NL8202876A

NL8202876A - Polyprenylverbindingen met anti-inflammatore werking.

Info

Publication number: NL8202876A
Application number: NL8202876A
Authority: NL
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1981-07-23
Filing date: 1982-07-15
Publication date: 1983-02-16
Also published as: ES8308827A1; GB2104513A; NL193023C; PH18679A; CH654574A5; DE3226687C2; US4455316A; DE3250046C2; SE8204367L; GB2104513B; KR840000237A; FR2510107B1; JPH0247463B2; DE3250048C2; KR880001027B1; JPS5815940A; SE452461B; FR2510107A1; SE8602138D0; CA1189855A

Description

*"-^1 * i

Br/lh/20

Polyprenylverbindingen met anti-inflammatore werking.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe groep verbindingen met anti-inflammatore werking, alsmede op geneesmiddelen daaruit en bereidingswijzen daarvoor.

Geneesmiddelen met anti-inflammatore werking 5 kunnen globaal worden geclassificeerd in vier groepen, namelijk steroide horomen, niet-steroide a'nti-inf lammatore geneesmiddelen, anti-inflammatore enzymen en immuno-onder-drukkende middelen. Daarbij zijn de niet-steroide anti-inf lammatore geneesmiddelen het meest belangrijk.

10 Verbindingen die veel als niet-steroide anti- inflammatore geneesmiddelen worden gebruikt zijn indool-azijnzuren zoals Indomethacin; fenylazijnzuren zoals Ibufenac en Ibuprofen; salicylzuurderivaten zoals aspiriine, salicyl-zuur en salicylosalicylzuur; anthranilzuren zoals mefenamine-15 zuur en flufenaminezuur; pyrazolinedionen, zoals fenyl-butazon, o^jyfenylbutazon en ketofenylbutazon; en basische verbindingen zoals Benzydamine, Mepirizole en Tinoridine.

Deze niet-steroide anti-inflammatore geneesmiddelen roepen echter vele clinische problemen op, zoals 20 neveneffekten op het maagdarmkanaal en de nieren. Vooral

Indomethacin, dat momenteel uit deze groep de verbinding met de sterkste werking is en veel ter behandeling van rheuma j wordt gebruikt, heeft sterke nevenwerkingen op de raaag, de darmen, het centrale zenuwstelsel en de nieren. Deze neven-25 effekten zijn bijzonder hinderlijk, omdat het geneesmiddel bij rheumapatienten continu gedurende lange tijd moet worden toegediend en ook in een relatief grote dosis.

Verder varieert de therapeutische werking en de nevenwerking van niet-steroide anti-inflammatore genees-30 middelen van patient tot patient, zodat steeds diverse typen geneesmiddelen vereist zijn.

Er bestaat dan ook behoefte aan nieuwe anti-inflammatore geneesmiddelen met langdurig therapeutisch effekt maar onbelangrijke nevenwerkingen.

8202876 + * ( Λ -2-

Bij intensief onderzoek is nu gebleken dat een nieuwe groep polyprenylverbindingen aan deze behoeft vol-doet. Zij werken als anti-inflammatore middelen met een langdurig effekt en met slechts onbelangrijke neveneffekten 5 op de maag, darmen, het centrale zenuwstelsel en de nieren.

De verbindingen van de uitvinding worden voor-gesteld door formule 1 van het formuleblad, waarin R §en der volgende betekenissen heeft: 1 2 (a) een groep van formule 2, waarin R en R elk een water- 3 10 stofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, R een 4 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, en R een waterstofatoom, een halogeenatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt; (b) een groep van formule 3, waarin R^ een waterstofatoom

C

15 of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, R een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en m een geheel getal van 0 of 1 voorstelf; 7 8 (cl een groep van formule 4, waarin R en R gelijk of ver-schillend zijn en elk een waterstofatoom, een alkylgroep met 20 1-6 koolstofatomen, een halogeenatoom of een trifluormethyl- groep voorstellen, terwijl p een geheel getal van 0 of 1 is, of 9 (dl een groep van formule 5, waarin R een waterstofatoom of een acetylgroep en n een geheel getal van 1-3 voorstelt.

25 De polyprenylverbindingen van de uitvinding zijn nieuwe stoffen die nog niet eerder zijn beschreven.

Zij hebben een duidelijk anti-inflammatore werking en slechts een geringe ^iftigheid.

De verbindingen van formule 1 kunnen in het 30 algemeen op eIke voornanaloge verbindingen bekende wijze worden bereid. Met name kunnen de volgende twee bereidings-wijzen worden onderscheiden:

Bij de eerste bereidingswijze wordt de eind-standige hydroxylgroep van een polyprenylalcohol van formule 35 6, waarin n een geheel getal van 1-3 voorstelt, op gebruikelijke wijze verestert tot het gewenste produkt van formule 1.

Bij deze verestering wordt de polyprenylalcohol 8202876 -3- i τ C * van formule 6 in reaktie gebracht met een verbinding van formule 7, 8, 9, 10, of een reaktief derivaat daarvan. In deze formules 7-10 hebben de symbolen dezelfde betekenis als in de formules 2-5.

5 In de voorkeursuitvoering :brengt men een halogenide van €dn der genoemde carbonzuren met de formules 7-10 in reaktie met de verbinding van formule 6, waardoor de verbinding van formule 1 gemakkelijk wordt verkregen.

Daarbij kan bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl-10 formamide of chloroform als oplosmiddel warden gebruikt,

Desgewenst kan ook een zuuracceptor zoals triethylamine, kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat worden gebruikt ter verkrijging van betere resultaten.

Bij de tweede bereidingswijze wordt een ver-15 binding van formule 11, waarin n een geheel getal van 1-3 is en X een halogeenatoom voorstelt, op gebruikelijke wijze en in tegenwoordigheid van een zuuracceptor in reaktie gebracht met een verbinding van de formule 7-10, waarbij eveneens gemakkelijk het gewenste produkt van formule 1 20 wordt verkregen. Geschikte voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding zullen later uit de voorbeelden blijken.

Farmacologische proeven _ _______

Voor deze proeven werden de volgende verbin-25 dingen gebruikt:

Verbinding A: 2-</t2,6-dichloorfenyl)amino7-fenylazijnzure 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetra-enylester,

Verbinding B: 2-(4-isobutylfenyl)propionzure 3,7,11-trimethyl-30 2,6,10-dodecatrienylester.

Verbinding C: l-(p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylazijnzure 3,7,ll-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester.

Verbinding D: 1-(p-chloorbenzoyl}-2“methyl-5-methoxy-3-indo-35 lylazijnzure 3,7,ll,l5-tetramethyl-2,6,10,14- hexadecatetraenylester.

Verbinding E: acetylsalicylzure 3,7-dimethyl-2,6-octadienyl-ester.

.s';;1, c 8202876 i » « -4- ·

Tndoihe thacin.

Ibuprofen.

Proef I

Oedeem-bestrijdend effekt.

5 Het effekt tegen een door carrageenan opgewekt oedeem werd bepaald met de methode van Winter et al, Proc. Soe. Exp. Biol. Med., Ill, 544 (1962). Daarbij werd carrageenan als ontstekingsmiddel en werden mannelijke SD-ratten van 150-180 g als proefdieren gebruikt. Elke groep bevatte 10 5 ratten. -

Als testverbindingen werden verbinding C, Indomethacin en Ibuprofen gebruikt. De testverbinding werd in sesamolie opgelost waarna de oplossing oraal aan de ratten werd toegediend, 6 uren voor de toediening van het 15 ontstekingsmiddel. Het volume van de voetzolen der achter-poten werd 3 uren na de toediening van het ontstekenings-middel gemeten. De mate van oedeem werd berekend uit de formule: _ a

Mate van oedeem = —-— x 100 cl 20 waarin a het volume van de voetzolen der achterpoten voor de opwekking van het oedeem en b de overeenkomstige waarde na de opwekking van het oedeem voorstelt.

De procentuele vermindering van het oedeem werd berekend uit de formule: G (3.

25 Vermindering van oedeem = —-— x 100, waarin c de gemiddelde mate van oedeem van de konttoibegroep en d de mate van oedeem van elk dier waaraan de testverbinding werd gegeven, voorstelt.

De ED^q van de testverbinding bij deze methode werd berekend 30 uit de frequentie van de gevallen waarin een significante vermindering van oedeem (dat wil zeggen het aantal ratten met een oedeemvermindering van tenminste 30%) in elke groep werd waargenomen. Deze berekening geschiedde met de methode van Litchfield en Wilcoxon. De resultaten zijn weergegeven 35 in tabel A.

... 82 0 2 8 76 u· - -..................... ' ............ -5-’............... ............~.......................

*

TABEL A

Testverbinding ED^q (mg/kg)

Verbinding C 6,5 _Indomethacin 2,9 5 Ibuprofen 7,7

Proef 2

De procentuele vermindering van oedeem, dat door carrageenan was opgewekt, werd op dezelfde wijze als in proef 1 bepaald, met als verschil dat elke groep nu 8 ratten bevatte. De resultaten zijn weergegeven in tabel B.

TABEL :B

Testverbinding Dosis (mg/kg) Verbinding (%)

Verbinding A__18___34_.

15 Verbinding B 60 30 . ~ _ ’

Verbinding C g , — 22 : ” ____ - Verbinding D g 22

Verbinding E 400 52

Indomethacin 9 ' 38

Proef 3 25 Effekt tegen arthritis

In 6 weken oude ratten van het type F-344 (Japanse Charles Liver) werd .arthritis opgewekt met de methode van C.V. Winder et al., Arthritis Rheum. jU2, 472-482 (1969), waarna het opgewekt daartegen werd bepaald.

30 Voor hat opwekken van de arthritis werd 0,05 ml van een suspensie (6 rag/ml) van Mycobacterium butyricum (Difco) in vloeibare paraffine in de voedsel van de rechterpoot van elke rat geinjecteerd. Als testverbindingen werden verbinding C en Indomethacin (kontrole) gebruikt, opgelost in 35 resp. sesamolie en acaciaolie. De toediening van de testverbindingen begon op dezelfde dag als de injectie van het adjuvans. De testverbindingen werden elke dag gedurende 19 dagen oraal toegediend. De berekende waarden van de 'I·/··-.'*! 8202876 • * -6-.................. " ED^q blijken uit tabel C.

TABEL C

Testverbinding ED^Q (mg/kg)

Verbinding C 3,6 .

5 Indomethacin 1,5

Uit bovenstaande experimenten blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding een uitstekende anti- inflammatore werking hebben. Thans zal de._giftigheid worden ·% 10 beschonwd.

Proef 4

Acute giftigheid 20%'s oplossingen van de verbindingen C en D in sesamolie werden oraal toegediend aan SD-ratten, waarna 15 de LD^q op gebruikelijkfe werd bepaald. De resultaten zijn weergegeven in tabel D.

• TABEL D .

Testverbinding LD50 LD50 20 Verbinding C . 20.00. .- 2500.......1291 - 1861

Verbinding Ώ . ... 1533 - 3157 2000 - 2520

Uit tabel D blijkt dat de verbinding volgens de uitvinding een geringe giftigheid hebben en geheel veilig zijn- Bovenstaande waarden wijze op een veel grotere veilig-25 heidAdan bij Indomethacin,. dat een LD^q van 18 mg/kg heeft.

Werden de verbinding C en D van de uitvinding oraal toegediend aan SD-ratten in doses van 50 mg/kg per dag en 200 mg/kg per dag, enwel continu gedurende een week, dan traden geen problemen met de gezondheid op.

30 Thans zullen de neveneffekten op maag en dar- men worden beschouwd.

Proef 5 ..

Werking op het maagvlies van normale ratten.

Ratten van het type Wistar ST (7 weken oud) 35 mochten eerst 24 uren vasten, waarna 0,5 ml per 100 g lichaamsgewicht van verbinding C en Indomethacin in de vontt van een suspensie in 5 gew.% acaciasiroop die 3,6 gew.% 8202876 i’-DZr* C ' .............-7- ~ _ • * 1 ' .

Tween 80 bevatte, oraal aan de ratten werd toegediend.

4 uren later werd de zweervorming in de maagvliezen onder-zocht. De resultaten zijn in tabel E weergegeven, waarbjjj wordt opgemerkt dat de molaire verhouding van de dosis 5 van verbinding C (153 mg/kg) tot die van Indomethacin 5:1 was.

TABEL E

Testverbinding Dosis Aantal Zweer- Ratten met (mg/kg) ratten index zweerr 10 -------=--

Indomethacin 20 5 18/0+3,2' 5/5

Verbinding C 153 5 0,0+0,0 0/5

Proef 6

Verergering van zweren, opgewekt door spanningen. . .

15 ‘

Bij 7 oude ratten van het type Wistar werden op gebruikelijke wijze spanningen ("cold restraint stress”) opgewekt. Vervolgens werd 0,5 ml per 100 g lichaamsgewicht van de verbinding C of Indomethacin (gesuspendeerd in 5%'s acaciasiroop met 3,6% Tween 80) oraal aan de ratten toege- 20 diend. 2 uren na de opwekking van de spanningen werd de lengte van de zweren (zweerindex) in de maagvliezen gemeten.

De resultaten zijn weergegeven in tabel F.

.TABEL F

Tes tverbinding Dosis Aantal Zweerindex 25 (mg/kg.).....ratten . . . .

. Kontro.le. ...-0 10 5,5 + 1,2

Indomethacin 20,0 X0...... 36,5 + 7,3 . .3.0,6 10 5,6+2,2

Verbinding C---- 30 ...... . 1.53,0 . _____1.0 .......4,9 + 1,8

Uit de bovenstaande proeven over neveneffekten kan het volgende worden afgeleids (a) Blijkens tabel E traden geen maagzweren op bij toediening van de verbinding volgens de uitvinding, zelfs in een molaire ^ hoeveelheid die vijfmaal zo groot was als die van Indometha-cin.

(b) Blijkens tabel F werden na toediening van Indomethacin de door spanningen opgewekte zweren significant groter.

8202876

v'a&iiC

* L

-8- ' ·;.....

Bovendien kon macroscopisch onderzoek duidelijk een lineaire . zweer, gepaardgaande met veelvuldig bloeden, worden waarge-nomen. De door spanningen opgewekte zweer werd door de verbinding volgens de uitvinding niet verslechterd, zelfs 5 niet in een molaire hoeveelheid (153 mmol/kg) die vijfmaal zo groot was als die van Indomethacin. Hieruit blijkt dat de verbinding volgens de uitvinding minder verstoringen in het maagdarrakanaal teweegbrengt dan Indomethacin.

Uit de bovenstaande proefresultaten blijkt 10 dat de verbindingen volgens de uitvinding"een uitstekende, voortdurende, anti-inflammatore werking hebben en dat de neveneffekten op het maagdarmkanaal, die een belangrijk nadeel van de totnutoe gebruikte niet-steroide anti-inflamma-tore geneesmiddelen hebben gevormd, aanzienlijk zijn vermin-15 derd. Verder hebben de verbindingen volgens de uitvinding een veel geringere giftigheid dan de gebruikelijke anti-inf lammatore geneesmiddelen zoals Indomethacin. De verbin- . dingen volgens de uitvinding zijn dan ook ideaal als genees-middel. Wat betreft het verband tussen LDcn en ED,-rt/ bleek 20 dat de verbinding C volgens de uitvinding een verhouding van 160 tot 230 voor LD^q/ED^q bij de oedeemproef en 410-560 bij de arthritis-proef had, terwijl Indomethacin resp. waarden 5 tot 6 en 14 en 15 vertoonde.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen 25 na verwerking tot geneesmiddelen zowel oraal als niet- oraal, dat wil zeggen intramu&culair, subcutaan, intraveneus of alszetpil, worden toegediend. De dosis kan varieren, afhankelijk van de symptomen, de leeftijd en de individuele verschillen van de patient en bedraagt doorgaans 0,1-500 30 mg/dag, bij voorkeur 0,1-100 mg/dag voor volwassenen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op gebruikelijke wijze worden omgezet tot tabletten, korrels, poeders, capsules, injecties, vloeistoffen, zetpillen en dergelijke.

35 Bij het maken van een vast produkt voor orale toediening wordt doorgaans een drager en desnoods ook een bindmiddel, een desintegrator, een glijmiddel, een kleur-stof en een smaakstof aan de actieve stof toegevoegd, waarna 8202876 ' 1 -9- ......

5 » het mengsel tot tabletten, pillen, korrels, poeders of capsules wordt verwerkt.

Geschikte dragers zijn bijvoorbeeld lactose, maiszetmeel, witte suiker, glucose, sorbitol, kristallijne 5 cellulose en silica» Geschikte bindmiddelen zijn bijvoorbeeld polyvinylalcohol, polyvinylether, ethylcellulose, methylcellulose, acaciagora, tragantlygom, gelatine, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylzetmeel, polyvinyl-pyrrolidon, witte suiker en sorbitol. Geschikte desinte--10 grators zijn bijvoorbeeld zetmeel, agar, gelatinepoeder, kristallijne cellulose, calciumcarbonaat, natriuirihydrogeen- * carbonaat, calciumcitraat, dextrine en pectine. Geschikte glijmiddelen zijn bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol, silica en geharde plantaardige olien.

-15 Geschikte kleurstoffen zijn die welke- als toevoegsel aan medicijnen zijn toegelaten. Geschikte smaakcorrigerende stoffen zijn cacoapoeder, mentol, aromatische poeders, pepermuntolie, borneol en kanealpoeder. Deze tabletten en korrels kunnen desnoods worden bedekt met suiker, gelatine 2Q en dergelijke.

Bij het bereiden van een vloeibaar medicijn voor orale toediening kunnen desgewenst aan de actieve stof een smaakcorrigerende stof, een buffer, een stabilisa-tor en dergelijke worden toegevoegd waarna het mengsel 25 tot bijvoorbeeld een siroop woddt omgezet.

Bij het bereiden van een injectievloeistof kunnen desgewenst een pH-regelaar, een buffer, een suspen-deermiddel, een oplosbaarheidvergroter, een stabilisator, een isotonisch middel en een conserveermiddel worden toege-30 voegd, waarna het mengsel tot een injectievloeistof voor subcutane, intramusculaire of intraveneuze toediening wordt omgezet.

Voorbeelden van een suspendeermiddel zijn methylcellulose, Polysorbate 80, hydroxyethylcellulose, 35 acaciagom, traganthgom, natriumcarboxymethylcellulose en polyoxyethyleensorbitan-monolauraat. Geschikte voorbeelden van een oplosbaarmakend middel zijn met polyoxyethyleen-geharde ricinusolie, Polysorbate 80, nicotinezuuramide, 8202876 -10- poloxysorbitan-monolauraat, Macrogol, ricinusolie en vet-zure ethylesters. Geschikte stabilisatoren zijn natrium-sulfiet, natriummethasulfaat en ether. Geschikte conserveer-middelen zijn methyl p-hydroxybenzoaat, ethyl p-hydroxy-5 benzoaat, sorbinezuur, fenol, cresol en chloorcresol.

Thans volgens enkele voorbeelden van de synthese.

Voorbeeld I

1- (p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-inethoxy-3-indolylazi jnzure 10 3,7,ll-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester.

Een mengsel van 12 g 1-(p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylazijnzuur en 12 g thionylchloride werd 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt in 100 ml ben-zeen. Na afkoelen werden het oplosmiddel en de overmaat 15 thionylchloride onder verminderde druk afgedampt en werd het residu opgelost in 25 ml tetrahydrofuran. De verkregen oplossing werd onder koelen toegevoegd aan een oplossing van 7,6 g 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienol (farnesol) en 12 ml triethylamine in 20 ml tetrahydrofuran. Na 1 uur roeren 20 bij kamertemperatuur werd water toegevoegd en werd het produkt geextraheerd met n-hexaan. Het extract werd onder verminderde druk drooggedampt waarna het olieachtige residu werd gezuiverddoor chromatografie op silicagel met een. mengsel van n-hexaan en ether (95:5) als elutiemiddel. Ver-25 kregen werd 14 g van de in de titel genoemde verbinding als een gele olie.

! Elementaire analys.e als C34H40C1NO4;

C Η N

Ber... (%): 72.65 7.17 2.49

Gev._ (%): 72.64 7.16 2.50

Massaspectrum (m/e): 561 I.R. (cm"1): 2970, 2930, 2850, 1728, 1688 35 ' N.M.R. (CDC13) : 7.68 (2H, dd, J=2Hz, 6.5Hz), t 7.48 :(2H, dd, J=2Hz, 6.5Hz), 8202876 ' .

/.............................. -ίϊ^'~ ....... ””................

. j 6.98 (1Η, d, J=2Hz) 6.88 (1H, d, J=9Hz) 6.68 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz) 5.35 (1H, t, J=6.5Hz) 5 5.20 - 4.94 (2H, brep.d) 4.63 (2H, d, J=6.5Hz) 3.83 {3H, s) 3.66 (2H, s) 2.38 (3H, s) 10 j 2.24 -1.86 (8H, breed) I 1.68 (6H, s) i ; 1.60 (6H, s)

Voorbeeld IX

1-(p-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylazi jnzure 15 3,7/11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester.

Een mengsel van 12 g 1-(p-chloorbenzoylJ^-methyl-S-methoxy-S-indolylazi jnzuur en 12 g thionylchloride werd 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt in 100 ml ben-zeen. Na afkoelen werden het oplosmiddel en de overmaat 20 thionylchloride afgedampt onder verminderde druk waarna het residu werd opgelost in 25 ml tetrahydrofuran. De verkregen oplossing werd onder koeling toegedruppeld aan een oplossing van 9,9 g 3,7,ll,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenol (geranylgeranoil) en 12 ml triethylamine in 20 ml tetra-25 hydrofuran. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd water toegevoegd en werd het produkt geextraheerd met n-hexaan.

Het extract werd onder verminderde druk drooggedampt waarna het residu werd gezuiverd.door chromatografie op silicagel, met een mengsel van n-hexaan en ether (95:5) als elutie-• 30 middel. Dit leverde 16 g van de in de titel genoemde verbin-ding in de vorm van een gele olie.

Elementaire analyse als C^gH^gClNO^:

| C Η N

35 Ber· (%): 74.32 7.68 2.22 i Gev. (%). . 74.30 7.69 2.21 8202876 ......................... ................. ’ " -12 ' ί ί - |Mass spectrum (m/e): 629 i-I.R. (cm”1): 2970, 2930, 2850, 1725, 1685 jN.M.R. (CDC13) : 7.68 (2H, dd, J=2Hz, 8.8Hz) 5 ! 7.46 (2H, dd, J=2Hz, 8.8Hz) J 6.97 (1H, d, J=2Hz) | 6.86 (1H, d, J=9Hz) 6.66 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz) t I 5.36 (1H, t, .J=7Hz) 10 I 5.24 - 4.92 (3H, breed) • 4.63 (2H, d, J=7Hz) I 3.83 (3H, s) 1 3.66 (2H, s) , 2.37 (3H, s) 15 ' ; 2.20 - 1.84 (12 H, breed) ; 1.68 (6H, s) * j 1.60 (9H, s)

Voorbeeld III

1- (p-chloorbenzoy 1-2-methy 1-5-metho-xy-3-lndQlylazi jnzur.e 20 3,7-dimethyl- 2,6-octadieny lester.

De gewenste verbinding werd op dezelfde wijze als in voorbeeld I bereid en had de volgende eigenschappen:

Elementaire analyse, als C29H32C1N04: 25

° C Η N

Ber. {%): 70.51 6.53 2.84

Gev. (%): 70.53 6.53 2.85

Massa spectrum (m/e): 493 30 ! I.R. (cm”1): 2970, 2930, 2850, 1730, 1685 jN.M.R. (CDC1J ¢:

J

7.68 (2H, J=2Hz, 6.5Hz) 7.47 (2H, dd, J=2Hz, 6.5Hz) 6.97 (1H, d, J=2Hz) 35 6.88 (1H, d, J=9Hz) 6.67 (1H, dd, J=2Hz, 9H2) 8202876 r ι - c -13- 5.35 (1H, t, J=6.5Hz) 5.18 - 4.92 (1H, farmed) 4.62 (2H, d, J=6.5Hz) 3.82 (3H, s) 5 3.66 (2H, s) 2.38 (3H, s) 2.23 - 1.84 (4H,, bjee;d) 1.67 (3H, s) 10 1.59 (6H, s)

Voorbeeld IV

Acetylsallcylzure 3,7-dimethyl-2 , 6-octadienyl- ester.

7 g 3,5-dimethyl-2,6-octadienol (geraniol) en 6,8 g triethylamine werden opgelost in 50 ml tetrahydro- 15 furan. Vervolgens werd 13,4 g acetylsalicylzuurchloride onder koelen aan de oplossing toegedruppeld. Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur werd water toegevoegd en werd het produkt geextraheerd met n-hexaan.

Het extract werd onder verminderde druk droog- 20 gedarapt en het residu gezuiverd door chromatografie op silicagel met een mengsel van n-hexaan en benzeen (1:1) als elutieraiddel. Dit leverde 6 g van de in de titel genoemde ester als een kleurloze olie. .

Elementaire analyse als· : 25 C H .

'Ber.'-- (%): 72.12 7.65

Gev. (%): 72.13 7.63

Massaspectrum (m/e): 316 30 I.R. (cm"1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718 N.M.R. (CDC13) : 8.02 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz) 7.67 (1H, dt, J=2Hz, 7Hz) { 7.28 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz) 35 7.08 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz) 5.44 (1H, t, J=7Hz) 5.22 - 4.96 (1H, b«e-d) 4.78 (2H, d, J=7Hz) 2-.32 (3H, S) 8202876 -14-

f I

2.22 - 18.0 (4H, b#e d) ' 1.74 (3H, s) 1.67 (6H, s) 1.58 (6H, s) .

5 Voorbeeld V

Acetylsalicylzure 3,7,11-trimethy1-2,6,10-dodecatrienyl- ester.

De genoemde verbinding werd bereid op dezelfde wijze als in voorbeeld IV en had de volgende eigenschappen: 10 - Λ - -Elementaireanalysa als 024^32^41 c H Ber. (%) : 74.97 8.39

Gevv (%): 74.96 8.40 15

Massaspectrum (m/e):-384 I.R. (cm”1}: 2970, 2930, 2850, 1770, 1718 N.M.R. (CDC13) 6:.

20 8.02 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz) 7.68 (1H, dt, J=2Hz, 7Hz) 7.28 (lH, dt, J=2Hz, 8Hz) 7.08 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz) 5.44 (1H, t, J=7Hz) 25 5.20 - 4.95 (2H, breed) 4.78 (2H, d, J=7Hz) 2.30 (3H, s) 2.20 - 1.82 (8H, bree.d) 1.73 (3H, s) 30 [ 1.66 (3H, s) I 1.58 (6H, s) . .

·' Voorbeeld VI

Acetylsalicylzure 3,7,11,l5-tetramethyl-2,6,10,14-hexadeca-te t r ae nyl'e s ter.

Op dezelfde wijze als in voorbeeld IV werd de hierboven genoemde ester bereid met de volgende fysische e i ge ns chappen: 8202 876 1 ,.

-15- _

Elemental analyse als C29H4o°4:

I C H

Ber.-. {%) ; 76.95 8.91

Gev. {%): 76.95 8.92 5

Massaspectrum (m/e): 452 I.R. (cnT1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718 N.M.R. (CDCl^) δ: 8.01 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz) 10 7.66 (1H, dt, J-2Hz, 7Hz) ' ! 7.28 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz) j 7.07 {1H, dd, J=2Hz, 8Hz) | 5.43 (1H, t, J=7Hz) 5.20 - 4.96 (3H, breed) 15 14.77 (2H, d, J=7Hz) 12.32 (3H, s) ' 2.20 - 1.82 (12H, breed) 1.73 (3H, s) 1.66 (3H, s) 20 1.58 (3H, s)

Voorbeeld VII

2- (4-isobntylf eny 1) propioriz ure '3' y 7,11-trijrie thy'l-'2', 6; ,10 -dode'catrienylester.

1,1 g natriumhydride (55%’s dispersie in olie) 25 werd gedispergeerd in 30 ml hexamethylfosforamide. Aan deze dispersie werd onder koeling 5 g 2-(4-isobutylfenyll· propionzuur in porties toegevoegd. Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur werd een oplossing van 7 g 3,7,11-tri-methyl-2,6 ,ΐθ’-dodecatrienylbromide ' (farnesy.lbromidel in 20 ml 30 tetrahydrofuran toegedruppeld. Na J. uur roeren werd water toegevoegd en werd het produkt geextraheerd met n-hexaan.

Het extract werd onder verminderde druk droog-gedampt en het residu gezuiverd door chromatografie op silica-gel, met een mengsel van n-hexaan en benzeeni (8:21 als 35 elutiemiddel. Bit leverde 4 g van de in de titel genoemde verbinding als kleurloze olie.

8202876 «...

~‘................... ” -16- I ElementsL±g· analyse als C28H42°2: j · .

I C H

i } Ber; (%)ϊ 81.90 10.31 5 Gev. i%): 81.91 10.31

Masa. 'spectrum (m/e) : 410 il.R. (cm-1): 2950, 2920, 2870, 1725 N.M.R. (CDC13) δ: 1Q . j 7.23 (2H, d, J=8Hz) j 7.08 (2H, d, J-8Hz) 5.29 (1H, t, J=6.5Hz) I 5.18 - 4.96 (2H, bleed) 4.57 (2H, d, J=6.5Hz) 15 3.68 1H, g, J=7Hz) ' 2.44 (2H, d, J=7Hz) j 2.24 - 1.80 (8H, breed) j 1.96 - 1.76 (1H, in) 1.68 (3H, s) 20 1.64 (3H, s) 1.60 (6H, s) 1.47 (3H, d, J=7Hz) 0.88 (6H, d, J=6Hz)

25 Voorheeld VIII

2- (4-isobufcyIfenylpropionzure' '3 /7-dlitfetfay 1- 2,6-octadlenyl-ester.

Op dezelfde wijze als in voorbeeld VII werd bovenstaande verhinding bereid, die de Volgeride fysische 3Q eigenschappen had.

; Elementa.lre analyse als C23H34°2:

C H

Ber. {%): 80.65 '10.01 35 Gey. (%): 80.66 10.02 8202876 . ; s·· i -17- ·

Massaspectrum (m/e): 342 I.R. (cm-1): 2950, 2920, 2870, 1725 N.M.R. (CDC13) 6 : 7.24 (2H, d, J=8Hz) 5 7.10 (2H, d, J=8Hz) 1 - . · :5.31 (1H, t, J=6.5Hz) '5.20 - 4.98 (1H, breed) 4.58 (2H, d, J=6.5Hz) :3.70 (1H, q. J=7Hz) 30 ’2.45 (2H,/ d; J=7Hz) 2.28 - 1.82 (4H, breed) 1.98 - 1.76 (1H, m) 1.69 (3H, s) 1.66 (3H, s) 35 1.62 (3H, s) 1.48 (3H, d, J=7Hz) •0.89 (6H, d, J=6Hz) I “

Voorbeeld IX

20 2- (4-isobutylfenyl) propionzure 3,7,11,15-t<etr'arfeth!yT-2,610, 14-hexadecatetraenylester.

Op dezelfde wijze als in voorbeeld VII werd de bovenstaande verbinding met de volgeride fysische eigen-schappen verkregen.

25 Elementaire analyse als C33H5q02:

C H

Bex,.- (%): 82.79 10.53

Gev. (%): 82.80 10.54 30

Massaspectrum (m/e): 478 I.R. (cm-1): 2950, 2926, 2870, 1725 N.M.R. (CDCl3) δ; j 7.22 (2H, d, J=8Hz) 35 : 7.08 (2H, d, J=8Hz) 5.28 (1H, t, J=6.5Hz) 5.17 - 4.95 (3H, breed) 4.57 (2H, d, J=6.5Hz) ......... i 3.67 (1H, q, J=7Hz) 8202 8 76 -18- .► - ' .

*2.42 (2H, d, J=7Hz) :2.24 - 1.78 (12H, breed) |1.95 - 1.784 (1H, m) !1-67 (3H, s) 5 11.63 (6H, s) 1.59 (6H, s) 1.46 (3H, d, J=7Hz) jo.88.(611, d, J=6Hz)

10 Voorbeeld X

2-/(2v.6-dichloorfenyl) aitdno7fenvlazi jhzure·. 3,7,ir,15-tetra-teethyr-2,6, 10,14 -hexade'cate tr aeny le s te r.

0,24 g natriumhydride (55%'s dispersie in oliel werd gedispergeerd in 10 ml hexamethylfosforzuuramide. 15 Onder koeling werd 2,7 g 2-/(2,6-dichloorfenyl)aminojfenyl-azijnzuur in porties aan de dispersie toegevoegd. Na 30 min roeren bij kamertemperatuur werd nog een oplossing van 3,5 g 3,7,11 , l5-tetramethyl-2,6 ,10,14*-hexadecatetraenylbromide (geranyIgeranylbr omide) in 20 ml tetrahydrofuran toegedrup-20 peld, Na 1 uur roeren werd water toegevoegd en werd het produkt geextraheerd met n-hexaan.

Het extract werd onder verminderde druk droog-gedampt en het residu gezuiverd door chromatografie op silicagel, met een mengsel van n-hexaan en benzeen (7:3) 25 als elutiemiddel. Dit leverde 3 g van de in de titel genoemde verbinding als klenrloze olie.

Elementaire analyse als C34H43C12N02s

I C Η N

Ber. (%) : 71.82 7.62 2.46 30 Gevi (%): 71.80 7.61 2.48

Massa spectrum (m/e): 567 I.R. (cm-1): 330C, 2960, 2920, 2840, 1710 N.M.R. (CDC13) <5: 35 : 7.30 (2H, d, J=8Hz) 7.30 - 6.78 (5H, m) 6.51 (1H, d, J=8Hz) 8202876 * * Ml· -19- * . 5.33 (1H, t, J=7Hz) 5.16 - 4.92 {3H, breed) ’ 4.63 (2H, d, J=7Hz) 3.75 (2H, s) 5 2.26 - 1.75 (12H, breed)

1.67 (6H, s) / · J

1.60 (9H, s) / /J '

Voorbeeld XI- . --- .

2-ΖΪ2 ,6-dichloorfenyl)amino7fenyl'aziinzure. 3y7-dimethyl-2,6-10. octadienylester.

Op dezelfde wijze als in voorbeeld X werd bovenstaande verbinding met de volgende fysische eigenschap-pen bereid.

i Elementdlre analyse.-als C^ H27C12N02s • 15 j - ; - ,.:

| C Η N

Ber.. (%)*. 66.67 6.29 3.24

Gev. {%): 66.66 6.29 3.23.

2Q

Massa spectrum (m/e): 431 I.R. (cm”1): 3300, 2960, 2920, 2840, 1710 N.M.R. (CDC13) 6: 7.30 (2H, d, J=8Hz) 25 7.29 - 6.79 (5H, m) 6.51 (1H, d, J=8Hz) 5.32 (1H, t, J=7Hz) .

5.19 - 4.92 (1H, breed) 4.64 (2fi, d, J=7Hz) 30 3.75 (2H, s) · 2.24 - 1.77 (4H, breed) 1.66 (3H, s) |1.56 (6H, s)

Voorbeeld XII

«η r 2-£{2,6-dichloorfenyl)aming7fe^ylazijnzure 3,7,11-1rimethy1-2,6,10-dodecatrienylester,

Op dezelfde wij2e als in voorbeeld X werd de 8202876 “.........-..... ..................' .....-20- > bovenstaande verbinding met de volgende fysische eigenschap-- pen bereid.

jElementaire analys.e als C29H35Cl2N02: . t si

C Η N

Ber. (%): 69.58 7.05 2.80

Gev. (%)-* 69.56 7.04 2.81

Massaspectrum (m/e): 499 I.R. (cm”1): 3300, 2960, 2920, 2840, 1710' N.M.R. (CDC13) δ: : 7.32 (2H, d, J=8Hz) 7.30 - 6.80 (5H, m) 1S 6.52 (1H, d, J=8Hz) 5.33 (1H, t, J=7Hz) 5.18 - 4.93 (2H, biee.d) 4.64 (2H, d, J=7Hz) 3.76 (2H, s) 20 2.24 - 1.76 (8H, breed) 1.66 (6H, s) 1.56 (6H, s) 820 2 8 76

Claims

1. Verbinding van formule 1, waarin R een der volgende betekenissen heeft: 1 2 a) een groep van formule 2, waarin R en R elk een water- 3 stofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, R een 4 5 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en R een waterstofatoora, een halogeenatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen ' voorstelt; ς b) een groep van formule 3, waarin R een waterstofatoom of 6 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, R een alkylgroep met 10 1-6 koolstofatomen en m een geheel getal van 0 of 1 voor stelt; 7 8 c) een groep van formule 4, waarin R en R gelijk of ver-schillend zijn en elk een waterstofatoom, een alkylgroep met 1- 6 koolstofatomen, een halogeenatoom of een trifluormethyl-15 groep voorstellen, terwijl p een geheel getal van 0 of 1 is, en 9 dl een groep van formule 5, waarin R een waterstofatoom of een acetylgroep en n een geheel getal van 1-3 voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het « 20 kenmerk, dat zij bestaat uit een 2-£(2,6-dichloorfenyl}aming7“ fenylazijnzure 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraenylester, een 2-(4-isobutylfenyllpropionzure 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester, een 1-(p-chloorbenzoyl)- 2- methyl-5-methoxy-3-indolylazIjnzure 3,7,ll-trimethyl-2,6, 25 10-dodecatrienylester, een l-(p-chloorbenzoyll-2-methyl-5- methoxy-3-lndolylazijnzure 3,7,ll,l5-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester, of een acetylsaliaylzure 3,7-dimethyl- 2,6-octadienylester.

3. Werkwijze voor het bereiden van een poly-30 prenylverbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding van formule 1, waarin de symbolen de aangegeven betekenis hebben, op een voor analoge verbindingen bekende wijze bereidt.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het 35 kenmerk, dat men een verbinding van formule 6, waarin n een geheel getal van 1-3 is, laat reageren met een verbinding van formule 7,8,9 of 10 of een reaktief derivaat daarvan, •1' A 8202876 * V -22- waarbij de symbolen de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.

5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men een verbinding van formule 11, waarin n 5 een geheel getal van'1-3 is en X een halogeenatoom, laat reageren met.een verbinding van formule 7-10, waarin de symbolen de aangegeven betekenis hebben.

6. Geneesmiddel met anti-inflammatore werking, met het kenmerk, dat het als actieve stof een verbinding 10 van formule 1 bevat. —

7. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met anti-inflamraatore werking, met het kenmerk, dat men een verbinding van formule 1, waarin de '.symbolen de aangegeven betekenis hebben, in een voor therapeutische 15 toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. Q14Q22I.C 8202876