CH666688A5 - Procede de preparation des derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substituees en position 6. - Google Patents
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Description
DESCRIPTION
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des dérivés de la (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3,4-c)-pyridine.
L'invention concerne plus particulièrement un nouveau procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I :
dans laquelle chacun des substituants Ai et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomonocyclique, un groupement alcoyl-phényle ou alkénylphényle, chacun des groupements représentés par Aj et A2 étant non substitué ou subtitué par un ou plusieurs atomes 5 de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, groupement alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylamino dans lequel chaque radical alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, groupement io dialcoylaminoalcoxy dans lequel chaque groupement alcoyle et chaque groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a- ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone.
Les composés préparés selon la présente invention présentent un 15 intérêt pour leur activité thérapeutique, notamment dans le domaine de la diurèse, de l'abaissement de la tension artérielle, de la protection du rein et également en tant qu'agent antihistaminique.
De façon surprenante, il a été trouvé que, dans le procédé décrit dans le brevet N° 663 023, l'étape de blocage initiale du groupement 20 OH en position 7 pouvait être omise et que, néanmoins, on pouvait préparer le produit désiré avec un meilleur rendement.
Selon l'invention, ces dérivés de la pyridine sont préparés en faisant réagir le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la forrriule générale II :
(II)
OHC^ ^ N'
dans laquelle Aj et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus, sur un léger excès de bromure de diméthylaminométhyle-1 vinylmagné-sium, à l'ébullition, dans un solvant non polaire. Ce solvant non 35 polaire peut être le tétrahydrofuranne.
Le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule II peut être obtenu à partir du dérivé correspondant méthyle-6 hydroxy-7 de formule III:
O
(III)
dans laquelle Ai et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus pour la séquence de réactions suivante:
acide m-chloro-peroxybenzoïque
(I)
60
(CF3C0)20
3
666688
KO
k1 ■
MnO,
HO— CH.
OHC
Les composés III sont décrits dans nos brevets N° 649 554 et N° 660 191.
On décrira en détail la préparation de l'un des composés de départ, la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine; pour les autres, on procède de la même façon et la description correspondante n'est pas nécessaire.
a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 22,3 g de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, à 0° C, en présence de 300 ml de chlorure de méthylène, par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoïque, ajouté lentement. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on ajoute alors 150 ml d'une solution de sulfate de sodium à 10%. Après agitation et décantation, la phase chlorure de méthylène est lavée par la même quantité de sulfate de sodium, puis deux fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, puis trois fois par 100 ml d'eau et évaporée à sec, et le produit résultant est séché sur sulfate de sodium anhydre. On obtient ainsi un précipité beige qui est lavé à l'éther de pétrole, filtré et séché. Rendement 22,9 g (96%) en dihydro-1,3 />-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine-N-oxyde.
b) Dans le même réacteur que ci-dessus, on traite les 22,9 g de produit obtenu à l'étape précédente à une température comprise entre 0 et 5° C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 4,3 ml d'anhydre trifluoroacétique, ajouté goutte à goutte, sous agitation. On laisse alors le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 12 heures, à la température ambiante, puis on le refroidit, puis on le traite, goutte à goutte, par 95 ml de méthanol. Après éva-poration à sec, le résidu est repris par 300 ml de chloroforme, lavé deux fois avec 75 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10%, trois fois dans 100 ml d'eau, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on reprend le résidu par l'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. Rendement 21,3 g (93%) en dihydro-1,3/>-chIorophényle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
c) On traite les 21,3 g du produit obtenu à l'étape précédente, dans un réacteur de deux litres, par 27 g de dioxyde de manganèse, en présence de 0,9 litre de chloroforme à 28-30° C, sous agitation, pendant 3 heures. Après séparation, filtration, lavage au chloroforme, puis à l'acétate d'éthyle, on évapore la solution à sec et on reprend la pâte résiduelle, d'abord par l'oxyde d'isopropyle, puis par le pentane. On recueille alors 20,1 g (95%) de dihydro-1,3 p-chloro-phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
19,4 g (0,8 mole) de magnésium et 100 ml de tétrahydrofuranne, de préférence distillé sur hydrure double d'aluminium et de lithium. Le mélange réactionnel est porté au reflux et on ajoute alors, lentement, 132 g (0,8 mole) de diméthylamino-3 bromo-2 propylène-1. Il n'est 5 pas nécessaire de chauffer, l'ébullition au reflux se maintenant et étant contrôlée par la vitesse d'addition du dernier réactif. A la fin de l'addition, on ajoute un litre de tétrahydrofuranne fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est alors porté au reflux, pendant 2 heures, puis refroidi à 10° C.
10 b) Réaction
Au mélange réactionnel de l'étape précédente, on ajoute, lentement sous agitation, 89 g (0,5 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. La température s'établit aux alentours de 25° C à la fin de l'addition. On maintient l'agitation 15 pendant environ 12 heures à température ambiante; le mélange réactionnel est alors refroidi à 0° C et on lui ajoute 250 ml d'eau saturée de chlorure d'ammonium et 250 ml d'éther éthylique. Après agitation pendant 15 minutes à température ambiante, on obtient un mélange comportant deux phases avec un surnageant huileux. 2Q On sépare ce mélange et on extrait la phase aqueuse deux fois par 250 ml aliquotes d'éther éthylique. Les extraits sont rajoutés à la phase huileuse qui a été lavée trois fois à l'eau. La phase huileuse est alors séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir de carbone, concentrée à sec, puis extraite deux fois par 250 ml d'éther isopropy-25 lique. Les extraits sont filtrés, concentrés (réduction à un quart du volume initial) puis refroidis pendant environ 12 heures, ce qui amène la formation d'un précipité que l'on sépare et lave à l'éther isopropylique. Rendement 105 g (80%).
Pour la préparation des autres composés selon le procédé de l'in-30 vention, on emploie la même méthode, à ceci près que, à l'étape b), la matière première de départ est différente; en conséquence, dans les exemples suivants — qui se rattachent tous à l'exemple 1 —, on indique seulement le nouveau produit de départ, le rendement global ainsi que les caractéristiques du produit obtenu.
35 Exemple 2:
Dihydro-1,3 propyle-3 (hydroxy-1 dimêthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 83 g 40 (0,4 mole) de dihydro-1,3 propyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (66%) d'un produit fondant à 187-194° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C16H24.N203 -2HC1.
Exemple 3:
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (hydroxy-1 dimêthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 99 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-50 (3,4-c)-pyridine. Rendement (59%) d'un produit fondant à 180-184° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H28N203 -2HC1.
Exemple 4:
55 Dihydro-1,3 phényle-3 (hydroxy-1 dimêthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 99 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (49%) d'un produit fondant à 210-215° C 6o (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H22N203 • 2HC1.
Exemple 1 :
Dihydro-1,3 méthyle-3 (hydroxy-1 dimêthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine a) Préparation de l'organomagnêsium
Dans un réacteur de deux litres, équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse, sous circulation d'azote,
Exemple 5:
65 Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 110 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 fu-
666 688
4
ro-(3,4-c)-pyridine. Rendement (57%) d'un produit fondant à 195-200e C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H21C1N203 ■ 2HC1.
Exemple 6:
Dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3)-3 (hydroxy-1 diméthylamino-méthyle-2 allylJ-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 124 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (62%) d'un produit fondant à 180-184° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C,9H20Cl2N2O3 -2HC1.
Exemple 7 :
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 104 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 fu-ro-(3,4-c)-pyridine. Rendement (62%) d'un produit fondant à 198° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H21FN203 • 2HC1.
Exemple 8:
Dihydro-1,3 p-toluyl-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-toluyl-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (66%) d'un produit fondant à 203-207° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N2O3 • 2HC1.
Exemple 9:
Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminomé-thyle-2 allylj-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 110 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-méthoxyphén'yle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (63%) d'un produit fondant à 169-170° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N2O4-2HCl.
Exemple 10:
Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 124 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (58%) d'un produit fondant à 217-223° C (Tottoli), avec décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H21F3N2O3 • 2HC1.
Exemple 11:
Dihydro-1,3 p-(diéthylaminoéthoxy-phényle)-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-(diéthylaminoéthoxyphényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (51%) d'un produit fondant à 158-160° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H3SN304 • 2HC1.
Exemple 12:
Dihydro-1,3 p-(pyrrolidinyléthoxy-phényle)-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-(pyrrolidinyléthoxyphényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (53%) d'un produit fondant à 173° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H33N304- 2HC1.
Exemple 13:
Dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
On uiilise la metlio Je le P exemple 1, mais en partant de 99 g 5 (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (59%) d'un produit fondant à 187-191° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H30N2O3 -2HC1.
io Exemple 14:
Dihydro-1,3 méthyle-3 phényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 15 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (69%) d'un produit fondant à 178-179° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N2O3 • 2HC1.
Exemple 15:
20 Dihydro-1,3 méthyle-3 a-thiényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 a-thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (67%) d'un produit fondant à 25 169-175° C (Tottoli), avec décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule Q 8H22SN203 ■ 2HC1.
Exemple 16:
Dihydro-1,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 (hydroxy-1 di-30 méthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 136 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (72%) d'un produit fondant à 185° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une 35 bonne correspondance avec la formule C22H2SF3N203 -2HC1.
Exemple 17:
Dihydro-1,3 éthyle-3 a-furyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminomé-thyle.-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 40 On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 104 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 a-furyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (58%) d'un produit fondant à 164-169° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24N204 • 2HC1.
45
Exemple 18:
Dihydro-1,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 144 g 50 (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (64%) d'un produit fondant à 148-149° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C27H30N2O4 • 2HC1.
55 Exemple 19:
Dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 formyle-6 hydroxy-60 7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (70%) d'un produit fondant à 175° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H24F2N203 ■ 2HC1.
Exemple 20:
65 Dihydro-1,3 a-furyle-3 p-thiométhylphényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1, mais en partant de 141 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 a-furyle-3 p-thiométhylphényle-3 formyle-
5
666 688
6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (48%) d'un produit fondant à 143-151° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C24H26SN204-2HC1.
TOXICITÉ 5
Aucun des composés préparés selon l'invention n'a présenté une toxicité importante par voie orale: les DLS0 variaient de 0,8 à 1,2 g/kg sur les rats et entre 0,7 et 1 g/kg sur les souris, selon les composés. io
PHARMACOLOGIE
L'activité des composés selon l'invention a été mise en évidence par différents tests dont trois sont décrits en détail ci-après.
15
I — Letalità au chlorhydrate de yohimbine sur la souris
Ce test a été effectué sur des lots de 10 souris mâles CD-1
(Charles River). Chaque souris traitée a reçu 0,25 ml/20 g de poids d'une suspension contenant la dose testée du composé considéré. Une heure après l'administration, chaque souris a reçu, par injection 2o sous-cutanée, 30 ml/kg de chlorhydrate de yohimbine. Le pourcentage de décès (L) a été déterminé 18 heures après cette injection. Un lot de témoins au chlorhydrate de yohimbine a été prévu pour chacun des composés testés. Les résultats ont été reportés dans le tableau N° I. 25
II — Antagonisme contre la catalepsie induite par l'halopêridol
Cette expérimentation a été effectuée en comparaison avec deux composés de référence, l'imipramine et l'hydroxytryptophane sur des rats mâles de souche Wistar de 140-170 g, répartis en lots de chacun 6 rats.
Une administration intrapéritonéale d'halopéridol à 5 ml/kg amène la catalepsie. Une administration ultérieure par voie orale des composés testés, une heure après l'injection d'halopéridol, met en évidence une réaction antagoniste contre la catalepsie.
Huit des composés de l'invention ont été testés à des doses variables (un lot d'animaux pour chacun des composés). L'antagonisme contre la catalepsie a été apprécié 1, 2, 3, 4 et 5 heures après l'administration des composés testés en plaçant les pattes antérieures des rats sur une barre métallique localisée à 10 cm au-dessus de la table d'expérience (ce test a été effectué dans une pièce sans bruit maintenue à environ 22° C); si le rat était capable de maintenir ses pattes antérieures 20 secondes, la notation était de 1 point; pour 40 secondes, la notation était de 2 points et ainsi de suite jusqu'à 100 secondes pour 5 points. Les valeurs moyennes ont été calculées pour chacun des lots ainsi que le pourcentage correspondant d'action antagoniste. Les résultats ont été reportés dans le tableau N° II.
III — Test du désespoir sur la souris
Cette expérimentation a été effectuée sur des souris mâles CD-1 50 (Charles River), réparties en lots de chacun 10 souris, en comparaison avec la maprotiline comme composé de référence. Une heure avant le test, chaque souris a reçu la dose appropriée en mg/kg du composé testé dans une quantité de suspension de 0,4 ml/20 g de poids.
Les souris étaient placées dans un cylindre vertical de Plexiglas (hauteur 25 cm, diamètre 10 cm) contenant de l'eau à 22° C. La mesure de la période d'immobilité a été effectuée entre la seconde et la dixième minute. Un lot de souris témoins a été prévu pour chaque composé et, bien entendu, un lot par dose testée.
Les résultats sont reportés dans le tableau N° III, dans lequel A représente la période moyenne d'immobilité et B le pourcentage de variation par rapport aux témoins.
PRÉSENTATION— POSOLOGIE
En thérapeutique humaine, les formes d'administration les plus courantes sont des comprimés ou des gélules contenant 0,1 g de principe actif par unité de dosage ou des ampoules contenant la même dose de produit sous forme dissoute ou en suspension pour l'administration par voie intraveineuse.
La posologie usuelle peut atteindre jusqu'à 0,5 g/jour pendant au moins deux semaines pour la forme orale et jusqu'à 0,2 g/jour pendant au moins une semaine pour la forme injectable, ce traitement devant être au moins suivi d'une semaine de traitement par voie orale.
Tableau N° I
Composés
Doses
L
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Exemple 1
30 mg/kg PO
40%
100 mg/kg PO
60%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Exemple 4
30 mg/kg PO
50%
60 mg/kg PO
60%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Exemple 5
10 mg/kg PO
60%
30 mg/kg PO
60%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Exemple 7
3 mg/kg PO
50%
10 mg/kg PO
50%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Exemple 11
30 mg/kg PO
30%
100 mg/kg PO
90%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Exemple 12
30 mg/kg PO
40%
60 mg/kg PO
50%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Exemple 17
30 mg/kg PO
80%
100 mg/kg PO
90%
Yohimbine HCl
30 mg/kg SC
20%
Exemple 20
30 mg/kg PO
50%
100 mg/kg PO
60%
Exemples
Dose mg/kg per os
Antagonisme en % après lh
2 h
3 h
4 h
5 h
Imipramine
15 60
100 68,7
52,3 76,1
42,3 42,3
48,2 31
50 33,3
5 HTP
30
53,3
42,8
20,6
13,8
16,6
100
33,3
46,4
31
13,8
16,6
Exemple 1
30 100
60 100
63,6 50
44 54,5
35,7 46,4
25 40
35
40
Tableau N° II
666 688
6
Exemples
Dose mg/kg per os
Antagonisme en % après
1 h
2h
3 h
4h
5 h
Exemple 4
1 3
58,3 100
70 75
50 80
33,7 56,6
16,6 50
Exemple 5
10 30
100 37
100 75
78 46
78 50
64 47
Exemple 7
3
10
0
28,5
58,3 79,1
60,7 78,6
41,4 79,3
48,2 72,4
Exemple 11
10 30
50 100
100 80,7
60 62,9
53,3 55,1
53.3
41.4
Exemple 12
10 30
0 0
30,4 30,4
37 40,7
43,3 46,6
46,6 40
Exemple 17
3 10
100 100
54,5 59
48,3 51,7
24,1 24,1
26,6 40
Exemple 20
10 30
93,3 100
76 68
70 50
60,7 54,5
55,1 51,7
Tableau N° III
Exemples
Doses
A
B
Témoin
—
204
Maprotiline
10 mg/kg PO
156,3
-23,4 NS
30 mg/kg PO
143,3
-29,7*
100 mg/kg PO
86,5
-57,6***
Témoin
—
203,8
Exemple 1
1 mg/kg PO
157,4
-25 *
3 mg/kg PO
133,1
-34,7**
10 mg/kg PO
82,1
-59,6***
Témoin
—
198,3
Exemple 4
10 mg/kg PO
136,4
-31,2*
30 mg/kg PO
135,6
-31,6*
100 mg/kg PO
138,3
-30,3 *
Témoin
—
207,1
Exemple 5
10 mg/kg PO
145,4
-29,8 *
30 mg/kg PO
124,4
-39,9 **
100 mg/kg PO
86,7
-58,1 ***
Témoin
—
189,9
Exemple 7
3 mg/kg PO
137
27,9*
10 mg/kg PO
135,2
-28,8 *
30 mg/kg PO
101,1
-46,6 **
Témoin
—
200,3
Exemple 11
10 mg/kg PO
144,6
—27,8*
30 mg/kg PO
136,6
-31,8 **
100 mg/kg PO
118,1
-41,4 **
Témoin
—
148,5
Exemple 12
30 mg/kg PO
106,1
-28,6 *
100 mg/kg PO
99,0
-33,3 *
300 mg/kg PO
77,4
-47,9 **
Témoin
—
200
Exemple 17
10 mg/kg PO
175,2
— 12,4NS
30 mg/kg PO
142,7
-28,6 **
100 mg/kg PO
155,4
-22,3 NS
Témoin
—
213,5
Exemple 20
10 mg/kg PO
183,4
-14,1 NS
30 mg/kg PO
86,3
-59,6 **
60 mg/kg PO
97,2
-54,5 **
Claims (2)
1. Procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 (hydr-oxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale:
.0
dans laquelle chacun des substituants A! et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomonocyclique, un groupement alcoyl-phényle ou alkénylphényle, chacun des groupements représentés par A, et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, groupement alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylamino dans lequel chaque radical alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylaminoalcoxy dans lequel chaque groupement alcoyle et chaque groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a- ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone, consistant à faire réagir le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale:
.0
dans laquelle A, et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus, sur un léger excès de bromure de diméthylaminométhyle-1 vinylmagné-sium, à l'ébullition, dans un solvant non polaire.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit solvant non polaire est le tétrahydrofuranne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848422029A GB8422029D0 (en) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH3653/85A CH666688A5 (fr) | 1984-08-31 | 1985-08-23 | Procede de preparation des derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substituees en position 6. |
Country Status (22)
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