DE2505813C3

DE2505813C3 - 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2505813C3
Application number: DE19752505813
Authority: DE
Inventors: Luis Aparicio; Jose Ma. Carretero; Nemesio Gayo; Jose Luis Martin; Armando Ron
Original assignee: Juste Quimico Farmaceutica SA
Current assignee: Juste Quimico Farmaceutica SA
Priority date: 1975-02-12
Filing date: 1975-02-12
Publication date: 1978-08-24
Also published as: DE2505813A1; DE2505813B2

Description

Aus »The Merck Index«, 8. Auflage 1968, S. 560, linke Spalte, sind bereits 2-(4-IsobutyIphenyl)-essigsäure und 2-(4-IsobutyIphenyl)-propionsäure als Wirkstoffe mit antiinflammatorischer, analgetischer und antipyritischer Wirkung bekannt Diese Substanzen weisen jedoch eine nachteilige ulcerogene Nebenwirkung auf.

Gegenstand der Erfindung sind nun 2-(4-lsobutylphenyl)-buttersäure der Formel I

CH₃

CH-CH,

COOH

CH₃

CH,

I *"

I
CH₃

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen überraschende entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Eigenschaften und leiden nicht in dem starken Ausmaß an den unerwünschten Nebenwirkungen wie die bekannten Wirkstoffe Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, die Adrenocorticosteroide sowie die nächsthomologe Verbindung 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure. Sie entfalten eine sehr geringe Toxizität und keine reizende Wirkung auf die Magenschleimhaut selbst bei larigwährender Behandlung, was im Gegensatz zu den bekannten Antiphlogistika steht.

Wegen des niedrigen Schmelzpunkts der Säure wird diese vorzugsweise in Form der Salze, beispielsweise als Natriumsalz, dessen Schmelzpunkt bei 188°C bis 191°C liegt, in Kapseln oder Syppositorien verabreicht. Man kann jedoch auch andere unschädliche Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze oder Salze mit unschädlichen organischen Basen verwenden.

Die erfindungsgemäße 2-(4-lsobutylphenyl)-buttersäure kann man nach den allgemeinen Verfahrensweisen zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten herstellen.

Gegenstand der Erfindung ist jedoch auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen mit anorganischen und organischen Basen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) das Nilril der Formel Il

CH,

CH CH₂

Πί (N

CH,

hydrolysiert oder

b) den Ester der Formel

CH₁

CH

/
CH₃

hydrolysiert oder

c) das Cyanessigsäurederivat der Formel IV

CH₁

CH-CH

/
CH₃

hydrolysiert und decarboxylicrt oder
d) das Malonsäurederivat der Formel V

decarboxyliert und

gegebenenfalls die gebildete 2-4-lsobutv!phenyl)-buttersäure mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Base umsetzt.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel A

Herstellung des als Ausgangsmalerial

eingesetzten 2-(4-Isobutylphenyl)-butyronitrils

(der obigen Formel II)

Man beschickt einen 250-ml-Kolben, der mit einem Kühler, einem CaC^-Röhrchen und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, mit 6,7 g Natriumamid in 100 ml wasserfreiem Äther. Unter Rühren gibt man langsam 26 g p-lsobutylphenylacetonitril zu, wobei man ein mäßiges Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß beobachtet.

Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man tropfenweise 23,4 g Äihyljodid zu und erhitzt weitere 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man verdünnt mit destilliertem Wasser auf das doppelte Volumen, trennt die Schichten und extrahier: die wäßrige Phase zweimal mit 50 ml Äther.

Man wäscht den Ätherextrakt zweimal mil 80 ml destilliertem Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und zieht den Äther im Vakuum ab, worauf man den Rückstand unter vermindertem Druck destilliert und 25 g 2-(4-lsobutylphenyl)-butyronitril in Form einer farblosen Flüssigkeit erhall, die bei 118 bis 122(7 I mm Hg siedel. Ausbeiitc = 83%.

Beispiel B

Herstellung des als Ausgangsmaterial eingesetzten

^-^-Isobutylphenyl^-cyano^-ätnylessigsäureäthyl-

esters (der obigen Formel IV)

Man beschickt einen 700-ml-Kolben, der mit einem Tropftrichter, einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einem Gaseinlaß ausgerüstet ist, mit 150 cm-¹ absolutem Äihanol. Man rührt und gibt unter einem ίο Stickstoffstrom 5 g Natrium in Form von kleinen Stückchen zu, worauf man weiterrührt, bis sich das Natrium vollständig aufgelöst hat. Dann gibt man bei 50⁰C tropfenweise 52 g 2-(4-Isobutylphenyl)-2-cyanoessigsäureäthyjester zu, den man unter Rühren in 50 cm^J wasserfreiem Äthanol gelöst hat. Dann gibt man 81 g Ätl.yljodid zu und erhitzt 2'/2 Stunden ohne Stickstoff zuzuführen zum Sieden am Rückfluß. Dann zieht man das Äthanol und das überschüssige Äthyljodid im Vakuum ab und verdünnt den Rückstand mit der >n dreifachen Menge Wasser.

Man extrahiert dein 2-(4-Isobutylphenyl)-2-cyano-2-

äthyl-essigsäureäihytester mit 150cm^J Äther (dreimal

50 cm³), wäscht die Ätherextrakte mit einer 20%igen Natriumbisulfatlösung und trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat.

Man zieht den Äther ab und destilliert den Rückstand, der bei 150 bis 155°C/3 mmHg siedet. Man erhält den 2-(4-Isobutylphenyl)-2-cyano-2-äthyl-essigsuureäthyl-(V) ester in einer Menge von 45 g (Ausbeute = 78%).

Beispiel 1

Man beschickt einen 1-l-Kolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, mit 145 g 2-(4-IsobutyIphenyl)-buttersäureäthylester und

j-, 100 g 99- bis 100%igem Äthynol. Man versetzt die Mischung langsam unter Rühren mit einer Lösung von 68 g festem Natriumhydroxid in 210 cm^J destilliertem .Wasser. Dann erhitzt man 4 Stunden zum Sieden Km Rückfluß, schließt einen Claisenkolben an und destilliert etwa 150 ml Flüssigkeit ab.

Man kühlt auf 30°C ab, gibt 400 mi Wasser zu, rührt, gibt 50 ml Dichlormethan zu, rührt erneut und dekantiert. Die wäßrige Phase sättigt man mit 200 g Natriumchlorid, worauf das Natriumsalz ausfällt, das bei

•n 5 bis 6°C stehengelassen wird. Man filtriert ab, wäscht mit Dichlormethan, läßt gut abtropfen und kristallisiert das Produkt aus Isopropylalkohol. Man trocknet das Material an der Luft und im Vakuum und erhält 120 g (Ausbeute = 84%) des Natriumsalzes der 2-(4-lsobutyl-

■>o phenyl)-buttersäure.dasbei 188bis l91°Cschmilzt.

Man löst 25 g dieses Salzes in 100 ml destilliertem Wasser und versetzt mit 1 : I-HCI bis zu einem pH-Wert von 1, wobei sich ein Öl ausscheidet, das sich im Kühlschrank zu einem weißen, festen Körper verfestigt,

v, den man abfiltriert. In dieser Weise gewinnt man 22 g 2-(4-lsobutylphenyl)-bultersäure, die nach dem Trocknen bei 50 bis 52°C schmilzt.

Analyse: C

Ber.: C 76,32, H 9,15%;
gef.: C 76,2, H 9,14%.

Beispiel 2

Man löst 5 g 2-(4-lsobutylphcnyl)-buttersäure in 20cm' wasserfreiem Äther und gibt eine Lösung von 2,Jg Morpholin in 20 cm¹ wasserfreiem Äther /u. Man rührt die erhaltene Lösung 5 Minuten, bewahr! sie über Nacht im Kühlschrank auf. wobei sich ein weißer

Niederschlag bildet, der abfiltriert und getrocknet wird. Das trockene Morpholinsalz der 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure schmilzt bei 69 bis 71^c C,

Analyse: C₁₈HmO₃N
Ber.: N 4,56%;
gef.: N 4,60%.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind hauptsächlich für di«: orale (Kapseln oder Säfte) bzw. rektale (Suppositorien) Verabreichung vorgesehen, obwohl sie auch auf anderem Wege gegeben werden kön nen.

Es hat sich gezeigt, daß durch Vermischen mit Talkum und Magnesiumstearat gebildete Kapseln, die 100 bis 300 mg des Wirkstoffs in Form des Salzes enthalten, sich gut im Magen auflösen, ohne Magenbeschwerden oder Reizungen zu verursachen.

Im folgenden sei ein Beispiel für die quantitative Zusammensetzung solcher Kapseln angegeben:

Natriumsalz der 2-(4-Isobuty!-

phenyi)-buttersäure 20" mg

Talkum 35 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Oral können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Form von Lösungen verabreicht werden, die neben dem Wirkstoff Aromastoffe enthalten. Zur Herstellung eines Sirups, der pro 5 ml 200 mg des Wirkstoffs enthält, verwendet man:

Natriumsalz der 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure
Aromastoff
einfacher Sirup

ad

4,0 g 0,05 g. 100 ml

Die die erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthaltenden Suppositorien bereitet man unter Verwendung von halbsynthetischen Glyceriden, wobei man pro Suppositorium folgende Zusammensetzung anwendet:

Natriumsalz der 2-(4-lsobutylphenyl)-buttersäure 400 mg

halbsynthetische Glyceride ad 2 g

einerseits, nämlich mit 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsp'ure (Ibuprofen) und Acetylsalisylsäure (Aspirin) bzw. Phenylbutazon andererseits verglichen wurde.

Bei den pharmakologischen Untersuchungen wurden die folgenden Untersuchungsmethoden angewandt:

1. Antiinflammatorische Wirkung

Es wurden Gruppen von jeweils 20 Wistar-Ratten mit in einem Gewicht zwischen 180 und 200 g eingesetzt. Dabei wurden

a) der Rattenpfotentest nach der Methode von C. H. Winter et al, (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 [1962] 544) und
b) der Granulomtest nach der Methode von N.

Pisanti etal.(II Farbaco[Sci]28[1973]351)
angewandt.

2. Analgetische Wirkung

Zur Untersuchung der analgetischen Wirkung wurden Albinomäuse mit einem Glicht zwischen 20 und 25 g eingesetzt. Dabei wurden

a) der Heißplattentesi nach der Methode von N. B. Eddi und D. Leimbach (J. Pharmacol. 107 -'5 [1953] 385) und

b', der Essigsäuretest nach der Methode von

R.Koster et al. (Fed. Proc. 18 [1959] 412)
angewandt.

_J(1 3.Toxizität

Zur Ermittlung der Toxizität wurde die ulcerogene Wirkung der untersuchten Verbindungen an Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und 200 g untersucht. Dazu wurden die Methode von S. W ο η g et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 185 [1973] 127) angewandt. Dabei wurde die ulcerogene Wirkung mit einem Bewertungsmaßstab von 0 bis 3 bewertet, der folgende Bewertungsziffern aufweist:

0 = nichtulcerogen

1 = Rötung der Schleimhaut

2 = punktförmige Geschwüre

3 = Bildung von Geschwüren mit Kratern

Zur Prüfung des pharmaknlogischen Verhaltens wurden vergleichende Untersuchungen durchgeführt, bei denen die erfindungsgemäße Verbindung 2-(4-lsobutylphenyl)-buttersäure mit der nächsten homologen vorbekannten Verbindung gleicher Wirkungsrichtung

Die Ergebnisse der pharmakologischen Vergleichsuntersuchungen sind in den Tabellen I und 11 zusammengestellt. Dabei sind die Resultate als die wirksamen Dosierungen 50% (EDm) urd als ulcerogene Dosis 50% (DU50) in mg/kg des Körpergewichts der untersuchten Tiere angegeben.

Tabelle

Untersuchte Veibindung

Antiinflammatorische Wirkung Analgctischc Wirkung

Toxizität

Ratlcnpfoten- Granulomtest HeiUplatlcntcst Essigsäuretest ulcerogene test (Carrugenin) ED₅₀ (mg/kg) ED₅₁, (nig/kg) ED₅₀ (mg/kg) Wirkung ED₅₁. (mg/kg) DU_M, (mg/kg)

2-( 4-Isobiityi phenyl )-propionsäure
(Verilcichsverb ncking)

2-(4-lsobutylpt.enyl)-

buttersäure

(crHndungsgcmiiß)

92,0

110.9

259,7

219.5 179,7

51.8

nT,l

455.1

553.S

Claims

Patentansprüche: l.2-(4-lsobutylphenyl)-buttersäureder Formel I

CH₃

CH-CH,-

CH- COOH CH, (I)

CH₃

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) das Nitril der Formel II

CH₃

CH- CH

/
CH₃

hydrolysiert oder
b) den Ester der Formel III

CH₃

CH-CH₂

CH₃

CH-COOC₂H₅ CH₂ (III)

CH₃

hydrolysiert oder
c) das Cyanessigsäurederivat der Formel IV

CH₃

CH-CH₂

CH₃

COOC₂H₅

-C-CN

CH₂ (IV) ·

CH₃

hydrolysiert und decarboxyliert oder d) das Malonsäurcdcrivat der Formel V

CH,

CH — CH,

CH₃

iletarboxvüeri und

COOH

C-COOH

I CH₂

CH,

(V)

gegebenenfalls die gebildete 2(4 Isobulylphenyi) buttersäure mit einer geeigneten unorganischen oder organischen Hase iimsct/t.

S Ar/neimitlcl, dadurch gekennzeichnet, daß es iius mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch I und üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägersubstanzen und/oder Hilfsstoffen für Kapseln, Sirupe oder Suppositorien besteht.