LU86052A1 - Nouveau procede de preparation des derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6 - Google Patents
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Description
J 1
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des dérivés de la (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3,4-c)-pyridine.
L' invention concerne plus particulièrement un nouveau 5 procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I
__0 H-jC CH0 1
s « J IK
N— CH0— C-CH—J
/ 2 I
H3C oh dans laquelle, chacun des substituants A^ et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical 10 hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jiisqu' à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomonocyclique, un groupement acoylphényle ou alkénylphényle, chacun des groupements représentés par A^ et A^ 15 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, groupement alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylamino dans 20 lequel chaque radical alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylaminoalcoxy dans lequel chaque - 2 - groupement alcoyle et chaque groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a or ß -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone.
5 Les composés préparés selon la présente invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique notamment dans le domaine de la diurèse, de 1'abaissement de la tension artérielle, de la protection du rein et également en tant qu'agent antihystaminique.
10 De façon surprenante, il a été trouvé que dans le procédé décrit dans la précédente demande de brevet No. 85 744 l’étape de blocage initiale du groupement OH en position 7 pouvait être omise et que, néanmoins, on pouvait préparer le produit désiré avec un meilleur rendement.
15 Selon 1'invention, ces dérivés de la pyridine peuvent
être préparés en faisant réagir le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale II
_O
”aT:“ OHC^ ' Ν' dans laquelle A1 et a2 ont les mêmes significations que ci-dessus sur un léger excès de bromure de 20 diméthylaminométhyle-1 vinylmagnésium, à l’ébullition, dans un solvant non polaire tel que le tetrahydrofurane.
Le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de fomule II peut être obtenu à partir du dérivé correspondant méthyle-6 hydroxy-7 de formule III.
ί - 3 - Λ _Ο Η° —fil 111 h3c ν dans laquelle et ont les mêmes significations que ci-dessus pour la séquence de réactions suivante : _0 HO acide m-chloro J I] ^2 peroxybenzoique H3c n > _0 L,A! H0 —(CF3 C0) 2 0 L J) a2 -> i 0 , 1 - 4 - Λ ,_Ο HO Μη02 T JS2 -» HO— CH^ Ν _Ο
HO
OHC N
Les composés III sont décrits dans nos brevets ; Nos. 83 886 et 85 262.
On décrira en détail la préparation de l'un des composés de départ, la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 5 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine ; pour les autres, on procède de la même façon et la description correspondante n'est pas nécessaire.
a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 10 22,3 g de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, à 0°C, en présence de 300 ml de chlorure de méthylène, par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoique, ajouté lentement. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures a la température ambiante, on 15 ajoute alors 150- ml d'une solution de sulfate de sodium à 10 %. Après agitation et décantation, la phase chlorure de méthylène est lavée par la même quantité de sulfate de sodium, puis deux fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, puis trois fois par 100 ml d'eau et évaporée à sec et le produit . » - 5 - résultant egt séché sur sulfate de sodium anhydre. On obtient ainsi un précipité beige qui est lavé à l'éther de pétrole, filtré et séché. Rendement 22,9 g (96 %) en dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine-N-5 oxyde.
b) Dans le même réacteur que ci-dessus, on traite les 22,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, à une température comprise entre 0 et 5°C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 4,3 ml d'anhydre trifluoroacétique, 10 ajouté goutte à goutte, sous agitation. On laisse alors le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 12 heures, à la température ambiante, puis on le refroidit, puis on le traite, goutte à goutte, par 95 ml de méthanol. Après évaporation à sec, le résidu est repris par 300 ml de 15 chloroforme, lavé deux fois avec 75 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, trois fois dans 100 ml d'eau, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on reprend le résidu par l'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. Rendement 21,3 g (93 %) en 20 dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
c) On traite les 21,3 g du produit obtenu à l'étape précédente, dans un réacteur de deux litres, par 27 g de dioxyde de manganèse, en présence de 0,9 litre de chloroforme à 25 28-30°C, sous agitation, pendant 3 heures. Après séparation, filtration, lavage au chloroforme, puis à l'acétate d'éthyle, on évapore la solution à sec et on reprend la pâte résiduelle, d'abord par l'oxyde d'isopropyle, puis par le pentane. On recueille alors 20,1 g (95 %) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 30 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
Exemple 1
Dihydro-1,3 méthyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine - 6 - ï a) Préparation de 1'organomagnésium 5 Dans un réacteur de deux litres, équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation on verse, sous circulation d'azote, 19,4 g (0,8 mole) de magnésium et 100 ml de tétrahydrofurane, de préférence distillé sur hydrure double d'aluminium et de lithium. Le mélange réactionnel est porté au 10 reflux et on ajoute alors, lentement, 132 g (0,8 mole) de diméthylamino-3 bromo-2 propylène-1. Il n'est pas nécessaire de * chauffer, l'ébullition au reflux se maintenant et étant contrôlée par la vitesse d'addition du dernier réactif. A la fin de l'addition on ajoute 1 litre de tétrahydrofurane 15 fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est alors porté au reflux, pendant 2 heures, puis refroidi à 10°C.
b) Réaction
Au mélange réactionnel de 1'étape précédente, on ajoute, lentement sous agitation, 89 g (0,5 mole) de 20 dihydro-1,3 méthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. La température s'établit aux alentours de 25°C à la fin de l'addition. On maintient l'agitation pendant environ 12 heures à température ambiante ; le mélange réactionnel est alors refroidi à 0°C et on lui ajoute 250 ml d'eau saturée de 25 chlorure d'ammonium et 250 ml d'éther éthylique. Après agitation pendant 15 minutes à température ambiante, on obtient un mélange comportant deux phases avec un surnageant huileux.
On sépare ce mélange et on extrait la phase aqueuse deux fois par 250 ml aliquotes d'éther éthylique. Les extraits 30 sont rajoutés à la phase huileuse qui a été lavée trois fois à l'eau. La phase huileuse est alors séchée sur sulfate de - 7 - magnésium, traitée au noir de carbone, concentrée à sec puis extraite deux fois par 250 ml d'éther isopropvlique. Les extraits sont filtrés, concentrés (réduction à un quart du volume initial) puis refroidis pendant environ 12 heures, 5 ce qui amène la formation d'un précipité que l'on sépare et lave à l'éther isopropvlique. Rendement 105 g (80 %).
Pour la préparation des autres composés selon le procédé de 1'invention, on emploie la même méthode à cela près que, à l'étape (b), la matière première de départ est 10 différente ; en conséquence, dans les exemples suivants - qui se rattachent tous à l'exemple 1 - on indique seulement le nouveau produit de départ, le rendement global ainsi que les caractérisitques du produit obtenu.
Exemple 2 15 Dihvdro-1,3 propyle-3 (hvdroxv-1 diméthylaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-ovridine i
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 83 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 propyle-3 formvle-6 hvdroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 66 % d'un produit 20 fondant à 187-194°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C16H24N2°3· 2HC1·
Exemple 3
Dihydro-1,3 cyclohexvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminométhvle-2 25 allvl)-6 hvdroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 99 g (0,4 mole) de dihvdro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 59 % d'un produit fondant à 180-184°C (Tottoli), avec décomposition, dont , 30 l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H28N2°3, 2HC1*
» I
- 8 -
Exemple 4
Dihydro-1,3 phénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-ovridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 5 99 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 49 % d'un produit fondant à 210-215°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H22N203, 2HC1.
10 Exemple 5
Dihvdro-1,3 p-chlorophénvle-3 (hvdroxv-1 diméthylaminométhvle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3r4-c)-ovridine ' On utilise la méthode de 1' exemple 1 mais en partant de 110 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 jg-chlorophényle-3 formyle-6 15 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 57 % d’un produit fondant à 195-200°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule CigH21ClN203. 2HC1.
Exemple 6 20 Dihydro-1,3 (dichlorophénvle-2,3)-3 (hvdroxv-1 diméthvlamino-méthvle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pvridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 124 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 62 % 25 d'un produit fondant à 180-184°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ^9^20^2^2^3* 2HC1.
Exemple 7
Dihvdro-1,3 p-fluoroohénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-pvridine - 9 -
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 5 104 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 formyle-ô hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pvridine. Rendement 62 % d'un produit fondant à 198°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1* analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H21I'N203· 2HC1· " 10 Exemple 8
Dihvdro-1,3 p-toluvl-3 (hvdroxv-i diméthvlaminométhvle-2 ' allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-pvridine
On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de I
103 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-toluyl-3 formyle-β hydroxy-7 15 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 66 % d'un produit fondant à 203-207°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1’analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N2°3· 2HC1·
Exemple 9 20 Dihydro-1,3 p-méthoxyphénvle-3 (hvdroxy-1 diméthvlamino-méthyle-2 allvl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pvridine
On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 110 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 formyle-ô hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 63 % d'un - 25 produit fondant à 169-170eC (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ^20H24N2^4* ^HCl.
-10 - I
Exemple 10
Dihydro-1,3 m-trifluorométhvlphénvle-3 (hvdroxv-1 diméthyl-aminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-pvridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 5 124 g (0f4 mole) de dihydro-1/3 m-trifluorométnylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 58 % d'un produit fondant à 217-223°C (Tottoli), avec décomposition dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H21F3N2°3* 2HC^-* 10 Exemple 11 ’ Dihvdro-1,3 p-(diéthvlaminoéthoxv-phénvle)-3 (hvdroxv-1 diméthylaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3f4-c)-pyridine r * *
On utilise la méthode de 1' exemple 1 mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-(diéthylaminoéthoxy-15 phényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 51 % d'un produit fondant à 158-160°C (Tottoli), dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H35N3°4’ 2hc:l·
Exemple 12 20 Dihvdro-1,3 p-(pvrrQlidinvléthoxv-phénvle) -3 (hvdroxy-l diméthvlaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-(pyrrolidinyléthoxy- phényle) -3 formyle-o hydroxy-7 furo—(3,4-c)-pyridine.
25 Rendement 53 % d'un produit fondant à 173°C (Tottoli), dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C-,-Η-^Ν^Ο.. 2HC1.
25 33 3 4
Exemple 13
Dihvdro-1,3 méthvle-3 n-oentvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlamino- méthvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-ovridine - 11 -
On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 5 99 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthvle-3 n-pentyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 59 % d'un produit fondant à 187-191°C (Tottoli), avec décomposition dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule CWH30N2°3· 2HC1- 10 Exemple 14 - Dihydro-1,3 méthyle-3 phénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlamino- méthvle-2 allyl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c) -ovridine
On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 pnényle-3 formyle-ô :i 15 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 69 % d'un produit fondant à 178-179°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C^qH^^N^O^. 2HC1.
Exemple 15
Dihvdro-1,3 méthvle-3 a-thiénvle-3 (hydroxv-1 diméthvlamino-20 méthyle-2 allyl)-6 hvdroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 a -thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 67 % . d'un produit fondant à 169-175°C (Tottoli), avec - 25 décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C]_8H22SN2°3 * 2HC1* ‘ - 12 -Exemple 16
Dihydro-1,3 éthvle-3 m-trifluorométhvlphénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminoinéthvle-2 allyl)-6 hvdroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 5 136 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 m-trifluoromethyl- phényle-3 formyle-β hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 72 % d'un produit fondant à 185°C (Tottoli) , dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C22H25F3N2°3· 2HC1* 10 Exemple 17
Dihvdro-1,3 éthvle-3 g -furvle-3 (hvdroxy-1 diméthvlamino-méthvle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pvridine ! On utilise la méthode de 1’exemple 1 mais en partant de 104 g -(0,4 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 a-furyle-3 formyle-6 15 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 58 % d'un produit fondant à 164-169°C (Tottoli), avec décomposition dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24N2°4· 2HC1·
Exemple 18 20 Dihvdro-1,3 phénvle-3 p-éthoxyphénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvl-aminométhyle-2 allyl)-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de 1' exemple 1 mais en partant de 144 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 formyle-β hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement -25 64 % d'un produit fondant à 148-149°C (Tottoli), dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C27H30N2°4· 2HC1*
Exemple 19
Dihydro-1,3 di-p-fluorophénvle-3,3 (hvdroxv-1 diméthvlaniino- méthvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c) -pvridine - 13 -
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 5 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 formyle-o hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 70 % d'un produit fondant à 175°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H24F2N2°3· 2HC1.
10 Exemple 20 » Dihvdro-1,3 g -furvle-3 p-thiométhvlphénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3f4-c)-pvridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 141 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 a -furyle-3 £-thiométhyl-15 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine- Rendement 48 % d'un produit fondant à 143-151°0 (Tottoli), avec décomposition dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C24H26SN2°4* 2HC1·
TOXICITE
20 Aucun des composés préparés selon 1'invention n' a présenté une toxicité importante par voie orale : les DL5Û variaient de 0,8 à 1,2 g/kg sur les rats et entre 0,7 et 1 g/kg sur les souris, selon les composés.
PHARMACOLOGIE
25 L'activité des composés selon l'invention a été mise en évidence par différents tests dont trois sont décrits en détails ci-après.
- 14 - I - Léthalité au chlorhydrate de Yohimbine sur la souris
Ce test a été effectué sur des lots de 10 souris mâles CD-I (Charles River). Chaque souris traitée a reçu 0,25 ml/20 g de poids d'une suspension contenant la dose testée du composé 5 considéré. Une heure après l'administration, chaque souris a reçu, par injection sous-cutanée, 30 ml/kg de chlorhydrate de Yohimbine. Le pourcentage de décès (L) a été déterminé 18 heures après cette injection. Un lot de témoins au chlorhydrate de Yohimbine a été prévu pour chacun des composés testés. Les 10 résultats ont été reportés dans le tableau No. I.
II- Antagonisme contre la catalepsie induite par 1'halopéridol s Cette expérimentation a été effectuée en comparaison avec deux composés de référence, 1' imipramine et 1'hydroxytryptophane sur des rats mâles de souche Wistar de 140 15 170 g, répartis en lots de chacun 6 rats.
Une administration intra-péritonéale d'halopéridol à 5 ml/kg amène la catalepsie. Une administration ultérieure par voie orale des composés testés, une heure après 1'injection d'halopéridol met en évidence une réaction antagoniste contre 20 la catalepsie.
Huit des composés de 1' invention ont été testés à des doses variables (un lot d'animaux pour chacun des composés). L'antagonisme contre la catalepsie a été apprécié 1, 2, 3, 4 et 5 heures après 1'administration des composés testés en plaçant 25 les pattes antérieures des rats sur une barre métallique localisée à 10 cm au-dessus de la table d'expérience (ce test a été effectué dans une pièce sans bruit maintenue à environ 22°C) ; si le rat était capable de maintenir ses pattes antérieures 20 secondes, la notation était de 1 point ; pour 40 30 secondes, la notation était de 2 points et ainsi de suite jusqu'à 100 secondes pour 5 points. Les valeurs moyennes ont été calculées pour chacun des lots ainsi que le pourcentage - 15 - correspondant d1action antagoniste. Les résultats ont été reportés dans le tableau No. II.
III - Test du désespoir sur la souris
Cette expérimentation a été effectuée sur des souris 5 mâles CD-I (Charles River) , réparties en lots de chacun 10 souris, en comparaison avec la Maprotiline comme composé ,de référence. Une heure avant le test, chaque souris a reçu la dose appropriée en mg/kg du composé testé dans une quantité de suspension de 0,4 ml/20 g de poids.
10 Les souris étaient placées dans un cylindre vertical de plexiglas (hauteur 25 cm, diamètre 10 cm) contenant de 1'eau à . 22°C. La mesure de la période d'immobilité a été effectuée entre la seconde et la sixième minute. Un lot de souris témoins a été prévu pour chaque composé et, bien entendu, un lot par 15 dose testée.
Les résultats sont reportés dans le tableau No. III dans lequel A représente la période moyenne d'immobilité et B le pourcentage de variation par rapport aux témoins.
PRESENTATION - POSOLOGIE
20 En thérapeutique humaine, les formes d'administration les plus courantes sont des comprimés ou des gélules contenant 0,1 g de principe actif par unité de dosage ou des ampoules contenant la même dose de produit sous forme dissoute ou en suspension pour l'administration par voie intra-veineuse.
25 La posologie usuelle peut atteindre jusqu'à 0,5 g/jour pendant au moins deux semaines pour la forme orale et jusqu'à 0,2 g/jour pendant au moins une semaine pour la forme injectable, ce traitement devant être au moins suivi d'une semaine de traitement par voie orale.
Λ i - 16 -
Tableau No. I
Composes Doses L
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %
Ex. 1 30 mg/kg PO 40 % 100 mg/kg PO 60 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %
Ex. 4 30 mg/kg PO 50 % 60 mg/kg PO 60 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %
Ex. 5 10 mg/kg PO 60 % 30 mg/kg PO 60 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %
Ex. 7 3 mg/kg PO 50 % 10 mg/kg PO 50 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %
Ex. 11 30 mg/kg PO 30 % 100 mg/kg PO 90 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %
Ex. 12 30 mg/kg PO 40 % 60 mg/kg PO 50 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %
Ex. 17 30 mg/kg PO 80 % 100 mg/kg PO 90 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %
Ex. 20 30 mg/kg PO 50 % 100 mg/kg PO 60 % i - 17 - t » *
„ Tableau No. II
Dose Antagonisme en % après : (heures)
Exemples mg/kg --;- per os lh 2 h 3 h 4 h 5h
Imipramine 15 100 52,3 42,3 48,2 50 60 68,7 76,1 42,3 31 33,3 5 HTP ' 30 , 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 100 33,3 46,4 31 13,8 16,6
Ex. 1 30 60 63,6 44 35,7 25 100 100 50 54,5 46,4 40
Ex. 4 1 58,3 70 50 33,7 16,6 3 100 ' 75 80 . 56,6 50
Ex. 5 10 100 100 78 78 64 30 37 75 46 50 47
Ex. 7 3 0 58,3 60,7 41,4 48,2 10' 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4
Ex. 11 10 50 100 60 53,3 53,3 30 100 80,7 62,9 55,1 41,4
Ex. 12 10 0 30,4 37 43,3 46,6 30 0 30,4 40,7 46,6 40
Ex. 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 100 59 51,7 24,1 40
Ex. 20 10 93,3 76 70 60,7 55,1 30 100 68 50 54,5 51,7 _ 18 _ *
Tableau No. III
Exemples Doses A B
*. Témoin - 204
Maprotiline 10 mg/kg PO 156,3 - 23,4 NS
30 mg/kg PO 143,3 - 29,7 x 100 mg/kg PO 86,5 -57,6 xxx Témoin - 203,8
Ex. 1 1 mg/kg PO 157,4 - 25 x 3 mg/kg PO 133,1 - 34,7 xx 10 mg/kg PO 82,1 -59,6 xxx Témoin - 198,3
Ex. 4 10 mg/kg PO 136,4 - 31,2 x 30 mg/kg PO 135,6 - - 31,6 x 100 mg/kg PO 138,3 - 30,3 x Témoin - 207,1
Ex. 5 '10 mg/kg PO 145,4 - 29,8 x 30 mg/kg PO 124,4 - 39,9 xx 100 mg/kg PO 86,7 -58,1 xxx Témoin - 189,9
Ex. 7 3 mg/kg PO 137 - 27,9 x 10 mg/kg PO 135,2 - 28,8 x 30 mg/kg PO 101,1 - 46,6 xx Témoin - 200,3
Ex. 11 10 mg/kg PO 144,6 - 27,8 x 30 mg/kg PO 136,6 - 31,8 xx 100 mg/kg PO 118,1 - 41,4 xx Témoin - 148,5
Ex. 12 30 mg/kg PO 106,1 - 28,6 x 100 mg/kg PO 99,0 - 33,3 x __300 mg/kg PO 77,4 - 47,9 xx Témoin - 200
Ex. 17 10 mg/kg PO 175,2 - 12,4 NS
30 mg/kg PO 142,7 - 28,6 xx
100 mg/kg PO 155,4 - 22,3 NS
Témoin - 213,5
Ex. 20 10 mg/kg PO 183,4 - 14,1 NS
30 mg/kg PO 86,3 - 59,6 xx 60 mg/kg PO 97,2 - 54,5 xx
Claims (1)
- »I - 19 - REVENDICATION 1°) Procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale _0 > S. j» — ^i « H-C CH- \ h T I a2 N—CH-—C-CH—kv y / I H3C oh dans laquelle, chacun des substituants A^ et Aindépendam-5 ment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomonocyclique, un groupement acoylphényle ou 10 alkénylphényle, chacun des groupements représentés par A^ et A^ étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, groupement alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoylthio ayant 15 de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylamino dans lequel chaque radical alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylaminoalcoxy dans lequel chaque η - 20 - * - groupement alcoyle et chaque groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a or 3 -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone, consistant à faire réagir le dérivé 5 formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale _O OHC*^ dans laquelle et ont les mêmes significations que ci-dessus sur un léger excès de bromure de diméthylaminométhyle-1 vinylmagnésium, à l'ébullition, dans un 10 solvant non polaire tel que le tetrahydrofurane.
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