LU83886A1 - Nouveaux derives de la furo-(3,4-c)-pyridine leur preparation et leur emploi therapeutique - Google Patents
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Description
- 1 - ä
La présente invention concerne des dérivés de la furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé pour leur préparation ainsi = que des compositions thérapeutiques en contenant.
L'invention concerne plus particulièrement des dérivés 5 de la dihydro-1,3-mêthyle-6-hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I
^ 5 T
H3C
dans laquelle : - A-^représente un groupe avec n étant un nombre entier de 1 à 5, ou un radical homocyclique ou hétérocyclique.
10 - R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou de fluor, un radical trifluorométhyle, un radical alcoyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 à 5 . atomes de carbone, un radical thioalcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un radical dialcoylaminoalcoxy dans lequel les 15 radicaux alcoyle et alcoxy ont chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical N-pyrolidinyl-alcoxy dans lequel le radical alcoxy comprend de 1 à 5 atomes de carbone.
Les composés selon l'invention sont intéressants pour leur activité thérapeutique, principalement dans le domaine 20 de la diurèse et de l'abaissement de la tension artérielle.
- 2 - * 1 L'invention concerne également un procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3-méthyle-6-hydroxy-7-furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I, ce procédé consistant à porter au reflux l'alpha^, 3-o-isopropylidène-pyridoxal 5 avec un composé répondant ä la formule X-A-R, - dans laquelle A et R ont la même signification que précédemment, tandis que X représente un atome de brome ou d'iode - en présence de magnésium, dans l'éther éthylique, puis à acidifier l'alcool secondaire ainsi obtenu (alpha^, 3-o-isopropylidène-alpha-i 10 hydroxy pyridoxine substituée en position 5) afin de couper le pont isopropylidène~.et d'amener une cyclisation 3,4.
Ce procédé peut être représenté par le schéma réactionnel suivant : ch3 73 H3c"l j J4g O JL ZCH — A —
X ji XX
H3C 3 IH+ i 4 L'alpha , 3-o-isopropylidène-pyridoxal de départ peut 15 être obtenu par oxydation, à l'aide du’ bioxyde manganèse, de l'alpha -3-isopropylidène-pyridoxine, elle-même obtenue a partir de la pyridoxine par la méthode décrite dans le brevet français n° 71 00717.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la 20 description des exemples qui suivent.
- 3 -
Exemple 1
Dihydro-1,3 dimethyl-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
Dans un réacteur de 3 litres équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, après avoir fait 5 passer un courant d’azote, on place 9,7 g (0,4 mole) de magnésium. On verse ensuite, lentement, et sous agitation, 56,8 g (0,4 mole) d'iodure de méthyle dissous dans 600 ml d'éther éthylique fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2 à 3 heures puis refroidi à 10-15°C.
- 4 10 On ajoute alors lentement 62,1 g (0,3 mole) d'alpha , 3-o-isopi‘opylidene-pyridoxal également dissous dans 600 ml d'éthcr éthylique fraîchement distillé.-Le mélange réactionnel est soumis à l'agitation pendant 12 heures à température ambiante, apres quoi on élimine l'éther éthylique par distil-15 lation sous pression réduite. Après refroidissement on ajoute 1 litre de chloroforme et, goutte à goutte, sous agitation, 125 ml d'acide chlorhydrique 2N. L'agitation est poursuivie pendant 2 heures et on décante ensuite le liquide. Le précipité obtenu est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium 20 anhydre, redissous dans l'éther isopropylique, recristallisé, lavé puis séché.
Le produit ainsi obtenu est traité (deuxième étape) à la température ambiante et sous agitation pendant 12 heures par 500 ml d'acide chlorhydrique concentré. On traite enfin le 25 nouveau précipité deux fois à l'éthanol et on le recristallise a dans l'acétone. Rendement : 46,6 g (77%) d'un produit beige fondant à 167°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une excellente correspondance avec la formule brute CgHuls^,HC1. Ce produit présente une bonne solubilité dans 30 l'eau à la température ambiante.
Exemple 2
Dihydro-1,3 éthyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la même méthode que celle - 4 - •décrite dans l'exemple 1 mais en remplaçant 1 ' iodure de mëthy-le par l'iodure d1 éthyle· (62,4 g ou 0,4 mole).
Le rendement a été de 46 g (71 %) un produit blanc fondant à 172°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne 5 correspondance avec la formule brute COIr,Posê est très soluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 3
Dihydro-l,3 propyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu toujours par la méthode de 10 l'exemple 1, mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de propyle (49,2 g ou 0,4 mole). Le rendement a été ce 55.8 g (81%) d'un produit beige fondant à 160°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute Cj1H15N02,HCl. Ce composé présente une 15 solubilité moyenne dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 4
Dihydro-l,3 phënyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a également été obtenu par la même méthode de l'exemple 1, à partir de 7,9 g (0,325 mole) de magnésium, 51 g 20 (6,225 mole) de bromure de phényle et 51,8 g (0,25 mole) d'alpha^, 3-o-isopropylidene-pyridoxal. Le rendement a été de 46,1 g (70%) d'une poudre blanche fondant à 205-209°C (Tottoli), * dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute 3^2^1. Ce composé présente une - 25 bonne solubilité dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 5
Dihydro-l,3 p-chloropbényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la même méthode que celle 30 de l'exemple 1 à partir de 6,3 g (0,26 mole) de magnésium, 49.8 g (0,26 mole) de bromure de p-chlorophényle et 41,4 g.
- 5 - (0,20 mole) d'alpha4, 3-o-isopropylidène-pyridoxal. Le rende-. ment a été de 50,1 g (84%) d'un produit cristallise blanc fondant à 219-228°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute 5 C. .H „C]N09,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau.
J. Λ l. £·
Exeinple_6
Di hydro-1,3 p-trif luoromethylphényl e-3 méthyle-6 hydroxy-7 f uro-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 10 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p-trifluoromêthylphenyle (90 g ou 0,4 mole). Le rendement a été de 76,6 g (77%) d'un produit blanc cristallisé fondant à 220-223°C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute C^,-H^2^3^2/^Cl. Ce 15 produit est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 7
Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 mëthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode que dans 20 l'exemple 6 mais à partir du bromure de m-trifluorométhyl-phényle. Le rendement a été de 73,6 g (74%) d'un produit blanc cristallisé fondant à 206-207°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute C^5^2^3^2. Ce composé est insoluble dans
0 R
l'eau à la température ambiante.
Exemple 8
Pihydro-1,3 p-methoxyphényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 30 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p-methoxyphényle (74,8 g soit 0,4 mole). Le rendement a été - 6 - τ de 59 g (67%) d'un produit blanc cristallisé fondant à 215°C, avec décomposition, dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute ,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
5 Excmvp] e 9
Dihydro-1,3 p-thioinéthyIphényle-3 methyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la même méthode que l'exemple 1 mais en remplaçant l’iodure de méthyle par le bromure 10 de p-thiométhylphênyle (81,2 g ou 0,4 mole). Le rendement a été de 58,5 g (63%) d'un produit rose fondant à 210-220°C, avec décomposation, dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec ]a formule brute C^H^j-NC^S/HCl.
Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
15 Exemple 10
Dihydro-1,3 (p-diméthylaminoethoxy)phényle-3 mëthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la même méthode que celle de l'exemple 1 à partir de 5,05 g (0,208 mole) de magnésium, 20 50,75 g (0,208 mole) de bromure de p-diinëthylaminoethoxy- 1 phényle et de 36 g (0,174 mole) d'alpha4, 3-o-isopropylidc-ne- pyridoxal. Le rendement a été de 36,1 g (66%) d'une poudre beige fondant à 178-185°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute 25 ci8H22N2°3‘ Ce CO]mPosê est insoluble dans l'eau à la tempéra ture ambiante.
Exemple 11
Dihydro-1,3 (p-diethylaminoethoxy)phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine 20 Ce composé a été obtenu par la même méthode que celle
J. nt______*1 - 1 Sr ___.L J J ~ A -7 — /A A
- 7 - 108.8 g (0,4 mole) de bromure de p-diethylaminoethoxyphényle et 62,1 g (0,3 mole) d'alpha4, 3-o-isopropylidène-pyridoxal.
Le rendement a été de 75 g (73%) d'un produit blanc cristallisé fondant à 179-180°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire 5 montre une bonne correspondance avec la formule brute
ConHO£.No0o. Ce composé est insoluble dans l'eau à la tempéra-ture ambiante.
Exemp1e 12
Dihydro-1,3 (p-pyrrolidinyletboxy)-ph&nyle-3 méthyle-6 1 ^ hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la même méthode que celle de l'exemple 1, ä partir de 9,7 g (0,4 mole) de magnésium, 108 g (0,4 mole) de broiriure de p-pyrrolidinylethoxy-phényle et 62,1 g (0,3 mole) d'alpha4, 3-o-isopropylidène-pyridoxal.
15 Le rendement a été de 98 g (79%) d'une poudre beige fondant à 215°C (Koffler), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule brute C20H24N2°3'2HC1·
Ce composé est soluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 13 20 Dihydro-1,3 alpha-thiényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la même méthode que celle de l'exemple 1, à partir de 4,74 g (0,195 mole) de magnésium, 31.8 g (0,195 mole) d'alpha-bromothiophène et 31 g (0,15 mole) 25 d'alpha 4, 3-o-isopropylidène~pyridoxal. Le rendement a été de 25,1 g (62%) d'une poudre beige fondant à 190°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute c12Hi iN02S ' Hc-*- * Ce COInP0S^ est légèrement soluble dans l'eau à la température ambiante.
30 TOXICITE
La toxicité des composés selon l'invention a été déter- υλλλ 1 λ v —> +- λ+· 1 a c /-\n v { r r\a v* 171~\ i â A 1 û - 8 -
Pour le rat il n'a pas été possible de calculer de DL 50 car l'administration des composés selon l'invention à la dose de 5 g/kg n'a amené la mort d'aucun animal. Pour la souris, 3e seul composé pour lequel une DL 50 a pu être calculée est 5 celui de l'exemple 12 (4,2 g/kg) ; aucune mort n'est interve-* nue pour les souris traitées avec les co.mposés ces autres exen.pl es.
One étude de toxicité subaigüe a été effectuée sur le chien et le rat, pendant six semaines, par voie orale, aux 10 doses de 10, 60 et 300 ml/kg ; on a pu noter aucune mort parmi les animaux traités, ni aucune variation des facteurs biologiques mesurables.
PHARKACOLOGIE
L'intérêt des composés selon l'invention a été mis en 25 évidence par divers tests pharmacologiques.
1°) Etude de l'élimination urinaire chez le rat.
Cette étude a été conduite sur des rats mâles de souche WISTAR pesant 270 à 280 g. Huit lots contenant chacun huit animaux ont été utilisés ; six de ces lots ont été traités par 20 six composés selon l'invention ; un lot a été traité par l'acide tiénilique à titre de composé de référence ; le dernier lot a servi de témoin. Pour les sept lots ayant reçu un produit, l'administration quotidienne a été de 50 mg/kg/jour.
Les animaux ont été traités pendant trois jours dans des / 25 cages métaboliques prévues pour la récupération des urines ; pendant la durée du traitement les animaux ont été soumis à une diète totale afin d'éviter toute contamination. Les volumes d'urine recueillis sont mesurés après six heures et vingt quatre heures. Après six heures, chaque animal a reçu 25 ml/kg 30 de sérum physiologique. Au quatrième jour les animaux ont reçu un dernier traitement, puis il leur a été prélevé du sang dans le sinus retro-orbital sous anesthésie légère à l’éther.
- 9 - r»
Les volumes d'urine recueillis sont reportés dans le tableau 1. ci-après.
2°) Action sur la tension artérielle.
Cette étude a été conduite sur des rats souffrant d'hy-5 pertension artéx*ielle induite par la méthode de GOLDBLATT ; les composés ont été comparés à 1'indapamine. Cette méthode étant bien connue, il n'est pas nécessaire de la décrire ; l'étude a montré qu'à doses thérapeutiques équivalentes, les composés de l'invention ont, pour ce test, la même action 10 thérapeutique que 1'indapamine.
3°) Action sur 1'hyperlipémie expérimentale du lapin.
Cette étude a été conduite selon la méthode décrite par C.B. AMMERMAN and Coll. ; Am. J. PHYS. (1961) 200, 75-79.
Dans cette méthode, une suppression de boisson pendant 15 cinq jours provoque chez le lapin une biosynthèse hépatique du cholestérol plus élevée. Le sang est prélevé après le -sixième jour dans l'aorte abdominale pour permettre le dosage des lipides totaux, des triglycérides, du cholestérol total et du cholestérol HDL (méthode enzymatique après électropho-20 rèse sur acétate de cellulose). Les foies ont également été prélevés et pesés. Dans tous les cas, les produits ont été directement administrés dans l'oesophage du troisième au cinquième jour. Cette expérimentation â été conduite simultanément sur des lots de six animaux ; deux lots de témoins 25 (c'est-à-dire, un témoin sans traitement recevant une alimen tation normale et un témoin sans traitement mais .sans nourriture) ; un lot de référence (animal sans nourriture mais traité par l'acide tiénilique) et trois lots d'animaux recevant chacun trois des composés selon l'invention. Pour ces quatre derniers 30 lots, les animaux ont reçu 50 mg/kg/jour. Les résultats de cette expérimentation sont donnés dans le tableau 2.
- 9a - TABLEAU 1
Administration Volumes (ml) per os de 50 mg/kg/jour 0 - 6 h 6 - 24 h 0-24 h Témoins 5,6 14^2 19,8
Acide _ . . _ ^ ^ „ tiènilique ^ 16,5
Ex. 1 9, 5 ] 0, 8 20 3
Ex. 3 10, 1 10, 6 20,7
Ex. 5 10, 4 10, 8 21,3
Ex. 8 10, 1 10 ,6 20,7 *
Ex. 10 9, 8 11 ,0 20,8
Ex. 13 8, 9 11,3 20,2 - - --- - - - __!.. ,------ \ - 9b - .TABLEAU 2
Dosages plasmatiques Cholesterol des Total « lipoprotéines , choles- Ό w i ω i terol o y, <u ω
“ “ U P Hi'd qjOH HDL LDL HDL
miQ) "H <ti tT>‘H rtr—ΙΟ * η . Ί •π‘rt p.-4J -h μ -P ο M choies- choies- choles- S«S J ° £υ Juü terol terol terol g./l. 9·/!· g./l. g./l. g./i. g./l. g./l.
Témoins 3,48 5,22 1,71 0,79 0,18 0,31 4,69 Témoins 2,55 11, 1,19 2,63 0,38 2,10 6,85 a jeun
Acide 2,84 12,34 2,02 2,51 0, 22 1, 73 15, 99 tiènilique
Ex. 1 2, 66 11, 10 1,60 2,49 0, 27 1, 65 ·· 8,24
Ex. 5 2, 76 11,39 1,45 2, 50 0, 31 1, 67 7 ,71
Ex. 8 2 /69 11, 92 1, 51 2,46 0, 32 1 ,67 8,01 - 10 -
En conclusion de ces diverses expérimentations, on peut noter que les composés selon l'invention présentent une action diurétique régulière légèrement supérieure à celle des diurétiques connus appartenant à la même famille chimique (thiazi-5 digues) .
Ils présentent aussi une action hypertensive qui est courante chez les diurétiques ; cependant le fait le plus important est que l'administration de ces corps amène un abaissement significatif du taux des lipides dans le sang : ce genre d'action est extrêmement favorable car la plupart des patients sous diurétiques souffrent aussi d'artériosclérose ou d'autres insuffisances circulatoires dans lesquelles l'abaissement du taux des lipides est hautement souhaitable.
Pour cette raison, les composés selon l'invention peuvent être considérés comme des diurétiques apportant une meilleure 15 protection du patient, ce qui a été confirmé par les expéri mentations précliniques entreprises.
PRESENTATION
Le mode préféré d'administration comprend des comprimés et des gelules. Pour les comprimés chaque unité de dosage 20 renferme 50 ou 1Û0 mg de principe actif associé avec un exci pient approprié comme par exemple l'amidon.
POSOLOGIE
En thérapeutique humaine les doses à utiliser sont de * 100 à 4 00 mg/jour pour au moins une semaine et préférablement 25 pour des durées plus longues.
Claims (1)
- 5. R représente un atome d'hydrogêne ou de chlore ou de fluor, un radical trifluoromethyle, un radical alcoyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical thioalcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un radical dialcoylaminoalcoxy dans lequel les radi-10 eaux alcoyle et alcoxy ont chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical N-pyrrolidinyl-alcoxy dans lequel le radical alcoxy comprend de 1 à 5 atomes de carbone. 2°) Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 4 1 caractérisé en ce que l'on porte au reflux l'alpha , 3,-ΟΙ 5 isopropylidène-pyridoxal avec un composé répondant à la formu le X-A-R, - dans laquelle A et R ont la même signification que précédemment, tandis que X représente un atome de brome ou d' iode - en présence de magnésium, dans l'éther éthylique, puis que l'on acidifie l'alcool secondaire ainsi obtenu (alpha , 20 3-o-isopropylidène-alpha-hydroxy pyridoxine substituée en posi tion 5) afin de couper le pont isopropvlidêne. - 1 2 - 3.R. t, 3°) Composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif essentiel, l'un des dérivés selon la revendication 1, associé à un excipient approprié. %
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