NL193023C - Indolylalkaanzuurderivaat, alsmede geneesmiddel met ontstekingsremmende werking. - Google Patents
Indolylalkaanzuurderivaat, alsmede geneesmiddel met ontstekingsremmende werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193023C NL193023C NL8202876A NL8202876A NL193023C NL 193023 C NL193023 C NL 193023C NL 8202876 A NL8202876 A NL 8202876A NL 8202876 A NL8202876 A NL 8202876A NL 193023 C NL193023 C NL 193023C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- indolylalkanoic
- indomethacin
- acid derivative
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
- C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/86—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 17i>VW
Indolylalkaanzuurderivaat, alsmede geneesmiddel met ontstekingsremmende werking
De uitvinding betreft een indolylalkaanzuurderivaat met ontstekingsremmende werking.
Een bekend indolylalkaanzuurderivaat is Indomethacin, oftewel l-(p-chloorbenzoyl)-5-methoxi-2-methyl-5 indolyl-3-azijnzuur, dat b.v. is beschreven in E. Arrigoni-Martelli, Inflammation and Antiinflammatories, (New York) 1977, blz. 233-235. Indomethacin heeft een bijzonder goede ontstekingsremmende werking (in feite de sterkste werking binnen de groep van niet-steroïde ontstekingsremmers) en wordt op grote schaal in de geneeskunde gebruikt, met name ter behandeling van reuma.
Als nevenwerkingen van Indomethacin gelden schadelijke effecten op maag en darmen, het centrale 10 zenuwstelsel en de nieren. Deze nevenwerkingen komen vooral tot uiting bij langdurig gebruik in grote doses, hetgeen bij behandeling van reumapatiënten bijna altijd het geval is. Verder heeft Indomethacin blijkens het voornoemde boek van Arrigoni-Martelli, tabel 40 op blz. 209 en tabel 42 op blz. 226, een zeer ihoge giftigheid in vergelijking met vertegenwoordigers van andere typen niet-steroïde ontstekingsremmers en daardoor een relatief geringe therapeutische index.
15 In verband met de genoemde nevenwerkingen op de maag wordt in de Britse octrooiaanvrage 2.069.334 A voorgesteld om het Indomethacin niet tot een oraal preparaat, maar tot een preparaat voor uitwendig (topicaal) gebruik te verwerken. Niettemin blijft behoefte bestaan aan vermindering van de nevenwerkingen bij orale en niet-orale toepassing en vooral aan verbreding van de therapeutische index.
Bij onderzoek, dat tot de uitvinding leidde, is nu gebleken, dat hierna gedefinieerde polyprenylesters van 20 indolylalkaanzuren aan deze behoefte voldoen. Zij werken als ontstekingsremmers met een langdurig effect, vertonen slechts onbelangrijke nevenwerkingen op de maag, de darmen, het centrale zenuwstelsel en de nieren, en hebben een sterk verbeterde therapeutische index.
De verbindingen van de uitvinding worden weergegeven door de formule 1 van het formuleblad, waarin n een geheel getal van 1-3 voorstelt en waarin R' en R2 elk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 25 koolstofatomen voorstellen, R3 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en R4 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt.
De polyprenylesters met de formule 1 zijn nieuwe verbindingen.
Opgemerkt zij dat in het Spaanse octrooischrift 440.491 sprake is van esters van bepaalde anthranilzu-ren, waaronder mefanaminezuur en flufenaminezuur, welke een ontstekingsremmende werking vertonen en 30 geen nevenwerkingen op het maagdarmkanaal zouden hebben. De veresterende groep is een eventueel onverzadigde koolwaterstofgroep met 3-10 koolstofatomen; een van de gegeven voorbeeld is de diprenyles-ter van flufenaminezuur. Vermeld is dat deze esters een relatief zwakke toxiciteit hebben bij orale en parenterale toediening en dat de dagelijkse therapeutische dosis 100-2000 mg p.o. bedraagt. Testresultaten ontbreken.
35 Verder is uit de Amerikaanse octrooischriften 4.059.641, 4.192.953 en 4.260.551 bekend dat esters van polyprenylalcoholen met aromatische of alifatische carbonzuren geschikt zijn als middelen tegen maag- en darmzweren. Esters van heterocyclische carbonzuren worden echter niet genoemd en voorzover de polyprenylalcoholen 16 of minder koolstofatomen bevatten dient aan de polyprenylrest een tweede zuurstofhoudende groep te zijn gebonden. Als middel tegen maagzweren bruikbare esters van polyprenylal-40 coholen zijn eveneens voorgesteld in de gepubliceerde Franse octrooiaanvrage 2.422.617; in dit geval is aan de polyprenylrest steeds nog een carboxilgroep (of daarvan afgeleide groep) gebonden.
De hierboven genoemde literatuur geeft een deskundige geen aanleiding om te veronderstellen, dat de polyprenylesters met de onderhavige formule 1 een aanzienlijk grotere therapeutische index zouden hebben dan de overeenkomstige carbonzuren met een ontstekingsremmende werking. Evenmin spoort deze 45 literatuur een deskundige aan de polyprenylesters met de onderhavige formule 1, welke aan de polyprenylrest niet een tweede zuurstofhoudende substituent bevatten, te bereiden ten einde de nevenwerkingen van de overeenkomstige carbonzuren op maag, darmen, centrale zenuwstelsel en nieren vergaand te verminderen.
De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen in het algemeen op elke voor analoge verbindingen 50 bekende wijze worden bereid. Met name kunnen de volgende twee bereidingswijzen worden onderscheiden. Bij een eerste bereidingswijze (zie Reactieschema 1 van het formuleblad) wordt een indolylalkaanzuur met de formule 2 (of een reactief derivaat daarvan) in reactie gebracht met een polyprenylalcohol met de formule 3, waarbij een ester met de formule 1 ontstaat. In deze formules hebben de symbolen de eerder aangegeven betekenis.
55 Bij voorkeur gebruikt men hier het indolylalkaanzuur in de vorm van een zuurhalogenide, waardoor de gewenste ester gemakkelijk wordt verkregen. Daarbij kan b.v. tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamide of chloroform als oplosmiddel worden gebruikt. Desgewenst kan ook een zuuracceptor zoals triëthylamine, katiumcarbonaat of natriumcarbonaat worden toegevoegd ter verkrijging van betere resultaten.
Bij de tweede bereidingswijze (zie Reactieschema 2 van het formuleblad) wordt een indolylalkaanzuur met de formule 2 op gebruikelijk wijze en in tegenwoordigheid van een zuuracceptor in reactie gebracht met een polyprenylderivaat met de formule 4 (waarin n=1 -3, X=halogeen), waarbij eveneens een ester met de 5 formule 1 ontstaat.
De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen verder op gebruikelijke wijze tot een geneesmiddel worden omgezet. Dit geneesmiddel kan de vorm hebben van tabletten, korrels, poeders, capsules, injectievloeistoffen of zetpillen en kan zowel voor orale als niet-orale toediening geschikt zijn. De toe te I passen dosis zal afhangen van de symptomen, de leeftijd en de individuele eigenschappen van de patiënt 10 en bedraagt doorgaans 0,1-500 mg/dag voor volwassenen.
Thans volgens enkele farmacologische proefresultaten.
Farmacologische Proeven.
Voor deze proeven werden de volgende verbindingen gebruikt: 15 Verbinding A: 1-(p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxi-3-indolylazijnzure 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatriënyl-ester (zie voorbeeld I).
Verbinding B: 1-(p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxi-3-indolylazijnzure 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexade-catetraenylester (zie voorbeeld II).
Als vergelijkingsverbinding werd Indomethacin toegepast.
20
Proef 1
Oedeembestrijdend effect.
Het effect tegen een door carrageenan opgewekt oedeem werd bepaald met de methode van Winter et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547 (1962). Daarbij werd carrageenan als ontstekingsmiddel en 25 werden mannelijke SD-ratten van 150-180 gram als proefdieren gebruikt. Elke groep omvatte 5 ratten.
Als testverbindingen werden Verbinding A en Indomethacin gebruikt. De testverbinding werd in sesamolie opgelost, waarna de oplossing oraal aan de ratten werd toegediend, 6 uren voor de toediening van het ontstekingsmiddel. Het volume van de voetzolen van de achterpoten werd 3 uren na de toediening van het ontstekingsmiddel gemeten. De mate van oedeem werd berekend uit de formule: 30
Mate van oedeem = — x 100 a waarin a het volume van de voetzolen voorafgaand aan de proef en b de overeenkomstige waarde na het opwekken van het oedeem voorstelt.
35 De procentuele vermindering van het oedeem werd berekend uit de formule:
Vermindering van oedeem = χ ιοθ; waarin c de gemiddelde mate van oedeem van de controlegroep en d de mate van oedeem van elk dier 40 waaraan de testverbinding werd gegeven, voorstelt.
De ED50 van de testverbinding bij deze methode werd berekend uit de frequentie van de gevallen waarin een significante vermindering van oedeem (dat wil zeggen een oedeemvermindering van ten minste 30%) in elke groep werd waargenomen. Deze berekening geschiedde met de methode van Litchfield en Wilcoxon (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99-113 (1949)). De resultaten zijn weergegeven in Tabel A.
45
TABEL A
Testverbinding ED50 (mg/kg) 50 Verbinding A 6,5
Indomethacin 2,9
Proef 2 55 De procentuele vermindering van oedeem, dat door carrageenan was opgewekt, werd op dezelfde wijze als in proef 1 bepaald, met als verschil dat elke groep nu 8 ratten omvatte. De resultaten zijn weergegeven in Tabel B.
a
TABEL B
Testverbinding Dosis (mg/kg) Vermindering % 5 Verbinding A 18 42 9 40
Verbinding B 18 22 9 22 lndomethacin 9 38 10 -
Proef 3
Effect tegen artritis.
Bij 6 weken oude ratten van het type F-344 (Japanse Charles River) werd artritis opgewekt met de 15 methode van C.V.Winder et al., Arthritis Rheum. 12, 472-482 (1969), waarna het effect van een tweetal testverbindingen daartegen werd bepaald. Voor het opwekken van de artritis werd 0,05 ml van een suspensie (6 g/ml) van Mycobacterium butyricum (Difco) in vloeibare paraffine in de voetzool van de rechterpoot van elke rat geïnjecteerd. Als testverbindingen werden Verbinding A en lndomethacin gebruikt, opgelost in resp. sesamolie en acaciaolie. Deze testverbindingen werden elke dag gedurende 19 dagen, 20 beginnend op dezelfde dag als de injectie van het adjuvans, oraal toegediend. De berekende waarden van de ED50 blijken uit Tabel C.
TABEL C
25 Testverbinding ED50 mg/kg
Verbinding A 3,6 lndomethacin 1,5 30 I Uit bovenstaande experimenten blijkt dat de verbindingen met de formule 1 een uitstekende ontstekings- remmende werking hebben. Thans zal de giftigheid worden beschouwd.
Proef 4 35 Acute giftigheid.
Oplossingen (20%) van de verbindingen A en B in sesamolie werden oraal toegediend aan SD-ratten, waarna de LD50 op gebruikelijke wijze werd bepaald. De resultaten zijn weergegeven in tabel D.
TABEL D
Testverbinding LD50 (mg/kg) 6 LD50 (mg/kg) 9
Verbinding A 2000-2500 1291 -1861
Verbinding B 1533 - 3157 2000 - 2520
Uit Tabel D blijkt, dat de verbindingen volgens de uitvinding een geringe giftigheid hebben en geheel veilig zijn. Bovenstaande waarden wijzen op een veel grotere veiligheid dan bij lndomethacin, dat een LD50 van 18 mg/kg heeft.
50 Werden de verbindingen A en B van de uitvinding in doses van 50 en 200 mg/kg per dag oraal aan SD-ratten toegediend, en wel continu gedurende een week, dan traden geen problemen met de gezondheid
Thans zullen de neveneffecten op maag en darmen worden beschouwd.
55 Proef 5
Werking op het maagslijmvlies van normale ratten.
Ratten van het type Wistar ST (7 weken oud) mochten eerst 24 uren vasten, waarna de verbinding A of
Indomethacin (als suspensie in 5 gew% acaciasiroop die 3,6 gew% Tween 80 bevatte) in een hoeveelheid van 0,5 ml suspensie per 100 g lichaamsgewicht oraal aan de ratten werd toegediend. Vier uren later werd de zweervorming in de maagslijmvliezen onderzocht. De resultaten zijn in Tabel E weergegeven, waarbij wordt opgemerkt dat de molaire verhouding van de dosis van verbinding A (153 mg/kg) tot die van 5 Indomethacin 5:1 bedroeg.
TABEL E
Testverbinding Dosis Aantal Zweerindex Ratten met 10 (mg/kg) ratten zweer
Indomethacin 20 5 18,0 ±3,2 5/5
Verbinding A 153 5 0,0 ±0,0 0/5 15
Proef 6
Verergering van zweren, opgewekt door spanningen.
Bij 7 weken oude ratten van het type Wistar werden op gebruikelijke wijze spanningen (’’cold restraint stress”) opgewekt. Vervolgens werd verbinding A of Indomethacin (gesuspendeerd in 5%’s acaciasiroop met 20 3,6% Tween 80) in een hoeveelheid van 0,5 ml suspensie per 100 g lichaamsgewicht oraal aan de ratten toegediend. Twee uren na het opwekken van de spanningen werd de lengte van de zweren (zweerindex) in de maagslijmvliezen gemeten. De resultaten zijn weergegeven in Tabel F.
TABEL F
25.....................
Testverbinding Dosis Aantal Zweerindex (mg/kg) ratten
Geen (controle) 0 10 5,5 ±1,2 30 Indomethacin 20,0 10 36,5 ± 7,3
Verbinding A 30,6 10 5,6 ± 2,2
Verbinding A 153,0 10 4,9 ±1,8 35 Uit de bovenstaande proeven over neveneffecten kan het volgende worden afgeleid: (a) Blijkens Tabel E traden geen maagzweren op bij toediening van de verbinding volgens de uitvinding, zelfs niet in een molaire hoeveelheid die vijfmaal zo groot was als die van Indomethacin.
(b) Blijkens Tabel F werden na toediening van Indomethacin de door spanningen opgewekte zweren significant groter. Bovendien kon met macroscopisch onderzoek duidelijk een lineaire zweer, gepaard 40 gaande met veelvuldig bloeden, worden waargenomen. Daarentegen werden de zweren door de verbinding volgens de uitvinding niet verergerd, zelfs niet in een molaire hoeveelheid (153 mmol/kg) die vijfmaal zo groot was als die van Indomethacin. Hieruit blijkt, dat de verbinding volgens de uitvinding minder verstoringen in het maagdarmkanaal teweegbrengt dan Indomethacin.
Uit de bovenstaande proefresultaten blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding een uitstekende, 45 voortdurende, ontstekingsremmende werking hebben en dat de neveneffecten op het maagdarmkanaal, die een belangrijk nadeel van de tot nu toe gebruikte indolylazijnzuren vormden, aanzienlijk zijn verminderd. Verder hebben de verbindingen volgens de uitvinding een veel geringere giftigheid dan de bekende indolylazijnzuren zoals Indomethacin. De verbindingen volgens de uitvinding zijn dan ook ideaal als geneesmiddel. Wat het verband tussen LD50 en ED50 betreft, bleek dat de verbinding A volgens de 50 uitvinding een waarde van 160-230 voor LD50/ED50 bij de oedeemproef en van 410-560 bij de artritisproef had, terwijl Indomethacin waarden van resp. 5-6 en 14-15 vertoonde.
Thans volgen enkele synthesevoorbeelden.
55 Voorbeeld I
1-(p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxi-3-indolylazijnzure 3,7,11 ,trimethyl-2,6,10-dodecatriënylester 5 (Verbinding A).
Een mengsel van 12 g 1-(p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxi-3-indoiylazijnzuur en 12 g thionylchloride werd 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt in 100 m! benzeen. Na afkoeling werden het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride onder verminderde druk afgedampt en werd het residu opgelost in 25 ml tetrahy-5 drofuran. De verkregen oplossing werd onder koelen aan een oplossing van 7,6 g 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatriënol (farnesol) en 12 ml triëthylamine in 20 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd water toegevoegd en werd het product geëxtraheerd met n-hexaan. Het extract werd onder verminderde druk drooggedampt, waarna het olieachtige residu werd gezuiverd door chromato-grafie op silicagel, met een mengsel van n-hexaan en diëthylether (95:5) als elutiemiddel. Verkregen werd 10 14 g van de hierboven genoemde verbinding in de vorm van een gele olie.
Elementenanalyse, gerekend als C^H^CINO,,:
C Η N
15 _
Ber. (%): 72,65 7,17 2,49
Gev. (%): 72,64 7,16 2,50 20 Massaspectrum (m/e): 561 IR-spectrum: 2970, 2930, 2850, 1728, 1688 cm'1 NMR-spectrum (CDCI3), δ-waarden: 7,68 (2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz) i7,48 (2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz) 25 6,98 (1H, d, J=2Hz) 6,88 (1H, d, J=9Hz) 6,68 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz) 5,35 (1H, t, J=6,5Hz) 5,20-4,94 (2H, breed) 30 4,63 (2H, d, J=6,5Hz) 3,83 (3H, s) 3,66 (2H, s) 2,38 (3H, s) 2,24-1,86 (8H, breed) 35 1,68 (6H,s) 1,60 (6H, s)
Voorbeeld II
l-(p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxi-3-indolylazijnzure 40 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester (Verbinding B).
Een mengsel van 12 g 1-(p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxi-3-indolylazijnzuur en 12 g thionylchloride werd 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt in 100 mi benzeen. Na afkoeling werden het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride onder verminderde druk afgedampt, waarna het residu werd opgelost in 25 ml 45 tetrahydrofuran. De verkregen oplossing werd onder koeling toegedruppeld aan een oplossing van 9,9 g 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenol (geranylgeraniol) en 12 ml triëthylamine in 20 ml tetrahydrofuran. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd water toegevoegd en werd het product geëxtraheerd met n-hexaan. Het extract werd onder verminderde druk drooggedampt, waarna het residu werd gezuiverd door chromatografie op silicagel, met een mengsel van n-hexaan en diëthylether (95:5) als 50 elutiemiddel. Dit leverde 16 g van de hierboven genoemde verbinding in de vorm van een gele olie. Elementenanalyse, gerekend naar C39H48CIN04:
C Η N
5 Ber. (%): 74,32 7,68 2,22
Gev. (%): 74,30 7,69 2,21
Massaspectrum (m/e): 629 10 IR-spectrum: 2970, 2930, 2850, 1725, 1685 cm’1 NMR-spectrum (CDCI3), δ-waarden: 7.68 (2H, dd, J=2Hz, 8,8Hz) 7.46 (2H, dd, J=2Hz, 8,8Hz) 6.97 (1H, d, J=2Hz) 15 6,86 (1H, d, J=9Hz) 6.66 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz) 5.36 (1H, t, J=7Hz) 5,24-4,92 (3H, breed) 4,63 (2H, d, J=7Hz) 20 3,83 (3H, s) 3.66 (2H, s) 2.37 (3H, s) 2,20-1,84 (12H, breed) 1.68 (6H, s) 25 1,60 (9H,s)
Voorbeeld III
1-(p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxi-3-indolylazijnzure 3,7-dimethyl-2,6-octadienylester.
30 De genoemde ester werd op dezelfde wijze als in Voorbeeld I bereid en had de volgende eigenschappen:
Elementenanalyse, gerekend voor C29H32CIN04: 35 _
C Η N
Ber. (%): 70,51 6,53 2,84
Gev. (%): 70,53 6,53 2,85 40 _
Massaspectrum (m/e): 493 IR-spectrum: 2970, 2930, 2850, 1730, 1685 cm·1 NMR-spectrum: (CDCI3), δ-waarden: 45 7,68 (2H, J=2Hz, 6,5Hz) 7.47 (2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz) 6.97 (1H, d, J=2Hz) 6,88 (1H, d, J=9Hz) 6.67 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz) 50 5,35 (1H, t, J=6,5Hz) 5,18-4,92 (1H, breed) 4,62 (2H, d, J=6,5Hz) 3,82 (3H, s) 3.66 (2H, s) 55 2,38 (3H, s) 2,23-1,84 (4H, breed) 1.67 (3H, s)
Claims (2)
1. Indolylalkaanzuurderivaat met ontstekingsremmende werking, met het kenmerk, dat het derivaat een ester met de algemene formule 1 is, waarin n een geheel getal van 1-3 voorstelt en waarin R1 en R2 elke een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstellen, R3 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en R4 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een alkylgroep met 1-6 10 koolstofatomen voorstelt.
1,59 (6H,s) 5
2. Geneesmiddel met ontstekingsremmende werking, dat een indolylalkaanzuurderivaat als werkzame stof in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm bevat, met het kenmerk, dat het indolylalkaanzuurderivaat een derivaat volgens conclusie 1 is. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11437181 | 1981-07-23 | ||
| JP56114371A JPS5815940A (ja) | 1981-07-23 | 1981-07-23 | ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8202876A NL8202876A (nl) | 1983-02-16 |
| NL193023B NL193023B (nl) | 1998-04-01 |
| NL193023C true NL193023C (nl) | 1998-08-04 |
Family
ID=14636023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8202876A NL193023C (nl) | 1981-07-23 | 1982-07-15 | Indolylalkaanzuurderivaat, alsmede geneesmiddel met ontstekingsremmende werking. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4455316A (nl) |
| JP (1) | JPS5815940A (nl) |
| KR (1) | KR880001027B1 (nl) |
| CA (1) | CA1189855A (nl) |
| CH (1) | CH654574A5 (nl) |
| DE (3) | DE3250048C2 (nl) |
| ES (1) | ES514213A0 (nl) |
| FR (1) | FR2510107A1 (nl) |
| GB (1) | GB2104513B (nl) |
| NL (1) | NL193023C (nl) |
| PH (1) | PH18679A (nl) |
| SE (2) | SE452461B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI901046A0 (fi) * | 1989-03-17 | 1990-03-01 | Eisai Co Ltd | Stabilisering av polyprenylfoereningen. |
| FI96169C (fi) * | 1989-07-10 | 1996-05-27 | Eisai Co Ltd | Menetelmä polyprenyyliyhdistettä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi |
| US5298655A (en) * | 1991-09-27 | 1994-03-29 | Merck & Co., Inc. | Farnesyl pyrophosphate analogs |
| GB9403857D0 (en) * | 1994-03-01 | 1994-04-20 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid derivatives |
| US7054969B1 (en) * | 1998-09-18 | 2006-05-30 | Clearspeed Technology Plc | Apparatus for use in a computer system |
| CN113880717B (zh) * | 2021-10-29 | 2022-09-13 | 中国农业大学 | 一类双酯基取代的水杨酸甲酯类似物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3798260A (en) * | 1970-12-30 | 1974-03-19 | Mitsubishi Chem Ind | Process for producing acyloxydodecatrienes |
| JPS51113842A (en) | 1975-03-31 | 1976-10-07 | Ikeda Mohandou:Kk | Process for preparing o-(2,6-dichloroanilino)phenyl acetic acid |
| US4192953A (en) * | 1975-11-18 | 1980-03-11 | Sankyo Company Limited | Polyprenyl derivatives |
| US4059641A (en) * | 1975-11-18 | 1977-11-22 | Sankyo Company Limited | Polyprenyl derivatives |
| US4260551A (en) * | 1975-11-18 | 1981-04-07 | Sankyo Company Limited | Polyprenyl derivatives |
| JPS52131507A (en) * | 1976-04-24 | 1977-11-04 | Sankyo Co Ltd | Polyprenyl derivatives |
| DE2940373A1 (de) * | 1979-10-05 | 1981-04-23 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Lysin-(1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxy-acetate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS56113718A (en) * | 1980-01-12 | 1981-09-07 | Agency Of Ind Science & Technol | Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it |
| DE3006024C2 (de) * | 1980-02-18 | 1983-08-04 | Solvon Arzneimittel-Vertriebs- Und Lizenzgesellschaft Mbh, 85011 Burgthann | Topisches, Indomethacin enthaltendes Arzneimittel in Salbenform |
| JPS5731615A (en) * | 1980-07-31 | 1982-02-20 | Eisai Co Ltd | Remedy for skin disease with keratinization |
-
1981
- 1981-07-23 JP JP56114371A patent/JPS5815940A/ja active Granted
-
1982
- 1982-07-08 PH PH27540A patent/PH18679A/en unknown
- 1982-07-08 US US06/396,184 patent/US4455316A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-15 NL NL8202876A patent/NL193023C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 SE SE8204367A patent/SE452461B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 DE DE3250048A patent/DE3250048C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-16 DE DE19823226687 patent/DE3226687A1/de active Granted
- 1982-07-16 DE DE3250046A patent/DE3250046C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-19 CH CH4386/82A patent/CH654574A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 ES ES514213A patent/ES514213A0/es active Granted
- 1982-07-22 CA CA000407861A patent/CA1189855A/en not_active Expired
- 1982-07-22 GB GB08221164A patent/GB2104513B/en not_active Expired
- 1982-07-23 KR KR8203287A patent/KR880001027B1/ko active
- 1982-07-23 FR FR8212911A patent/FR2510107A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-05-14 US US06/609,664 patent/US4576963A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-01-17 US US06/820,488 patent/US4709079A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-12 SE SE8602138A patent/SE468812B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8308827A1 (es) | 1983-08-01 |
| GB2104513A (en) | 1983-03-09 |
| PH18679A (en) | 1985-08-29 |
| CH654574A5 (fr) | 1986-02-28 |
| DE3226687C2 (nl) | 1993-04-08 |
| NL8202876A (nl) | 1983-02-16 |
| US4455316A (en) | 1984-06-19 |
| DE3250046C2 (nl) | 1992-01-02 |
| SE8204367L (sv) | 1983-01-24 |
| GB2104513B (en) | 1984-12-19 |
| KR840000237A (ko) | 1984-02-18 |
| FR2510107B1 (nl) | 1985-01-25 |
| JPH0247463B2 (nl) | 1990-10-19 |
| DE3250048C2 (nl) | 1993-08-05 |
| KR880001027B1 (ko) | 1988-06-15 |
| JPS5815940A (ja) | 1983-01-29 |
| SE452461B (sv) | 1987-11-30 |
| FR2510107A1 (fr) | 1983-01-28 |
| SE8602138D0 (sv) | 1986-05-12 |
| CA1189855A (en) | 1985-07-02 |
| NL193023B (nl) | 1998-04-01 |
| ES514213A0 (es) | 1983-08-01 |
| US4576963A (en) | 1986-03-18 |
| SE468812B (sv) | 1993-03-22 |
| DE3226687A1 (de) | 1983-02-10 |
| US4709079A (en) | 1987-11-24 |
| SE8602138L (sv) | 1986-05-12 |
| SE8204367D0 (sv) | 1982-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4634795A (en) | Long-chain α,ω-di-carboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0464858A1 (en) | A lipoxygenase inhibitor | |
| NL193023C (nl) | Indolylalkaanzuurderivaat, alsmede geneesmiddel met ontstekingsremmende werking. | |
| US3665010A (en) | Substituted phenylacetic acids and esters thereof | |
| US3766263A (en) | Substituted 2-phenoxyphenylacetic acids | |
| US4067996A (en) | Phenylacetic acid derivatives | |
| JPS6160074B2 (nl) | ||
| JPH0215048A (ja) | ネオペンチルエステル誘導体、その製造法およびその医薬としての使用 | |
| JPH035455A (ja) | 置換ピロリジン化合物および医薬組成物 | |
| US3932499A (en) | 2-(Substituted biphenylyl) propionic acids | |
| US4491592A (en) | Method for treatment of inflammation | |
| JPH02223A (ja) | フリル、フエニレンおよびチエニルロイコトリエンｂ↓４類似体 | |
| US4049829A (en) | Sulphur containing hydroxy aliphatic compounds | |
| EP0103265B1 (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| PL81176B1 (nl) | ||
| KR910004719B1 (ko) | 벤조페논의 제조방법 | |
| US4269848A (en) | 5-Substituted indan-2-carboxylic acid and functional derivatives | |
| JPS6112660A (ja) | 新規２−ピロリドン誘導体及び抗炎症剤 | |
| EP0164101B1 (en) | Benzoylpropionic acid derivatives, their use and pharmaceutical compositions | |
| US4670435A (en) | 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptadiene derivatives in a method for treating cardiac arrhythmia | |
| JPH0525866B2 (nl) | ||
| IT8222560A1 (it) | Composti di poliprenile, processo per la produzione digli stessi e medicine conpenenti i medesimi | |
| US3917842A (en) | Thiopyranopyrrolylsalicylic acids and derivatives thereof | |
| EP0160258B1 (en) | (6,11-dihydro-11-oxodibenz(bm,e)oxepinyl)pentanols, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| NL8304070A (nl) | Alkylbenzylideenderivaten, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20000201 |