DK157871B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK157871B DK157871B DK396085A DK396085A DK157871B DK 157871 B DK157871 B DK 157871B DK 396085 A DK396085 A DK 396085A DK 396085 A DK396085 A DK 396085A DK 157871 B DK157871 B DK 157871B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- furo
- dihydro
- groups
- pyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
DK 157871 B
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy- 2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-py-ridinderivater.
5 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede pyridinderivater har den almene formel: _0 h3c ch, 'åo.-sy^y Ai
V 11 J IK
N—CH,— C-CH—lx J 1 / 2 I ^n/
h3c OH
hvori hver af A1 og uafhængigt betegner et hydrogenatom, en ligekædet mættet eller umættet carbonhydrid-gruppe indeholdende 1-5 carbonatomer, en heterocyclisk 10 gruppe indeholdende op til 6 ringatomer, en carbomono-cyclisk gruppe, en phenylalkylgruppe eller en phenylal-kenylgruppe, idet hver af de grupper, som er betegnet med A·^ og A2, kan være ikke-substituerede, eller de kan være substituerede med et eller flere chloratomer eller 15 fluoratomer, trifluormethylgrupper, alkylgrupper indeholdende 1-5 carbonatomer, alkoxygrupper indeholdende 1-5 carbonatomer, alkylthiogrupper indeholdende 1-5 carbonatomer, dialkylaminogrupper, hvori hver alkylgruppe indeholder 1-5 carbonatomer, dlalkylaminoalkoxygrupper, 20 hvori hver af de to alkylgrupper og alkoxygrupperne indeholder 1-5 carbonatomer, eller a- eller β-alkoxy-N-pyrrolidinylgrupper, i hvilket alkoxygruppen indeholder 1-5 carbonatomer.
De omhandlede forbindelser er af interesse på grund af 25 deres terapeutiske aktivitet, hovedsagelige inden for området diurese, sænkning af blodtryk, beskyttelse af nyrerne og ligeledes som antihistamin-midler.
DK 157871 B
2
Man har nu overraskende fundet, at man ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i den tidligere danske patentansøgning nr. 455/85, kan udelade det blokerende trin af OH-gruppen i 7-stillingen, og at man ikke desto mindre 5 kan fremstille slutproduktet med et forbedret udbytte.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse består således i, at man omsætter et 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat med den almene formel: _0
HO W
x y a2 hvori A·^ og A£ har den tidligere anførte betydning, med 10 et lille overskud af 1-dimethyl-aminomethyl-vinylmagne-siumbromid under kogning i et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran.
Man kan opnå 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinde-rivaterne (II) ud fra de tilsvarende 6-methyl-7-hydroxy-15 derivater med den almene formel: /Al Ηθ-^γΐ /A2 V “ hvori A^ og A2 har den tidligere anførte betydning, idet man anvender følgende sekvens af reaktioner: 3
DK 15787 1 B
_O
\sAi H° —ji^Yl I il A rrt-chlorperoxybenzoesyre H3c Xn ' ^ _,0 A1 H (CF3 C0)2 0
Aj -»
H-.C W
0 _o ^ A! ho —Mno? T J A2 -> ho-ch2 N' _o "Xj/
OHC
Forbindelserne med formel (III) er omtalt i dansk patentansøgning nr. 543/82 og i dansk patentansøgning nr. 1780/84.
DK 157871 B
4 I det følgende beskrives detaljeret fremstillingen af kun én af udgangsforbindelserne, 1,3-dihydro-3-p-chlor-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, idet man kan opnå de øvrige udgangsmaterialer på tilsvarende 5 måde.
(a) Man behandlede i en reaktor på en liter udstyret med midler til omrøring, opvarmning og afkøling 22,3 g 1,3-dihydro-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-hy-droxy-furo-(3,4-c)-pyridin ved 0°C i nærvær af 300 10 ml methylendichlorid med 18,2 g m-peroxybenzoesyre, som langsomt blev tilsat. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur tilsatte man 150 ml 10% natriumsulfatopløsning. Efter omrøring og dekantering blev methylendichloridfasen vasket med den 15 samme mængde natriumsulfatopløsning, to gange med 150 ml natriumhydrogencarbonatopløsning og tre gange med 100 ml vand, hvorpå den blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Man opnåede ved inddamp-ning til tørhed et beigefarvet bundfald, som blev 20 vasket med petroleumether, filtreret og tørret.
Udbytte: 22,9 g (96%) 1,3-dihydro-3-p-chlorphenyl-' 6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-N-oxid.
(b) Man behandlede i den samme reaktor som ovenfor beskrevet 22,9 g af den i det foregående syntese- 25 trin opnåede forbindelse ved 0-5°C og i nærvær af 175 ml methylendichlorid med 4,3 ml trifluoreddi-kesyreanhydrid, som blev tilsat dråbe for dråbe under omrøring. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derpå afkølet og behandlet 30 ved dråbevis tilsætning af 95 ml methanol. Efter inddampning til tørhed blev inddampningsresten opløst i 300 ml chloroform, vasket to gange med 75 ml 10% natriumhydrogencarbonatopløsning og tre gange med 100 ml vand og tørret med vandfrit natriumsul-35 fat. Chloroformen blev afdampet, og inddampnings-
DK 157871 B
5 resten blev vasket med diethylether og tørret under reduceret tryk. Udbytte: 21,3 g (93%) 1,3-dihydro- 3-p-chlorphenyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy-furo-(3,4- c)-pyridin.
5 (c) Man behandlede i en reaktor på 2 liter 21,3 g af den i forudgående syntesetrin opnåede forbindelse med 27 g mangandioxid i nærvær af 0,9 liter chloroform ved 28-30°C, idet man omrørte i 3 timer. Efter separering, filtrering, vask med chloroform og derpå 10 med ethylacetat, blev opløsningen inddampet til tør hed, og den opnåede pasta blev behandlet med' isopro-pyloxid og derpå med pentan. På denne måde opnåede man 20,1 g (95%) 1,3-dihydro-3-p-chlorphenyl-6-for-myl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
15 De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen.
EKSEMPEL 1 2r^I§i]3Y^I2l^IID§y}YilfliIli}Y^£2£Xl2-dimethYlaminomethYl- allyl).-7-hYdroxY-furo;_i3i4-c)--pYridin (a) Fremstilling af organomagnesiumreagenset 20 Man hældte i en reaktor på 2 liter, som var udstyret med midler til opvarmning, til afkøling og til omrøring, under nitrogencirkulation 19,4 g (0,8 mol) magnesium og 100 ml tetrahydrofuran, som fortrinsvis var blevet destilleret over lithiumaluminiumhydrid. Blandingen blev 25 holdt under tilbagesvaling.
Derpå tilsatte man langsomt 132 g (0,8 mol) 3-dimethyl-amino-2-brom-l-propylen. Man tilførte ikke nogen varme udefra, idet tilbagesvalingen blev opretholdt og reguleret gennem tilsætning af denne forbindelse. Ved af-30 slutningen af tilsætningen tilførte man 1 liter destil- 6
DK 15787 1 B
leret tetrahydrofuran. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og derpå afkølet til 10°C.
(b) Reaktion
Man satte langsomt under omrøring til reaktionsblandin-5 gen fra det forudgående syntesetrin 89 g (0,5 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Temperaturen nåede ved afslutningen af tilsætningen ca.
25°C. Omrøringen blev fortsat natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev derpå afkølet til 0°C, og man 10 tilsatte 250 ml vand mættet med ammoniumchlorid og 250 ml diethylether. Efter omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur opnåede man en tofaset blanding, hvori olien udgj orde supernatanten.
Blandingen blev separeret, og den vandige fase blev eks-15 traheret to gange med 250 ml aliquote dele diethylether. Ekstrakterne blev sat til oliefasen, som var blevet vasket tre gange med vand. Oliefasen blev derpå tørret over magnesiumsulfat, behandlet med carbonblack, opkon-centreret til tørhed og ekstraheret to gange med 250 ml 20 diisopropylether. Ekstrakterne blev filtreret, opkoncen-treret (reduktion til en fjerdedel af det oprindelige rumfang) og afkølet natten over, hvilket førte til et bundfald, som blev frasepareret og vasket med diisopropylether. Udbytte: 105 g (80%).
25 Fremstillingen af de øvrige omhandlede forbindelser følger den samme fremgangsmåde med undtagelse af, at udgangsmaterialet i trin (b) er forskelligt; de i det følgende viste eksempler vil derfor henvise til eksempel 1 og udelukkende nævne det nye udgangsmateriale, det samlede ud-30 bytte samt karakteristika for de således opnåede forbindelser.
DK 157871 B
EKSEMPEL 2 7
Ii^I§ii}Y^£2l^lE£2EYll§l!ill}Zåi22Yl2idimethYlaminomethYl-allYl)_-7-hYdr2XY-furo-_(3_, 4-c)_-gYridin
Man gentog fremgangsmåden fra eksempel 1, idet man dog 5 gik ud fra 83 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-propyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 66% af et re aktionsprodukt, som smeltede ved 187-194°C (Tottoli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen , 2HC1.
10 EKSEMPEL 3 ii^I^i^YÉE2l^l2Y2i2i}§iXil£liili}Z£E2£Xl2Ydimethylamin2"
5)§^Yiz§iiYii”ZliiY^E25YlfliY2li3ril2ilEYE^:§iD
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 99 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-15 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 59% af et re aktionsprodukt, som smeltede ved 180-184°C (Tottoli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C^I^g^Og^HCl.
EKSEMPEL 4 20 liZ^dihydro-SYphenYl-e^^l-hydroxy^g-dimethylaminometh-yl-allYl2-7Yhydroxy-furoM3£4-c|3PYridin
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 99 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-hy-droxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 49% af et reakti- 25 onsprodukt, som smeltede ved 210-215°C (Tottoli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C^H^^O^^HCl.
DK 157871 B
EKSEMPEL 5 8 ix3-dihYdro-3-g-chlor2henYl-5-j[l-h2droxY-2-dimethYlami- nomethYl^allYl^-V-hYdroxY-furo-^S^^-c^-gYridin
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik 5 ud fra 110 g (0,4 mol) 1,S-dihydro-S-p-chlorphenyl-e- formyl^-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin. Udbytte: 57% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 195-200°C (Totto-li) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C^I^Cl^O^, 2HC1.
10 EKSEMPEL 6 li^-dihydro-S-^^S-dichlorphenyll-e-^l-hydroxy-^-di-ii!-§tiiZi§iSiS2S§£^Yil§iiYiil2liiY^£25Yliil£2li31£14-c)_-pyridin Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 124 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-15 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 62% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 180-184°C (Tot-toli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ci9H20C12N2O3'2HC1' EKSEMPEL 7 2 0 liS-dihYdTO-S-p-fl^rphenYl-S-^l-hyd^XY-^-dimethyl- §®iS2n)§t^Yiz§ilZiizZzhydr2xy-fur2-X3i4-c)_-pYridin
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 104 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-fluorphenyl- 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 62% 25 af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 198°C (Tottoli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen c^H2iFN2°3,2HC1·
DK 157871 B
EKSEMPEL 8 9 ii3-dihYdro-3-£-toluYl-6;Ml-hYdroxY-2-dimethYlaminometh-Yl-allyl)_-7-hYdroxY-furo-jB^-c^-pyridin
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik 5 ud fra 103 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-toluyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 66% af et re aktionsprodukt, som smeltede ved 203-207°C (Tottoli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C20H24N2°3'2HCl' 10 EKSEMPEL 9 !i3-dihYdro-3-g-methoxYphenyl-6;;_{l-hydroxY-2-dimethYl- aminomethYl-allyl^-T-hYdroxY-furg-^^-cO-gYridin
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 110 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-15 formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 63% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 169-170°C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C2()H24N204,2HC1.
EKSEMPEL 10 20 li3-dihydro-3-m-trifluormethYlghenYl-6-^l-hYdroxY-2-di-^§thYlaminomethYl-allYl)_-7-hYdrgxY-furo3_(3_, 4-c]_-pyridin
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 124 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-m-trifluormethyl-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte:
25 58% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 217-223°C
(Tottoli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C20H21F3N2°3'2HC1*
DK 157871 B
EKSEMPEL 11 10 ii3-dihYdro-3-g-_(diethYlaminoethoxY32ii§SZiil§lilzhZ^E2XZ“ ^I^i^thylaminomethYl-allyl^-V-hYdroxY^furoMS^-c^-gYri- dln 5 Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 142 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(diethylaminoeth-oxy-phenyl)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 51% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 158- 160°C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god over-10 ensstemmelse med formlen C^H^N^O^,2HC1.
EKSEMPEL 12 li.^I^i^YÉiOl^-p^^pyrrolidinylethoxy-phenyl^-S-^l-hYdroxy- ^“dimethYlaminomethYl-allYl^-y-hYdroxY-furoHS^-c^-pyri- din
15 Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 142 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(pyrrolidinyleth-oxy-phenyl)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 53% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 173'°C
(Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overens-20 stemmelse med formlen C25H33N3°4,2HC1.
EKSEMPEL 13 ii^I^iliY^i2l5li&§tiiYil2lSzE§StYli6iilihydroxy-2-dimethYl-§iDiS2i?2£^Yiz§iiYiizZzi}Y^E22Yzf2£2li3i.43c)_z2yridin Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik 25 ud fra 99 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 59% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 187-191°C (Tottoli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C^gH3QN2C>2,2HCl.
EKSEMPEL 14
DK 157871B
11 §ί?ϊ22ί?2ί]ϊγ1-§11γ1)_ζΖ—γάΓθχγζ—ϊ2ζ1“4-α).-ργΓϊάϊη
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog 5 gik ud fra 103 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-3-phen-yl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 69% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 178-179°C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C20H24N2°3'^H^* 10 EKSEMPEL 15 1_, 3 zdihydro—3—methyl—3—u—thienyl—6—_(1—hydroxy—2—dimethyl 1 ami n om ethy1 ~ a_l_lj_l_) -1- hydroxyjf uro-J 3_, 4 - cj -py r i d i n
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 103 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-3-a-thienyl-15 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 67% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 169-175°C (Tottoli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C]_gH22^N203,2HC1.
EKSEMPEL 16 20 ZrZz^ii}Y^i2z2z2ti}Yiz2z2ziEiii22Ei?®£-&YiE^22Yiz^ziizi}Y“ §I2iYZ2Z^iii?§ti}Yi§i?iD2i?§ti)Yil§liYZizZz^Y§E22YzfEE2zi2i4- 2izEYEi^in
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 136 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-ethyl-3-m-trifluor-25 methylphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Udbytte: 72% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 185°C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C22H25F3N2°3'^HC1‘ EKSEMPEL· 17 12
DK 1 57871 B
ii3idihYdro-3-ethYl-3-a2furyl-6-_(l-hYdroxY32-dirnethYl-2Si225)2i]lYiz§iiYiizZz]lY£E22Yz£H:E2zl3jLii2iiEYEi5|in Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik 5 ud fra 104 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-ethyl-3-a-furyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 58% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 164-169°C (Tottoli) under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ^9^24^2^4' 2HC1.
10 EKSEMPEL 18 ir^Z^ihYÉ£2z3iEhenYl-3-p-ethoxyphenYl-6-_[l-hydroxY22-di- 5)§iiiYi§S)i22i?§ii)Yiz§iiYiIz2z^Y§£22YzlE£2zl3x.4-cX“PYridin Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 144 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-phenyl-3-p-ethoxy-15 phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 64% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 148-149°C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C27H30N2°4,2HC1· EKSEMPEL 19 20 IrJ-dihYdro-S^S-di-g-fluorphenYl-S-^l-hYdroxY-g-dimeth-Yl§2)iE2]B§£i!Yiz§iiYHzZzi)Y£E2£Yz£E:£2Z-12.£.4-c)_-gYridin Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 142 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl- 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 70% 25 af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 175°C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C25H24F2N2°3'
13 DK 157871 B
EKSEMPEL 20 1^ΐ£ί!2Σ£ϊ2ΐ2ΐ£££ϋΕΣΐΐ2ΐΕΐί:ϊ}ΐ2ϊ?®ί:ίϊχ!Ε£βηγΐ26-^1-]ιγ&Γθχ^- ^I^iroethYlaminoraethYl-allYl^-V-hYdroxY-furo-jS^^-c^- PYridin 5 Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1, idet man dog gik ud fra 141 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-a-furyl-3-p-thiometh-ylphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbytte: 48% af et reaktionsprodukt, som smeltede ved 143- 151°C (Tottoli) under dekomponering, og hvis elementær-10 analyse viste en god overensstemmelse med formlen C24H26SN2°4'2HC1'
TOXICITET
Ingen af de fremstillede forbindelser udviste betydelig toxicitet per os: LD5q lå mellem 0,8 og 1,2 g/kg får 15 rotter og mellem 0,7 og 1 g/kg for mus
Pharmakologi
Aktiviteten af de her omhandlede forbindelser blev undersøgt ved forskellige forsøg. Tre af disse beskrives nærmere i det følgende.
20 I - Lethalitet_fremkaldt_af_Yohimbin_HCl_hos_mus
Denne prøve blev gennemført på grupper af 10 hanmus, CD-I (Charles River). Hver af de behandlede mus modtog 0,25 ml/20 g af en suspension indeholdende den afprøvede dosis af en forbindelse. En time efter indgiften fik 25 musene en subcutan injektion af 30 mg/kg Yohimbin HC1.
Procenten af dødsfald (L) blev bestemt 18 timer efter denne injektion. For hver afprøvet forbindelse anvendtes en Yohimbin HCl-kontrolgruppe. Resultaterne er sammenstillet i tabel I.
DK 157871 B
14 II - Antagonisme_med_catalepsi_induceret_med_halogeridol
Dette forsøg blev gennemført under sammenligning med to referenceforbindelser, imipramin og 5-hydroxytrytophan, på Wistar-hanrotter på 140/170 g i grupper på seks rot-5 ter i hver gruppe.
IP-indgift af 5 mg/kg haloperidol medfører catalepsi. Yderligere oral indgift af de afprøvede forbindelser 1 time efter indsprøjtning med haloperidol modvirker catalepsi.
10 Man afprøvede otte af de omhandlede forbindelser i forskellige doser (en gruppe for hver dosering med hver forbindelse). Virkningen på catalepsi blev bestemt 1, 2, 3, 4 og 5 timer efter indgiften af den afprøvede forbindelse, idet man anbragte rotternes bagpoter på en me-15 talstang 10 cm over bordniveauet (forsøget blev gennemført i et støjfrit rum ved 22°c). Hvis rotten var i stand til at blive stående i 20 sekunder, blev der tildelt 1 point, for 20 sekunder blev der tildelt 2 point osv. op til 5 point for 100 sekunder. Gennemsnitsværdi-20 erne blev, med den tilsvarende antagonisme målt i procent, beregnet for hver enkelt gruppe.
Resultaterne er sammenstillet i tabel II.
III - Fprtyivlelsesfgrsøg på mus
Dette forsøg blev gennemført på hanmus, CD-I (Charles 25 River) i grupper med 10 mus i hver gruppe under anvendelse af Maprotiline som sammenligningsforbindelse. En time før forsøget fik musene en dosering på 0,4 ml/20 kg af en suspension svarende til en passende dosis i mg/kg af de afprøvede forbindelser.
30 Musene blev anbragt i plexiglascylindre (højde 2.5 cm, diameter 10 cm) indeholdende vand ved 22°C. Immobili
DK 157871 B
15 tetsperioden blev målt mellem det andet og det sjette minut. Der anvendtes en kontrolgruppe for hver forbindelse og en kontrolgruppe pr. afprøvet dosis.
Resultaterne er sammenstillet i tabel III, hvor A bety-5 der den gennemsnitlige immobilitetsperiode, og B betyder den procentiske variation i forhold til kontrolgruppen.
Præparatformer - posologi
Mere sædvanligt anvendte former inden for human-terapien 10 er for eksempel tabletter eller gelatinekapsler indeholdende 0,1 g aktiv forbindelse pr. doseringsenhed eller ampuller indeholdende samme mængde på opløst eller suspenderet form til IV-injektion.
Sædvanlige doseringer er op til 0,5 g/dag i mindst to 15 uger for orale former eller op til 0,2 g/dag i mindst en uge for injektionspræparater, idet denne behandling opfølges med oral indgift i mindst 1 uge.
DK 157871 B
16
TABEL· I
Produkter Doser L
Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20 %
Eksempel 1 30 mg/kg PO 40 % 100 mg/kg PO 60 %
Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20 %
Eksempel 4 30 mg/kg PO 50 % 60 mg/kg PO 60 %
Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20 %
Eksempel 5 10 mg/kg PO 60 % 30 mg/kg PO 60 %
Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20 %
Eksempel 7 3 mg/kg PO 50 % 10 mg/kg PO 50 %
Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20 %
Eksempel 11 30 mg/kg PO 30 % 100 mg/kg PO 90 %
Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20 %
Eksempel 12 30 mg/kg PO 40 % * 60 mg/kg PO 50 %
Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20 %
Eksempel 17 30 mg/kg PO 80 % 100 mg/kg PO 90 %
Yohimbin HCl 30 mg/kg SC 20 %
Eksempel 20 30 mg/kg PO 50 % 100 mg/kg PO 60 %
DK 157871B
17
TABEL IX
Dosis Antagonisme i % efter: (timer)
Eksempler mg/kg - per os lh 2 h 3 h 4 h 5 h
Imipramin 15 100 52,3 42,3 48,2 50 60 68,7 76,1 42,3 31 33,3 5 HTP 30 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 100 33,3 46,4 31 13,8 16,6
Eksempel 1 30 60 63,6 44 35,7 25 100 100 50 54,5 46,4 40
Eksempel 4 1 58,3 70 50 33,7 16,6 3 100 75 80 56,6 50
Eksempel 5 10 100 100 78 78 64 30 57 75 46 50 47
Eksempel 7 3 0 58,3 60,7 41,4 48,2 10 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4
Eksempel 11 10 50 100 60 53,3 53,3 30 100 80,7 62,9 55,1 41,4
Eksempel 12 10 9 30,4 37 43,3 46,6 30 0 30,4 40,7 46,6 40
Eksempel 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 100 59 51,7 24,1 40
Eksempel 20 10 93,3 76 70 60,7 55,1 30 100 68 50 54,5 51,7
TABEL III
DK 157871 B
18
Eksempler Doser A B
Kontrol - 204
Maprotilin 10 mg/kg PO 156,3 - 23,4 NS
30 mg/kg PO 143,3 - 29,7 x 100 mg/kg PO 86,5 - 57,6 xxx
Kontrol - 203,8
Eksempel 1 1 mg/kg PO 157,4 - 25 x 3 mg/kg PO 133,1 - 34,7 xx 10 mg/kg PO 82,1 - 59,6 xxx
Kontrol - 198,3
Eksempel 4 10 mg/kg PO 136,4 - 31,2 x 30 mg/kg PO 135,6 - 31,6 x 100 mg/kg PO 138,3 - 30,3 x
Kontrol - 207,1
Eksempel 5 10 mg/kg PO 145,4 ' - 29,8 x 30 mg/kg PO 124,4 - 39,9 xx 100 mg/kg PO 86,7 - 58,1 xxx
Kontrol - 189,9
Eksempel 7 3 mg/kg PO 137 - 27,9 x 10 mg/kg PO 135,2 - 28,8 x 30 mg/kg PO 101,1 - 46,6 xx
Kontrol - 200,3
Eksempel 11 10 mg/kg PO 144,6 - 27,8 x 30 mg/kg PO 136,6 - 31,8 xx 100 mg/kg PO 118,1 - 41,^4 xx
Kontrol - 148,5
Eksempel 12 30 mg/kg PO 106,1 - 28,6 x 100 mg/kg PO 99,0 - 33,3 x 300 mg/kg PO 77,4 - 47,9 xx
Kontrol - 200
Eksempel 17 10 mg/kg PO 175,2 - 12,4 NS
30 mg/kg PO 142,7 - 28,6 xx
100 mg/kg PO 155,4 - 22,3 NS
Kontrol - 213,5
Eksempel 20 10 mg/kg PO 183,4 - 14,1 NS
30 mg/kg PO 86,3 -59,6xx 60 mg/kg PO 97,2 - 54,5 xx
Note: NS = ikke signifikant x, xx og xxx markerer stigende grad af signifikans
Claims (1)
- DK 157871 B Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivater med den almene formel: _O H-jC C HL HO_.1 \ Il J I a2 N—CH — C-CH—4x } Δ S λ j H3C oh 5 hvori hver af og A3 uafhængigt betegner et hydrogenatom, en mættet eller umættet ligekædet C^-C^-carbonhy-dridgruppe, en heterocyclisk gruppe indeholdende op til 6 ringatomer, en carbomonocyclisk gruppe, en phenylal-kylgruppe eller en phenylalkenylgruppe, idet hver af de 10 med symbolerne A^ og betegnede grupper kan være ikke-substituerede eller substituerede med et eller flere chlor- eller fluoratomer, trifluormethylgrupper, C^-C^-alkylgrupper, C^-C^-alkoxygrupper, C^-C^-alkylthiogrup-per, dialkylaminogrupper, hvori hver alkylgruppe inde-15 holder 1-5 carbonatomer, dialkylaminoalkoxygrupper, hvori hver af de to alkylgrupper og alkoxygrupper indeholder 1-5 carbonatomer, eller a- eller β-alkoxy-N-pyr-rolidinylgrupper, hvori alkoxygruppen indeholder 1-5 carbonatomer, kendetegnet ved, at man omsætter 20 et 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat med den almene formel: _O HO YY Χ DK 157871 B hvori og A^ har den i kravets indledning anførte betydning, med et lille overskud af 1-dimethylaminomethyl-vinylmagnesiumbromid ved kogning i et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848422029A GB8422029D0 (en) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8422029 | 1984-08-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK396085D0 DK396085D0 (da) | 1985-08-30 |
| DK396085A DK396085A (da) | 1986-03-01 |
| DK157871B true DK157871B (da) | 1990-02-26 |
| DK157871C DK157871C (da) | 1990-07-23 |
Family
ID=10566078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK396085A DK157871C (da) | 1984-08-31 | 1985-08-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6160688A (da) |
| AR (1) | AR241455A1 (da) |
| AT (1) | AT396590B (da) |
| BE (1) | BE903122A (da) |
| CA (1) | CA1300149C (da) |
| CH (1) | CH666688A5 (da) |
| DE (1) | DE3531004A1 (da) |
| DK (1) | DK157871C (da) |
| ES (1) | ES8604967A1 (da) |
| FI (1) | FI82468C (da) |
| FR (1) | FR2569698B1 (da) |
| GB (2) | GB8422029D0 (da) |
| HK (1) | HK6189A (da) |
| IE (1) | IE58522B1 (da) |
| IT (1) | IT1201459B (da) |
| LU (1) | LU86052A1 (da) |
| NL (1) | NL8502324A (da) |
| NO (1) | NO162071C (da) |
| OA (1) | OA08088A (da) |
| PT (1) | PT81054B (da) |
| SE (1) | SE462218B (da) |
| ZA (1) | ZA856088B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE10323602A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt | Hartkaramellen mit geträgerten Farbstoffen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB2153824B (en) * | 1984-02-02 | 1987-04-01 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-08-31 GB GB848422029A patent/GB8422029D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-12 GB GB08520169A patent/GB2163744B/en not_active Expired
- 1985-08-12 ZA ZA856088A patent/ZA856088B/xx unknown
- 1985-08-19 SE SE8503869A patent/SE462218B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 AR AR85301339A patent/AR241455A1/es active
- 1985-08-22 CA CA000489219A patent/CA1300149C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-22 LU LU86052A patent/LU86052A1/fr unknown
- 1985-08-23 CH CH3653/85A patent/CH666688A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 NL NL8502324A patent/NL8502324A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-26 BE BE0/215502A patent/BE903122A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 FI FI853287A patent/FI82468C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 AT AT0252985A patent/AT396590B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 OA OA58669A patent/OA08088A/xx unknown
- 1985-08-30 FR FR8512917A patent/FR2569698B1/fr not_active Expired
- 1985-08-30 NO NO853418A patent/NO162071C/no unknown
- 1985-08-30 PT PT81054A patent/PT81054B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 DE DE19853531004 patent/DE3531004A1/de active Granted
- 1985-08-30 IT IT22035/85A patent/IT1201459B/it active
- 1985-08-30 DK DK396085A patent/DK157871C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 JP JP60190033A patent/JPS6160688A/ja active Granted
- 1985-08-30 IE IE214385A patent/IE58522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 ES ES546590A patent/ES8604967A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-01-19 HK HK61/89A patent/HK6189A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1300148C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| CA1076571A (en) | Tetracyclic derivatives of benzo-pyrido azepines | |
| TW200918541A (en) | Preparation of dihydrothienopyrimidines and intermediates used therein | |
| DK164669B (da) | 2- eller 3-arylsubstituerede imidazooe1,2-aaapyridiner samt fremgangsmaader til fremstilling deraf | |
| JPS6346077B2 (da) | ||
| Larionova et al. | Synthesis of biologically active heterocycles via a domino sequence involving an SN2/Thorpe–Ziegler Reaction Step | |
| DK157871B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater | |
| FI76810B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| IT9020276A1 (it) | Derivati di tieno-triazolo-diazepine, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono | |
| CN115160321B (zh) | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 | |
| US6258829B1 (en) | Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same | |
| IE852085L (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| NO164596B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater. | |
| Kakehi et al. | Preparation of new nitrogen-bridged heterocycles. 50. Syntheses of some heterocyclic compounds starting from pyridinium 1-(ethoxycarbonylacetyl) methylides | |
| Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones | |
| KR870000279B1 (ko) | 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법 | |
| DK160049B (da) | 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| Yakovlev et al. | The investigation of pyrrolo-, thieno-and furo| 2, 3-b|-pyridine synthesis based on Thorpe-Ziegler reaction | |
| GB2153824A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| GB2181129A (en) | 9-(substituted thio)-4h-pyrido1,2-apyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and us | |
| CN109456257B (zh) | 一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法 | |
| Cliffe et al. | Rearrangements of pyrimido-and diazepino-[1, 2-a] indoles: syntheses of 1, 5-benzodiazocines and 1, 6-benzodiazonines | |
| PL112580B1 (en) | Process for preparing novel thieno-/2,3-e/-triazolo-/3,4-c/-5,6-dihydro-1,4-diazepines | |
| FI78687C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva /2-/(3-amino-2-pyridinyl)amino/fenyl/arylmetanoner. | |
| IT9020277A1 (it) | Procedimento di preparazione di derivati di tieno-triazolo-diazepine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |