DE3226687A1 - Polyprenylverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Polyprenylverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number
DE3226687A1
DE3226687A1 DE19823226687 DE3226687A DE3226687A1 DE 3226687 A1 DE3226687 A1 DE 3226687A1 DE 19823226687 DE19823226687 DE 19823226687 DE 3226687 A DE3226687 A DE 3226687A DE 3226687 A1 DE3226687 A1 DE 3226687A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
ester
compound according
namely
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19823226687
Other languages
English (en)
Other versions
DE3226687C2 (de
Inventor
Shinya Ibaragi Abe
Yuichi Tokyo Inai
Yoshinori Misato Saitama Katoh
Kensaku Abiko Chiba Kinoshita
Seiichi Tsuchiura Kobayashi
Mannen Ibaragi Mishima
Manabu Ibaragi Murakami
Takeshi Ibaragi Suzuki
Kouzi Toride Ibaragi Yamada
Isao Yamatsu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of DE3226687A1 publication Critical patent/DE3226687A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3226687C2 publication Critical patent/DE3226687C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/86—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Polypreny!verbindungen/ Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel/ welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue Polyprenylverbindungen mit sehr guter medizinischer Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen/ welche diese enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel (I)
OCOR
(D
- 11 -
worin R folgende Bedeutung hat:
(a)
eine Gruppe der Formel
1 2
in welcher R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R eine Niedrigalkylgruppe und R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten;
(b)
eine Gruppe der Formel
-CH- (CH2 )n
—R
in welcher R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R eine Niedrigalkylgruppe und m 0 oder 1 bedeuten;
(c) eine Gruppe der Formel
7 8
in welcher R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- · gruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten und ρ 0 oder 1 ist; oder "
(d) eine Gruppe der Formel
20
in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet;
wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
- 13
Der Begriff "Niedrigalkylgruppe" für R1, R2, R3, R4,
5 6 7 8
R , R , R und R bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl oder n-Hexyl. Der Begriff "Halogenatom" schliesst Chlor, Brom, Jod oder Fluor ein.
Die erfindungsgemässen Polyprenylverbindungen sind neue Verbindungen. Sie haben eine bemerkenswerte, entzündungshemmende Wirkung und eine sehr niedrige Toxizität.
Entzündungshemmende Arzneimittel kann man grob in vier Gruppen einteilen, nämlich in die Steroidhormone, die nicht-steroiden, entzündungshemmendenMittel"^ die entzündungshemmenden Enzyme und Iinmunounterdrücker. Die wichtigsten von diesen sind die nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mittel. Nicht-steroide, entzündungshemmende Mittel werden auf der ganzen Welt sehr stark erforscht.
Grosse Verbreitung als nicht-steroide, entzündungshemmende Mittel haben Indolylessigsäuren, wie Indomethacin, Phenylessigsäure, wie Ibufenac und Iboprofen, Salicylsäureverbindungen, wie Acetylsalicylsäure, Salicylsäure per se und Salicylosalicylsäure, Anthranilsäuren, wie Mefenaminsäure und Plufenaminsäure, Pyrazolindione, wie Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon und Ketophenylbutazon und basische Verbindungen, wie Benzydamine, Mepirizole und Tinoridine.
Diese nicht-steroiden,entzündungshemmenden Arzneimittel weisen eine Reihe von klinischen Problemen auf. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind die Einwirkungen auf den Verdauungstrakt und auf die Nieren. Insbesondere Indomethacin, eine typische Indolessigsäureverbindung mit der stärksten entzündungshemmenden Wirkung unter den nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mitteln, das in grossem Umfang für die Behandlung von Rheumatismus verwendet wird, hat zwar einen sehr hohen therapeutischen Wert, jedoch auch beachtliche Nebenwirkungen, die den Magen, die Eingeweide oder das Zentralnervensystem sowie auch die Nieren angreifen können. Durch diese Nebenwirkungen wird die praktische Anwendung dieser nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mittel eingedämmt. Die Probleme der Nebenwirkungen sind sehr wichtig, weil die Arzneimittel während längerer Zeiträume kontinuierlich verabreicht werden müssen und man Patienten, die unter Rheuma leiden, die entzündungshemmenden Mittel in grossen Dosen verschreibt.
Die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen von nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mitteln sind von Patient zu Patient verschieden. Deshalb benötigt man eine Reihe von Arzneimitteln.
Aufgrund dieser Umstände besteht ein ständiges Bedürfnis nach neuen entzündungshemmenden Arzneimitteln mit lang anhaltenden Wirkungen und wenigen Nebenwirkungen.
Gründliche Untersuchungen, die über eine längere Zeit durchgeführt wurden, haben nun dazu geführt, dass
- 15 -
entzündungshemmende Mittel mit langer Wirkungsdauer und nur unbedeutenden Nebenwirkungen gefunden werden konnten. Es wurde nämlich erfindungsgemäss festgestellt, dass Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel
worin R bedeutet:
OCOR
(a)
eine Gruppe der Formel
1
in welcher R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, RJ Niedrigalkyl und R Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten.
(b)
eine Gruppe der Formel
R"
in welcher R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Niedrigalkyl und m 0 oder 1 bedeuten.
(C)
eine Gruppe der Formel
NH
R'
7 in welcher R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Trifluormethyl und ρ 0 oder 1 bedeuten, und
(d) eine Gruppe der Formel
,9
g
-worin R Wasserstoff oder Acetyl bedeutet,
und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,
entzündungshemmende Arzneimittel mit lang anhaltender Wirkungsdauer sind und nur geringe Nebenwirkungen auf den Magen, die Eingeweide, das Zentralnervensystem und die Nieren haben.
Ein Ziel der Erfindung ist es deshalb, neue Verbindungen zu zeigen mit ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkungen. Weiterhin ist es ein Ziel der Erfindung, neue Verbindungen zu zeigen, die eine hohe Sicherheit haben und sehr stark verminderte Nebenwirkungen auf den Verdauungstrakt und die Nieren haben und die deshalb nicht die Nachteile der bisher verwendeten,"nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneimittel aufweisen. Die Aufgabe der Erfindung besteht auch darin, neue Verbindungen mit lang anhaltenden entzündungshemmenden Aktivitäten zu zeigen und auch darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen mit ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkungen zur Verfügung zu stellen.
Schliesslich besteht eine Aufgabe der Erfindung auch darin, neue entzündungshemmende Arzneimittel mit langer Wirkungsdauer und nur geringen Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.
Man kann eine Reihe von Verfahren anwenden, um die erfindungsgemässen Verbindungen herzustellen, denn die Verbindungen sind Polyprenylalkoholester.
Typische Verfahren werden nachfolgend gezeigt,
Herstellungsverfahren 1
Die endständige Hydroxylgruppe eines Polyprenylalkohols der allgemeinen Formel
in welcher η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wird nach einem üblichen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verestert.
Eine typische Veresterung dieser Art besteht aus der Umsetzung eines Polyprenylalkohols der allgemeinen Formel (II) mit
(a) einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
.1
- 19 -
12
in weicher R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Niedrigalkyl und R Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten,
(b)
einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
— CH-COOH
m
(IV)
worin R5 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Alkyl und m 0 oder 1 bedeuten,
(C)
einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
(CH2J-COOH
(V)
7 8
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und ρ 0 oder 1 ist, oder
(d) einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
,9
(VI)
COOH
- 20 -
g
worin R Wasserstoff oder Acetyl bedeutet,
oder mit einem reaktiven Derivat einer der vorerwähnten Verbindungen (a) bis (d).
Ein besonders bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man ein Halogenid einer der vorerwähnten Karbonsäureverbindungen der Formeln (III), (IV), (V) oder (VI) mit der Verbindung (II) umsetzt, wobei man leicht die entsprechende erfindungsgemasse Verbindung der Formel (I) erhält. Bei dieser Umsetzung kann man beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Chloroform als Lösungsmittel verwenden. Erforderlichenfalls kann man einen Säurebinder, wie Triethylamin, Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat, zur Erzielung besserer Ergebnisse anwenden.
Herstellungsverfahren 2
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
(VII)
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X ein Halogenatom ist, wird mit einer Verbindung der Formeln (III), (IV), (V) oder (VI) in Gegenwart eines Säurebinders
- 21 -
in üblicher Weise umgesetzt, wobei man Produkte der allgemeinen Formel (I) erhält.
Nachfolgend werden einige typische erfindungsgemässe Verbindungen aufgezählt, wobei diese Aufzählung aber keinerlei Einschränkung der Erfindung beinhaltet:
2-/T2,6-Dichlorphenyl)-amingZ-phenylessigsäure-S,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester, 2-^72,6-Dichlorphenyl)-amino7-phenylessigsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester, 2-/T2,6-Dichlorphenyl)-aming7~phenylessigsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester,
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7,11,15-tetramethyl-' 2,6,10,14-hexadecatetraenylester, 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester,
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester,
Acetylsalicylsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester,
Acetylsalicylsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester,
Acetylsalicylsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester, 1-(p-Chlorbenzoyl)^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester, 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester ,
1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester,
N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-^hexadecatetraenylester, N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester,
N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester,
N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-S^-dimethyl-2,6-octadienylester,
N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester, N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester, (1-Benzoyl-2-methyl-5-Inethoxy-3-indolyl) -essigsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester, (1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester, 2-/T-(p-Chlorbenzoyl)^-methyl-S-methoxy-S-indolyiypropionsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester, 2-/T-(p-Chlorbenzoyl)^-methyl-S-methoxy-S-indolyl?- propionsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester ,
2-/1-(p-Chlorbenzoyl)-2—methyl-5-methoxy-3-indolyl/-propionsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester, 1-(m-Chlorbenzoyl)^-methyl-S-ethoxy-S-indolylessigsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl ester,
1- (m-Chlorbenzoyl) ^-methyl-S-ethoxy-S-indolylessigsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester, i-(p-Methylbenzoyl)^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester, und
- 23 -
1- (p-Methylbenzoyl) ^-methyl-S-ethoxy-S-indolylessigsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester.
Nachfolgend werden pharmakologische Prüfungen der er· findungsgemässen Verbindungen gezeigt.
Untersuchungen
10
(1) Verbindung A: 2-/T2,6-Dichlorphenyl)-amino/-phenyl-
essigsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester,
(2) Verbindung B: 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-
3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester,
20
(3) Verbindung C: 1- (p-Chlorbenzoyl) ^-methyl-S-methoxy-
3-indolylessigsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester,
(4) Verbindung D: i-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-S-methoxy-
3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester ,
(5) Verbindung E: Äcetylsalicylsäure-3,7-dimethyl-2/6-octadienylester,
(6) Indomethacin,
(7) Ibuprofen
2.
Versuch 1
5
Die Wirkung bei Carrageenan-induzierten Ödemen wurde nach der Sohlenödemmethode untersucht/ siehe Winter et al,; Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962). Dabei wird Carrageenan als Entzündungsmittel verwendet und männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g werden als Versuchstiere eingesetzt (wobei jede Gruppe aus 5 Ratten besteht).
Als Testverbindungen wurden Verbindung C, Indomethaein und Ibuprofen verwendet. Die Testverbindung wurde in Sesamöl gelöst und die Lösung wurde den Ratten peroral 6 Stunden vor der Verabreichung des Entzündungsmittels verabreicht. Das Volumen der Sohlen der Hinterbeine wurde 3 Stunden vor der Verabreichung der entzündenden Substanz gemessen. Die ödemrate wurde nach der folgenden Formel (1) berechnet und die Ödemüberwachungsrate wurde nach der folgenden Formel (2) berechnet. Die mittlere wirksame Dosis (ED^-) bei der Carrageenan-induzierten Ödemmethode wurde aus der Häufigkeit der Fälle berechnet, bei denen eine wesentliche Ödemkontrolle festgestellt wurde (die Anzahl der Ratten mit einer ödenkontrolIrate von wenigstens 30 %) und zwar bei jeder Gruppe nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode.
- 25 -
- 25 -
Formel (1): ödemrate = χ
Dabei bedeutet a das Volumen der Hinterbeinsohle vor der ödeminduzierung und b das entsprechende Volumen nach der ödenimduzierung.
Formel (2):
ödemkontrollrate = χ 100
Dabei bedeutet c die durchschnittliche ödemrate der Kontrollegruppe und d die ödemrate eines jeden Tieres, dem die Testverbindung verabreicht worden war. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Mittlere effektive Dosis bei Carrageenan-induzierten Ödemen
Testverbindung ED50 (mg/kg)
Verbindung C
Indomethacin
Ibuprofen		 6,5
2,9
7,7
Versuch
Carrageenan-induzierte Ödemkontrollraten wurden gemäss Formel (2) in gleicher Weise wie in Versuch 1 festgestellt, wobei jedoch jede Gruppe aus 8 Ratten bestand.
Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle
Testverbindung Dosis (mg/kg) Kontrollrate (%)
Verbindung A 18 34
Verbindung B 60 30
Verbindung C 18 42
9 40
Verbindung D 18 22
9 22
Verbindung E 400 52
Indomethacin 9 38
3. induzierter Arthritis:
6 Wochen alte F-344-Ratten wurden mit Arthritis induziert (Japanese Charles Liver) unter Anwendung des Verfahrens von Winder, CV. , et al; Arthritis Rheum. 12,
- 27 -
472-482 (1969) und die Kontrollwirkungen wurden untersucht. 0,05 ml einer Suspension (6 mg/ml) von Mycobacterium butyricum (Difco) in flüssigem Paraffin wurde in die Sohle des rechten Beins einer jeden Ratte injiziert um dadurch eine Arthritis zu induzieren. Als Testverbindungen wurden Verbindung C und Indomethacin (Kontrolle) verwendet. Die erste wurde in Sesamöl gelöst und die letztere in Akaziengummi suspendiert. Die Verabreichung der Testverbindungen begann am gleichen Tage wie die Adjuvantsinjektion. Die Testverbindungen wurden oral täglich während 19 Tagen verabreicht.
Ergebnisse der Untersuchung von mittleren wirksamen Dosen (ED50) für Adjuvant-induzierte Arthritis werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Mittlere effektive Dosis für Adjuvant-induzierte Arthritis
Te s tverb indung ED50 (mg/kg)
Verbindung C
Indomethacin		 3,6
1,5
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung haben.
Nachfolgend wird die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen gezeigt.
Toxizität
(D
Akute Toxizität
20 %-ige Lösungen von Verbindungen C und D in Sesamöl wurden peroral SD-Ratten verabreicht und die LDc-. wurden in üblicher Weise bestimmt. Die Ergebnisse wer den in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Testverbindung LD50 (mg/kg) £ LD50 (mg/kg) Q
Verbindung C
Verbindung D		 2.4000 - 2.520
1.533 - 3.157		 1 .291 - 1.861
2.000 - 2.520
Aus Tabelle 4 geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine niedrige Toxizität haben und daher sehr sicher sind. Die obigen Werte zeigen eine wesentlich höhere Sicherheit an im Vergleich zu Indomethacin, dessen LD50 18 mg/kg beträgt.
- 29 -
Verabreicht man die Verbindungen C und D der vorliegenden Erfindung peroral SD-Ratten in Dosen von 50 mg/kg pro Tag bzw. 200 mg/kg pro Tag und zwar kontinuierlich während einer Woche, so werden keine Gesundheitsschaden festgestellt.
10 15
(2)
1. Wirkung auf die Magenschleimhaut von normalen Ratten: Ratten wurden 24 Stunden fasten gelassen und dann wurden 0,5 ml/100 g Körpergewicht einer Suspension in 5 Gew.% Akaziensirup, enthaltend 3,6 Gew.% Tween 80, der Verbindung C und Indomethacin peroral 7 Wochen alten Wistar-SD-Ratten verabreicht. 5 Stunden danach wurden die ülzerationsbedingungen auf die Magenschleimhaut untersucht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
20
Tabelle 5
25
Testverbin
dung		 Dosis
(mg/kg)		 Anzahl
der
Ratten		 Ulcus index
(Mittel +
Standardirr
tum)		 Anzahl der
ulcusbe-
fallenen
Ratten
Indomethac in
Verbindung C		 20
153		 in in 18,0 + 3,2
0,0 + 0,0		 5/5
0/5
30
- 30 -
(Molverhältnis der Dosis der Verbindung C (153 mg/kg) zu Indomethacin betrug 5:1)
2. Verschlechterung von durch Kälte ausgelöstem Stress-induzierten Ulcus: 7 Wochen alte Wistar-Ratten wurden in üblicher Weise einem durch Kälte ausgelösten Stress unterworfen. 0,5 ml/100 g (Körpergewicht) der Verbindung C oder von Indomethacin (suspendiert in 5 % Akaziensirup, enthaltend 3,6 % Tween 80) wurden den Ratten peroral verabreicht. 2 Stunden nach der Anwendung des Stresses wurde die Länge des Ulcus (Ulcusindex) in der Magenschleimhaut gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6
Testverbin
dung		 Dosis
(mg/kg)		 Anzahl
der
Ratten		 Ulcusindex
(Mittel + Stan
dardirrtum)
Kontrolle 0 10 5,5 + 1,2
Indomethacin 20,0 10 36,5 + 7,3
Verbindung C 30,6 10 5,6 + 2,2
153,0 10 4,9 + 1,8
Aus den vorhergehenden Versuchen kann man hinsichtlich der Nebenwirkungen folgendes entnehmen:
- 31 -
(a) Aus Tabelle 5 geht hervor, dass man überhaupt kein Magengeschwür feststellt, wenn man eine erfindungsgemässe Verbindung in einer molaren Menge, die 5 mal grosser ist als die von Indomethacin, verabreicht.
(b) Aus Tabelle 6 geht hervor, dass in der Gruppe, bei welcher Indomethacin verabreicht wurde, der Stressinduzierte Ulcus sich erheblich vergrösserte und ein linearer Ulcus in Kombination mit einer starken Blutung wurde bei der makroskopischen Untersuchung erkannt. Der Stress-induzierte Ulcus wurde nicht durch die erfindungsgemässen Verbindungen bei einer molaren Menge von 153,0 mg/kg, die 5 mal so gross war wie die des Indomethacine, verschlechtert. Daraus kann man entnehmen, dass die erfindungsgemässe Verbindung "weniger Störungen im Gastroenteralbereich verursacht als Indomethacin.
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine ausgezeichnete kontinuierliche, entzündungshemmende Wirkung aufweisen und dass sie insbesondere merklich verringerte Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt aufweisen und damit nicht den Nachteil haben, der den bisher verwendeten nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mitteln anhaftete. Ausserdem haben die erfindungsgemässen Verbindungen eine sehr viel niedrigere Toxizität als die üblichen entzündungshemmenden Mittel, z.B. Indomethacin. Infolgedessen sind die erfindungsgemässen Verbindungen ideale nicht-steroide, entzündungshemmende Mittel. Der pharmazeutische Index der sich aus der Beziehung LD™ und
ED50 ergibt, beträgt für die Verbindung C gemäss der Erfindung 160 bis 230 beim Carrageenan-induzierten ödemversuch und 410 bis 560 beim Adjuvants-induzierten Arthritistest, während Indomethacin einen LD5Q/ED50-Wert von 5 bis 6 bzw. 14 bis 15 aufweist.
Bei der Verwendung als entzündungshemmende Mittel werden die erfindungsgemässen Verbindungen peroral oder nicht peroral (z.B. intramuskulär, subkutan oder intravenös oder mittels Suppositorien) verabreicht. Die Dosis hängt von den Symptomen, dem Alter und den jeweiligen Unterschieden bei den Patienten ab.und liegt im allgemeinen bei 0,1 bis 500 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/Tag für Erwachsene.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu Tablet-. ten geformt werden oder zu Granulaten, Pulvern Kapseln, Injektionen, Suppositorien, usw., in üblicher Weise verarbeitet werden.
Bei der Herstellung von peroral zu verabreichenden Festprodukten kann man ein Exzipients und erforderlichenfalls auch ein Bindemittel, ein Zerfallmittel, ein Schmiermittel, Farbstoffe oder Geschmacksverbesserer zu dem aktiven Bestandteil geben und die Mischung wird dann zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Granulaten, Pulvern oder Kapseln verarbeitet.
Geeignete Exzipientien sind beispielsweise Laktose, Maisstärke, weisser Zucker, Glukose, Sorbit, kristalline Zellulose und Siliziumdioxid. Geeignete Bindemittel
- 33 -
sind beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzell-lose, Akaziensirup, Tragacanth, Gelatine, Shellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon, weisser Zucker und Sorbit. Als Zerfallmittel sind beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Kalziumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumzitrat, Dextrin und Pectin geeignet. Als Schmiermittel kann man beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, PoIyethylenglykol, Siliziumdioxid und gehärtete Pflanzenöle verwenden. Geeignete Farbstoffe sind solche, wie sie als Additive in der Medizin zugelassen sind. Als Geschmacksverbesserer kann man Kakaopulver, Menthol, ' aromatische Pulver, PfefferminzÖl, Borneol und Zimtpulver verwenden. Gewünschtenfalls kann man die Tabletten und Granulate mit Zucker, Gelatine, etc"., beschichten.
Bei der Zubereitung von flüssigen Medizinen für perorale Verabreichungen gibt man erforderlichenfalls ein Corrigens, Puffer, Stabilisator, etc., zu dem aktiven Bestandteil und die Mischung wird dann beispielsweise zu einem Sirup verarbeitet.
Injizierbare Lösungen erhält man, indem man zu dem aktiven Bestandteil erforderlichenfalls einen pH-Regulator, einen Puffer, ein Suspendiermittel, einen Löslichmacher, Stabilisatoren, isotonisch machende Stoffe und Konservierungsmittel zugibt und die Mischung wird dann zu subkutan, intramuskulär oder intravenös injizierbaren Lösungen verarbeitet. Geeignete Suspensionsmittel sind beispielsweise Methylzellulose,
Poly'sorbate 80, Hydroxyethylzellulose, Akaziensirup, Tragacanthpulver, NatriumcarboxymethylZellulose und Polyoxyethylensorbit-monolaurat. Geeignete Löslichmacher sind beispielsweise Polyoxyethylen-gehärtetes Rhizinusöl, Polysorbate 80, Nikotinsäureamid, Polyoxysorbitmonolaurat, Macrogol, Rhizinusöl und Fettsäureethylester. Geeignete Stabilisatoren sind beispielsweise Natriumsulfit, Natriummetabisulfit und Ether. Als Konservierungsmittel kann man beispielsweise Methylp-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenolkresol oder Chlorkresol verwenden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden, nicht beschränkenden Beispielen näher beschrieben. 15
Beispiel 1
I~l2
Eine Mischung aus 12 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und 12 g Thionylchlorid wurde 2 Stunden in 100 ml Benzol unter Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung aus 7,6 g 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienol (Farnesol) und 12 ml Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran
unter Kühlung gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Produkt wurde mit η-Hexan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das ölige Produkt wurde durch Kieselgelchromatografie (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Ether 95:5) gereinigt, wobei man 14 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester als gelbes öl erhielt.
Elementaranalyse für C34H40ClNO4:
Berechnet (%)
Gefunden (%)
.IR (cm"1):
NMR (CDCl3): 6
C 72,65
72,64
H 7,17 7,16
N 2,49 2,50
Massenspektrum (m/e)j 561
2970, 2930, 2850, 1728, 1688
7,68 (2H, dd, J=2Hz, 6.5Hz),
7,48.(2H, dd, J=2Hz, 6.5Hz),
6,98 (IH, d, J=2Hz)
6,88 (IH, d, J=9Hz)
6,68 (IH, dd, J=2Hz, 9Hz)
5,35 (IH, t, J=6j5Hz)
5j20 - 4.94 (2H, br,)
4,63 (2H, d, J=6_,5Hz)
3,83 (3H, s)
3,66 (2H, s)
2,38 (3H, s)
2,24 - 1,86 (8H, br.)
1,68 (6H, s)
1,60 (6H, s)
Beispiel 2
Eine Mischung aus 12 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und 12g Thionylchlorid wurde in 100 ml Benzol 2 Stunden unter Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise und unter Kühlung eine Lösung von 9,9 g 3,7,11,15-' Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenol (geranylgeraniol) und12 ml Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde zu dem Reaktionsgemisch Wasser gegeben und das Produkt wurde mit η-Hexan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das ölige Produkt wurde durch Kieselgelchromatografie (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Ether 95:5) gereinigt, wobei man 16 g 1-(p-Chlorbenzoyl) -^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester als gelbes öl erhielt.
Elementaranalyse für CUgH.
Berechnet (%) C 74,3 2 H 7,68 N 2,22 Gefunden (%) 74,30 7,69 2,21
- 37 -
Massenspektrum (m/e) IR (cm""1) :
NMR (CDCl3):
629
2970, 2850, 1725, 1685
7,68 (2H, dd, J=2Hz, 8,8Hz)
7^46 (2H, dd, J=2Hz, 8,8Hz)
6,97 (IH, d, J=2Hz)
6,86 (IH, d, J=9Hz)
6,66 (IH, dd, J=2Hz, 9Hz)
5.36 (IH, t, J=7Hz) 5,24 - 4,92 (3H, br.) 4,63 (2H, d, J=7Hz) 3,83 (3H, s)
3,66 (2H, s)
2.37 (3H, s)
2,20 - 1584 (12 H, br:)
1,68 (6H, s)
136O (9H, S-)
Beispiel 3
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurde die obige Verbindung hergestellt.
Elementaranalyse für
Berechnet Gefunden C 70,51
70,53
H 6,53 6,53
N 2,84 2,85
Massenspektrum (m/e): 493
IR (cm"1):
NMR (CDCl3) : S
2970, 2930, 2850, 1730, 1685
7,68 (2H, J=2Hz, 655Hz)
7,47 (2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz)
6j97 (IH, d, J=2Hz)
6,88 (IH, d, J=9Hz)
6,67 (IH, dd, J=2Hz, 9Hz)
5,35 (IH, t, J=6,5Hz)
5jl8 - 4392 (IH, br.)
4,62 (2H, d, J=6,5Hz)
3,82 (3H, s)
3.66 (2H, s) 2,38 (3H, s)
2j23 - Ij84 (4H, br ^)
1.67 (3H, s) 1459 (6H, s)
Beispiel 4
l^i 7-^x1116^^1-2^6-oc tadien^le s ter
25 7g 3,5-Dimethyl-2,6-octadienol (geraniol) und 6,8 g Triethylamin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden unter Kühlung tropfenweise 13,4 g Acetylsalicylsäurechlorid gegeben. Nach 3 0-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde zu dem Reaktionsgemisch
30 Wasser gegeben und das Produkt wurde mit η-Hexan extrahiert.
- 39 -
- 39 -
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das ölige Produkt wurde dann durch Kieselgelsäulenchromatografie (Entwicklungsmittel: n-Hexan/ Benzol 1:1) gereinigt, wobei man 6 g Acetylsalicylsäure-3,5-dimethyl-2,6-octadienylester als farbloses öl erhielt.
Elementaranalyse für cioH24°4: 10
Berechnet (%) • C 72, 12 H 7,65 , J=2Hz, , 1718
Gefunden (%) 72, 13 7,63 , J=2Hz, 7Hz)
Massenspektrum (m/e): 316 , J=2Hz, 7Hz)
IR (cm"1): 2970, 293C I, 2850, 1770 , J=2Hz, 8Hz)
NMR (CDCl3): & 8,02 (IH, dd J=7Hz) 8Hz)
7,67 (XH, dt (IH, br.)
7,28 (IH, dt J=7Hz)
7,08 (IH, dd
5,44 (IH, t,
5,22 - 4J 96
4,78 (2H, d,
2,32 (3H, s)
2,22 - 18?0 (4H, br.)
1,74 (3H, s)
Ij67 (6H, s)
1,58 (6H, s)
Beispiel 5
Die obige Verbindung mit den nachfolgend angegebenen physikalischen Eigenschaften, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Elementaranalyse für C04H^->0«:
Berechnet (%) C 74 ,97 H 8 ,39
Gefunden (%) 74 ,96 8 ,40
Massenspektrum (m/e): 384
IR (cm"1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
NMR (CDCl3): ei" 8,02 (IH, dd, J=2Hz, 7Hz)
7,68 (IH, dt, J=2Hz, 7Hz)
7,28 (IH, dt, J=2Hz, 8Hz)
7,08 (IH, dd, J=2Hz, 8Hz)
5,44 (IH, t, J=7Hz)
5j20 - 4,95 (2H, br.)
4,78 (2H, d, J=7Hz)
. 2,30 (3H, s)
2j20 - 1^82 (8H, br.)
1,73 (3H, s)
1,66 (3H, s)
1,58 (6H, s)
-
Beispiel 6
Die obige Verbindung mit den nachfolgend angegebenen physikalischen Eigenschaften wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Elementaranalyse für C29H40°4i
Berechnet (%) Gefunden (%)
C 76,95
76,95
H 8,91 8,92
Massenspektrum (m/e): 452
IR (cm"1): 2970, 2930, 2850, 17*70, 1718
NMR (CDCl3): 6
8,01 (IH, dd, J=2Hz, 7Hz) 7,66 (IH, dt, J=2Hz, 7Hz) 7,28 (IH, dt, J=2Hz, 8Hz) 7jO7 (IH, dd, J=2Hz, 8Hz) 5,43 (IH, t, J=7Hz) 5;20 - 4,96 (3H, br.) 4j77 (2H, d, J=7Hz) 2,32 (3H, s) 2,20 - 1,82 (12H, br,) 1,73 (3H, s) 1,66 (3H, s) 1^58 (3H, s)
Beispiel 7
1,1 g Natriumhydrid (55 %-ige Dispersion in öl) wurden in 30 ml Hexamethylphosphoramid dispergiert. 5 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure wurden anteilweise unter Kühlung zu der Dispersion gegeben. Nach 3ΟΙΟ minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde tropfenweise zu der Mischung eine Lösung aus 7 g 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienylbromid (Farnesylbromid) in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde zu dem Reaktionsgemisch Wasser gegeben und das Produkt wurde mit η-Hexan extrahiert.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgestilliert. Das erhaltene ölige Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Benzol (8:2) gereinigt, wobei man 4 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester als farbloses öl erhielt.
Elementaranalyse für C 1 j °2: H 10,3 1 1725
25 10,3 1
Berechnet (%) C /90
Gefunden (%) ,91 , 2870,
Massenspektrum (m/e): 4'
30 IR (cm"1): *4 2 , 2920
81
81
IO
2950
NMR (CDCl3):6
15 ·
7.23 (2H, d, J=8Hz) 7,08 (2H, d, J=8Hz) 5,29 (IH7 t, J=6j5Hz) 5,18 - 4,96 (2H, br.) 4,57 (2H, d, J=6,5Hz) 3,68 IH, q, J=7Hz) 2j44 (2H, d, J=7Hz)
2.24 - 1,80 (8H, br.) 1,96 - 1,76 (IH, m) 1,68 (3H, s)
1,64 (3H, s)
1,60 (6H, s)
1,47 (3H, d, J=7Hz)
0,88 (6H, d, J=6Hz)
Beispiel 8
Die obige Verbindung mit den nachfolgenden physikalischen Eigenschaften erhält man in gleicher Weise wie in Beispiel 7.
Elementaranalyse für
Berechnet Gefunden C 80,65
80,66
H 10,01 10,02
Massenspektrum (m/e) IR cm"1):
NMR (CDCl3):
342 , 2920, d, 2870, 1725
2950 (2H, d, J=8Hz)
7,24 (2H, t, J=8Hz)
7,10 (IH, 98 J=6,5Hz)
5,31 - 4, d, (IH, br.)
5,20 (2H, q, J=6,5Hz)
4^58 (IH, , d, J=7Hz)
3,70 (2H, 82 J=7Hz)
2,45 - 1J 76 (4H1 br.)
2j28 " 1J s) (IH, m)
Ij98 (3H, s)
1,69 (3H, S)
1,66 (3H, d,
1^62 (3H, d, J=7Hz)
1,48 (6H, J=6Hz)
0 89
Beispiel 9
Die obige Verbindung mit den nachfolgenden physikalischen Eigenschaften erhält man in gleicher Weise wie in Beispiel 7.
Elementaranalyse für
Berechnet (%) Gefunden (%)
Massenspektrum (m/e): IR (cm"1):
NMR (CDCl3):
C 82 ,79 H 10, 53 1 725
82 ,80 10, 54
478
2950 , 2926 , 2870 I
7,22 (2H, d, J=8Hz) 7,08 (2H, d, J=8Hz) 5,28 (IH, t, J=6,5Hz) 5,17 - 4,95 (3H, br.) 4,57 (2H, d, J=6j5Hz) 3,67 (IH, g, J=7Hz) 2^42 (2H, d, J=7Hz) 2,24 - 1,78 (12H, br.) 1,95 - 1,784 (IH, m)_ 1,67 (3H, s) 1563 (6H, s) 1,59 (6H, s) 1,46 (3H, d, J=7Hz) 0^88 (6H, d, J=6Hz)
Beispiel
2-/ i^ie-Di ester
30 0,24 g 0,24 g Natriumhydrid (55 %-ige Dispersion in
öl) wurden in 10 ml Hexamethylphosphoramid dispergiert,
10 15
2,7 g 2-/72,6-Dichlorphenyl)-amino7-phenylessigsäure wurden in Anteilen unter Kühlung zu der Dispersion gegeben. Nach 3 0-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus 3,5 g 3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylbromid (Geranylgeranylbromid) in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach 1-stündigem Rührenwurde Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und das Produkt wurde mit η-Hexan extrahiert.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene ölige Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Benzol 7:3) gereinigt, wobei man 3 g 2-/72,6-Dichlorphenyl)-amino7-phenylessigsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester als farbloses öl erhielt.
Elementaranalyse für
Berechnet (%) Gefunden (%)
C 71,82
71,80
H 7,62 7,61
N 2,46 2,48
MassenSpektrum (m/e): 56 7
IR (cm"1): 3300, 2960, 2920, 2840, 1710
NMR (CDCl3: cf
7,30 (2H, d, J=8Hz) 7^30 - 6?78 (5H, m) 6^51 (IH, d, J=8Hz) 5333 (IH, t, J=7Hz) 5,16 - 4^92 (3H, br.;
3226897
4,63 (2H, d, J=7Hz)
3,75 (2H, s)
2,26 - 1,75 (12H, br.)
1,67 (6H, s)
1,60 (9H, s)
Beispiel 10
Die obige Verbindung mit den nachfolgenden physikali-15 sehen Eigenschaften wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 10 erhalten. *"
Eleraentaranalyse für
Berechnet Gefunden
Massenspektrum (m/e): 25
IR (cm""1) :
C 66 ,67 H 6 ,29 N 3 ,24
66 ,66 6 ,29 3 ,23
431
3300 , 2960 , 2840, 1.71.0
NMR (CDCl3) :6 7_,30 (2H, d, J=8Hz)
7?29 - 6 j 79 (5H, m)
6,51 (IH, d, J=8Hz)
5332 (IH, t, J=7Hz)
30 5,19 - 4}92 (IH, br.)
4,64 (2H, d, J=7Hz)
Beispiel
- 48 -
3,75 (2H, s)
2,24 - 1,77 (4H, br.)
1,66 (3H, s)
1,56 (6H, s)
10 15
Dieobige Verbindung mit den nachfolgenden physikali schen Eigenschaften wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 10 erhalten.
Elementaranalyse für
Berechnet (%) 20 Gefunden (%)
C 69,58
69,56
H 7,05 7,04
N 2,80 2,81
Massenspektrum (m/e): 499
IR (cm""1):
NMR (CDCl3):
3300, 2960, 2920, 2840, 1710
7.32 (2H, d, J=8Hz) 7,30 - 6,80 (5H, m) 6,52 (IH, d, J=8Hz)
5.33 (IH, t, J=7Hz) 5,18 - 4,93 (2H, br.). 4,64 (2H, d, J=7Hz) 3,76 (2H, s)
2,24 - 1?76 (8H, br,)
1,66 (6H, s)
1,56 (6H, s)

Claims (20)

HOFFMANN · EITLE & PATENTANWALTES DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1974) . DIPI.-ING. W. EITLE · DR.RER, NAT. K.HOFFMANN · DIPU-ING. W. IEHN DIPL.-ING. K. FOCHSLE ■ DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABEILASTRASSE 4 . D-BOOO MD NCHEN 81 ■ TELEFON (08?) 9110B7 . TELEX 05-29i19 (PATHE) 37 160 o/wa EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN Polyprenylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten PATENTANSPRÜCHE
1. } Verbindung der allgemeinen Formel
OCOR
worin R bedeutet:
10
(a)
eine Gruppe der Formel
10
1 ■ 2
in welcher R und R jeweils Wasserstoff oder Nied-
3 4
rigalkyl, R Niedrigalkyl und R Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten,
15
(b)
eine Gruppe der Formel
20
R
-CH-(CH2)m
—R
in welcher R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Niedrigalkyl und m 0 oder 1 bedeuten,
25 30
(c)
eine Gruppe der Formel
3 22 6'8Sf
7 8
in welcher R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Trifluormethyl und ρ 0 oder 1 bedeuten , und
(d)
eine Gruppe der Formel
OR
worin R Wasserstoff oder Acetyl bedeutet,
und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
20 25
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, dass R eine Gruppe der Formel
30
ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, dass R eine Gruppe der Formel
-CH-(CH0)
—R
ist.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1/ dadurch g e k e η η zeichnet , dass R eine Gruppe der Formel
NH
ist.
5. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , dass R eine Gruppe der Formel
OR"
ist.
6. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 1-(p-Chlorbenzoyl)-^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester.
7. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester.
8. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester.
9. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich Acetylsalicylsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester.
10. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich Acetylsalicylsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester.
11. Verbindung gemäss Anspruch 1/ nämlich Äcetylsalicylsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester.
12. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich (2-4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,1O-dodecatrienylester.
13. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienyl
ester.
14. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14· hexadecatetraenylester.
15. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 2-/(2,6-Dichlorphenyl)-amino7~phenylessigsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester.
16. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 2-/(2,6-Dichlorphenyl)-amino7-phenylessigsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester.
17. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 2-/72,6-Dichlorphenyl)-amino7-phenylessigsäure-3,7,11- trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester.
18. Verfahren zur Herstellung einer Polyprenylverbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1,
' dadurch gekennzeichnet , dass man
einen Polyprenylalkohol der allgemeinen Formel (II)
in welcher η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, umsetzt mit
25
(a) einer Verbindung der allgemeinen Formel
30
_ *7 ·—
JR
(III)
15
1
worin R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Niedrigalkyl und R Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten,
(b)
einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
20
(CHn) — CH-COOH 2 m
(IV)
25
worin R5 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R6 Alkyl und m 0 oder 1 bedeutet,
(C)
einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
(CH2J-COOH
(V)
7 worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und ρ 0 oder 1 ist, oder
(d)
einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
COOH
worin R Wasserstoff oder Acetyl bedeutet,
oder mit einem reaktiven Derivat einer der vorerwähnten Verbindungen (a) bis (d).
19. Verfahren zur Herstellung einer Polyprenylverbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
(VII)
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X Halogen bedeuten, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (III>, (IV), (V) oder (VI) gemäss Anspruch 18 umsetzt. 5
20. Entzündungshemmendes Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.
DE19823226687 1981-07-23 1982-07-16 Polyprenylverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten Granted DE3226687A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56114371A JPS5815940A (ja) 1981-07-23 1981-07-23 ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3226687A1 true DE3226687A1 (de) 1983-02-10
DE3226687C2 DE3226687C2 (de) 1993-04-08

Family

ID=14636023

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3250048A Expired - Fee Related DE3250048C2 (de) 1981-07-23 1982-07-16
DE3250046A Expired - Fee Related DE3250046C2 (de) 1981-07-23 1982-07-16
DE19823226687 Granted DE3226687A1 (de) 1981-07-23 1982-07-16 Polyprenylverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3250048A Expired - Fee Related DE3250048C2 (de) 1981-07-23 1982-07-16
DE3250046A Expired - Fee Related DE3250046C2 (de) 1981-07-23 1982-07-16

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4455316A (de)
JP (1) JPS5815940A (de)
KR (1) KR880001027B1 (de)
CA (1) CA1189855A (de)
CH (1) CH654574A5 (de)
DE (3) DE3250048C2 (de)
ES (1) ES8308827A1 (de)
FR (1) FR2510107A1 (de)
GB (1) GB2104513B (de)
NL (1) NL193023C (de)
PH (1) PH18679A (de)
SE (2) SE452461B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI901046A0 (fi) * 1989-03-17 1990-03-01 Eisai Co Ltd Stabilisering av polyprenylfoereningen.
FI96169C (fi) * 1989-07-10 1996-05-27 Eisai Co Ltd Menetelmä polyprenyyliyhdistettä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
US5298655A (en) * 1991-09-27 1994-03-29 Merck & Co., Inc. Farnesyl pyrophosphate analogs
GB9403857D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
EP1112539A2 (de) * 1998-09-18 2001-07-04 Clearspeed Technology Limited Rechnersystem mit latenzzeit-/toleranten und intoleranten modulen
CN113880717B (zh) * 2021-10-29 2022-09-13 中国农业大学 一类双酯基取代的水杨酸甲酯类似物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2613838A1 (de) 1975-03-31 1976-10-07 Ikeda Mohando Co Verfahren zum erzeugen der eckige klammer auf o-(2,6-dichloranilino)- phenyl eckige klammer zu -essigsaeure und von salzen derselben
US4260551A (en) * 1975-11-18 1981-04-07 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3798260A (en) * 1970-12-30 1974-03-19 Mitsubishi Chem Ind Process for producing acyloxydodecatrienes
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
US4192953A (en) * 1975-11-18 1980-03-11 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
JPS52131507A (en) * 1976-04-24 1977-11-04 Sankyo Co Ltd Polyprenyl derivatives
DE2940373A1 (de) * 1979-10-05 1981-04-23 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Lysin-(1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxy-acetate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it
DE3006024C2 (de) * 1980-02-18 1983-08-04 Solvon Arzneimittel-Vertriebs- Und Lizenzgesellschaft Mbh, 85011 Burgthann Topisches, Indomethacin enthaltendes Arzneimittel in Salbenform
JPS5731615A (en) * 1980-07-31 1982-02-20 Eisai Co Ltd Remedy for skin disease with keratinization

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2613838A1 (de) 1975-03-31 1976-10-07 Ikeda Mohando Co Verfahren zum erzeugen der eckige klammer auf o-(2,6-dichloranilino)- phenyl eckige klammer zu -essigsaeure und von salzen derselben
US4260551A (en) * 1975-11-18 1981-04-07 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts 92, 1980, 169027z

Also Published As

Publication number Publication date
SE8204367D0 (sv) 1982-07-16
GB2104513B (en) 1984-12-19
US4455316A (en) 1984-06-19
FR2510107A1 (fr) 1983-01-28
US4709079A (en) 1987-11-24
NL8202876A (nl) 1983-02-16
SE8602138L (sv) 1986-05-12
DE3250046C2 (de) 1992-01-02
KR840000237A (ko) 1984-02-18
JPH0247463B2 (de) 1990-10-19
CH654574A5 (fr) 1986-02-28
KR880001027B1 (ko) 1988-06-15
NL193023B (nl) 1998-04-01
NL193023C (nl) 1998-08-04
JPS5815940A (ja) 1983-01-29
SE452461B (sv) 1987-11-30
GB2104513A (en) 1983-03-09
SE8602138D0 (sv) 1986-05-12
SE8204367L (sv) 1983-01-24
CA1189855A (en) 1985-07-02
DE3226687C2 (de) 1993-04-08
DE3250048C2 (de) 1993-08-05
SE468812B (sv) 1993-03-22
ES514213A0 (es) 1983-08-01
US4576963A (en) 1986-03-18
FR2510107B1 (de) 1985-01-25
ES8308827A1 (es) 1983-08-01
PH18679A (en) 1985-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1443429C3 (de) Alpha-Phenylpropionsäure-Derivate und solche Derivate enthaltende Arzneimittel
DE69215108T2 (de) Phenylalkansäurederivat, seine herstellung und die trennung seiner optischen isomere
DE2910942A1 (de) 2-(m-benzoyl-phenoxy)-propionsaeurederivate und sie enthaltende arzneimittel
DE3443230A1 (de) 2,6-disubstituierte naphthalin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen gebiet
DE2549783C3 (de) Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung
DE4013696A1 (de) Salze des azelastins mit verbesserter loeslichkeit
DE3226687A1 (de) Polyprenylverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
EP0009777B1 (de) Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2252637A1 (de) Choleretische arzneimittel
DE2804293C2 (de)
DE2748291A1 (de) Triglyceride, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von entzuendungen
DE2038628C3 (de) N,N'-Di(carboxyalkyI)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2618936C3 (de) N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3347658A1 (de) 1.4-naphthochinonderivate mit entzuendungshemmender wirkung
DE69108580T2 (de) Optisch aktives Derivat der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE2520483A1 (de) Phenoxy-isobuttersaeurederivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3320544A1 (de) Polyprenylverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2538206C3 (de) 2-(p-Acetamidophenyloxy)-äthylester der o-Acetoxybenzoesäure und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2505813C3 (de) 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2842495C2 (de) 4-Cyclohexyl-α-niederalkyl-1-naphthalinessigsäure, deren pharmakologisch verträgliche Salze und Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2141357C3 (de) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3016616A1 (de) Verfahren zur herstellung von und pharmazeutische praeparate mit 2-(6-methoxy- 2-naphthyl)-1-propanol-estern
DE3043712A1 (de) Arylalkansaeure-phtalidylester, verfahren zu ihrer herstellung und solche ester enthaltende arzneimittel
EP0498011A1 (de) Neue Salze der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für topisch anwendbare pharmazeutische Zubereitungen
DE2065420A1 (de) Arzneimittel enthaltend d-2-(methoxy2-naphthyl)-propanal

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8125 Change of the main classification

Ipc: C07D209/26

8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 3250046

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 3250046

8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 3250047

Format of ref document f/p: P

Ref country code: DE

Ref document number: 3250048

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 3250048

Ref country code: DE

Ref document number: 3250047

AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 3250046

Format of ref document f/p: P

AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 3250047

Format of ref document f/p: P

Ref country code: DE

Ref document number: 3250048

Format of ref document f/p: P

Ref country code: DE

Ref document number: 3250046

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 3250048

Format of ref document f/p: P

8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee