besteht.
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Diese Aussage konnte noch verstärkt werden durch die Bestimmung der
akuten Toxizität bei Ratten nach i.m.-Injektion von Verbindung A.
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Die DL50 betrug 4.587 µmol/kg.
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Der große Abstand zwischen diesem Wert und der DE50 am Kaolinödem
unterstreicht die unerwartete günstige therapeutische Breite für die Verbindung
A. Die vorstehenden Ergebnisse sind in der Tabelle den entsprechenden Werten von
Flufenaminsäure, Phenylbutazon und Indometacin gegenübergestellt. Der Vergleich
der Zahlen in den beiden letzten Kolumnen der Tabelle lassen die herausragende Stellung
der Verbindung A in Bezug auf ihre therapeutische Breite erkennen.
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Tabelle 1 Vergleich der therapeutischen Breite Ratte
| Substanz Kaolinödem Regenwicus Applikat therapeutische Breite |
| DE50 µmol/kg DE50 µmol/kg R50 art DE50 Ulcus DL50 |
| µmol/kg DE50 Kaolinödem DE50 Kaolinöden |
| 5-Methyl-3-methyl- 5.76# 429.30 4950 |
| 4.86 236.41 4507 i. u. 52.86 945.71 |
| thiopropionthioat 3.36 172.41 4265 |
| 50.9 70.7 3065 |
| Flufenaminsäure 36.2 56.1 2037 oral 1.52 36.27 |
| 22.9 22.7 1632 |
| 167.4 234.9 4803 |
| Phenylbutazon 122 181.6 3217 oral 1.48 26.36 |
| Indometacin 2.9 11.1 68 oral 3.81 23.41 |
| 2.3 6.4 65 |
Angeben bedeuten Konfidenzbereiche mit einer Irrtumswhrschein-Licht. von 5 %.
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Über die für Verbindung A beschriebenen Effekte hinaus konnte auch
nachgewiesen werden, daß die anderen Derivate (s. Tabelle 2) ebenfalls stark entzündungshemmend
wirksam sind. In der Tabelle 2 sind die Grenz-Dosen aufgeführt, die noch eine eindeutig
nachweisbare Beeinflussung des Pfotenödems nach Kaolinapplikation bewirken. Besonders
herausgestellt werden müssen S-Methyl-3-methylthio-2-propylcarbonylthioat und S-Äthylacrylthioat,
die beide noch rnsehr geringen Dosen die Entwicklung des Pfotenödems deutlich hemmen.
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Tabelle 2 Antiphlogistische Wirkung Ratte, Kaolinödem, i.m., n = 10/Dosengruppe
| Verbindung Dosis Hemmung in % |
| mg/kg der Kontrollen |
| HSCH2CH2COOH 20.00 8.5 |
| C2H5SCH2CH2COSC2H5 2.50 58.2 |
| CH3CH:CHCOSCH3 12.50 16.0 |
| CH2:C<CH3) COSCH3 5.00 21.8 |
| CH3SOCH2CH2COSCH3 3.12 10.2 |
| CH3SCH2CH(CH3)COSCH3 0.65 16.6 |
| CH2=CHCOSC2H5 0.32 18.5 |
Von besonderem Interesse ist die Verwendung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (1) in welcher X für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl,
Alkylsulfonyl oder eine Mercaptogruppe steht, wobei die vorgenannten Alkyl- und
Alkoxygruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; Y für die Gruppierung
-CH2
steht, wobei R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z für Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy-
und Alkylrest steht.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tägerstoffen einen oder
mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen
Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,
deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder
1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge
Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen,
einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll- und Streckmittel
(z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure), Bindemittel
(z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Feuchthaltemittel
(z.B. Glycerin), Sprengmittel (z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat),
Lösungsverzögerer (z.B. Paraffin) und Resorptionsbeschleuniger (z.B. quarternäre
Ammoniumverbindungen), Adsorptionsmi-tel (z.B. Kaolin und Bentonit) und Gleitmittel
(z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole) oder Gemische
der aufgeführten Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
übliche, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und
Wachse
verwendet werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen zur Erzielung
eines Retardeffektes.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
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Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder
Gemischer dieser Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten (z.B.
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tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant)
oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Spays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten (z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid)
oder Gemische dieser Stoffe.
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Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol,
Benzylbenzoat, Propylenglykol, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl,
Olivenöl und Sesamöl, Glycerin, Polyäthylenglykole oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur Parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel (z.B.
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Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol), Suspendiermittel (z.B. äthoxylierte
Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose)
oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-t der Gesamtmischung, vorhanden
sein.
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Die oben ausgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung entzündlicher Prozesse im menschlichen und tierischen Organismus.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, appliziert
werden.
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Im allgemeinen ist es in der Humanmedizin als vorteilhaft anzusehen,
den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 20 bis 800, vorzugsweise
100 bis 500 mg je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Eanzelgaben zur Erzielung
der gewünschten Ergebnisse, zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 10 bis etwa 300, insbesondere
50 bis 200 mg/Dosis.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten
Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge
überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung
und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1 S-Methyl-3-methylsulfinylpropionthioat
CH3SO-CH2-CH2-COSCH3 3 g (0,02 Mol) S-Methyl-3-methylthiopropionthioat werden in
einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 160 ml Aceton gelöst, mit 3 Tropfen Eisessig
und innerhalb von 5 1/2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 2,83 ml 30 %igem
Wasserstoffperoxid versetzt und über Nacht aufbewahrt. Dann wird die Reaktionslösung
im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand sieben Tage bei 5 0C aufbewahrt. Der
zum Teil kristalline Brei wird in Äthylacetat aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert.
In dieser Weise werden 0,75 g (22,6 % der Theorie) S-Methyl-3-methylsulfinylpropionthioat
als öl erhalten.
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C5H1 0°2S2 berechnet: C 36,12 %, H 6,06 %, S 38,57 %; gefunden: C
36,06 %, H 5,99 %, S 38,54 %.
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Beispiel 2 S-Methyl-3-methylsulfonylpropionthioat CH3S02CH2CH2COSCH3
Die
Verbindung wird als schneller wandernde Fraktion bei der Chromatographie bei Beispiel
1 erhalten.
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Fp. 72 bis 73°C; Ausbeute 0,5 g (13 % der Theoerie).
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C5H1003S2 (182,267) berechnet: C 32,95 %, H 5,53 %, S 35,18 8; gefunden:
C 32,99 %, H 5,51 %, S 35,18 %.
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Beispiel 3 S-Methyl-3-methoxypropionthioat CH30CH2-CH2C0SCH3 Eine
Lösung von 20,8 g (0,2 Mol) 3-Methoxypropionsäure in 60 ml Dichlormethan wird mit
einer Lösung von 41,2 g (0,2 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml Dichlormethan
und nach Abkühlen auf -100C mit 12 ml (0,22 Mol) Methanthiol (vorgekühlt mit Aceton/C02)
versetzt. Nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird überschüssiges Dicyclohexylcarbodiimid
durch Zugabe von 2 ml 50 %iger Essigsäure vernichtet, die Reaktionslösung gerührt
und kurze Zeit später vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum destilliert.
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Es werden 9,1 g (34 % der Theorie) an S-Methyl-3-methoxypropionthioat
als gelbliches öl vom Kr12 13 65 bis 700C erhalten.
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C5H1002S (134,201) berechnet: C 44,75 %, H 7,51 %, S 23,89 %; gefunden:
C 44,87 %, H 7,46 %, S 23,73 %.