SE462218B - Foerfarande foer framstaellning av 6-substituerade furo-(3,4,-c)-pyridinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 6-substituerade furo-(3,4,-c)-pyridinderivat

Info

Publication number
SE462218B
SE462218B SE8503869A SE8503869A SE462218B SE 462218 B SE462218 B SE 462218B SE 8503869 A SE8503869 A SE 8503869A SE 8503869 A SE8503869 A SE 8503869A SE 462218 B SE462218 B SE 462218B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
hydroxy
furo
groups
dihydro
carbon atoms
Prior art date
Application number
SE8503869A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8503869L (sv
SE8503869D0 (sv
Inventor
A Esanu
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of SE8503869D0 publication Critical patent/SE8503869D0/sv
Publication of SE8503869L publication Critical patent/SE8503869L/sv
Publication of SE462218B publication Critical patent/SE462218B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

462 218 intresse på grund av sin terapeutiska aktivitet, speciellt inom diuresområdet, området för sänkning av blodtryck, området för njurskydd och även som antihistaminmedel.
Det har förvånansvärt visat sig att i det förfarande, som beskrives i vår tidigare svenska patentansökan 8500460-4 kan blockeringssteget för OH-gruppen i 7-ställning utelämnas, och icke desto mindre kan produkten framställas med ett bättre utbyte.
Det nya förfarandet enligt uppfinningen består följaktligen i att omsätta ett 6-formyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat med den allmänna formeln II II OHC vari A1 och A2 har de ovan angivna betydelserna, med ett litet överskott av 1-dimetyl-aminometyl-vinylmagnesiumbromid vid kokpunkten i ett icke polärt lösningsmedel såsom tetra- hydrofuran. 6-formyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivaten II kan erhål- las från motsvarande 6-metyl-7-hydroxi-derívat med den all- männa formeln III III vari Al och A2 har de ovan angivna betydelserna, genom följande reaktionssekvens: 3 _ 462 218 m-kloro-peroxibensoesyra 3' (CF3 CO)2 O MnO OHC Föreningarna III beskrives i våra patentansökningar 8200744-4 Och 8401841-5.
Framställningen av endast en av utgångsföreníngarna, 1,3-dí- hydro-3-p-klorofenyl-6-formyl-7-hydroxí-furo-(3.4-c)-pyrídín 462 218 beskrives nu i detalj. Andra utgångsmaterial kan erhållas på samma sätt. a) I en 1 1 reaktor försedd med omrörare, uppvärmning och kyl- anordníng. behandlas 22.3 9 av l,3-dihydrox-3-p-klorofenyl-6- -formyl-7-hydroxi-furo-(3.4-c)-pyridin vid 0°C i närvaro av 300 ml metylenklorid med 18.2 g m-peroxibensoesyra, som till- sättes sakta. Efter omrörning över natt vid rumstemperatur tillsattes 150 ml 10%-ig natriumsulfatlösníng. Efter omrörning och dekantering tvättades metylendikloridfasen med samma mängd natriumsulfatlösning, två gånger med 150 ml natriumbikarbonat- lösning och tre gånger med 100 ml vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Genom indunstning till torrhet erhölls en beige fällníng. som tvättades med petroleumeter. filtrerades och torkades. Utbyte 22,9 g (96%) av 1,3-díhydro- -3-p-klorofenyl-6-metyl-7-hydroxi-furo-(3.4-c)-pyridín-N-oxid. b) I samma reaktor som ovan behandlades 22.9 g av den före- ning. som erhölls i det föregående steget. vid 0-5°C i närvaro av 175 ml metylendikloríd, med 4.3 ml trifluoroättiksyraan- hydrid, tillsatt droppvis under omrörning. Blandníngen omrör- des över natt vid rumstemperatur och kyldes sedan och behand- lades droppvis med 95 ml metanol. Efter indunstning till torr- het togs återstoden upp i 300 ml kloroform. tvättades två gånger med 75 ml 10%-ig natriumbikarbonatlösning och tre gånger med 100 ml vatten och torkades på vattenfri natriumsul- fat. Kloroformen avdrevs. och återstoden tvättades med dietyl- eter och torkades under sänkt tryck. Utbyte 21.3 g (93%) av 1.3-dihydro-3-p-klorofenyl-6-hydroxímetyl-7-hydroxi-furo-(3.4-c) -pyridin. c) 21.3 g av den förening, som erhölls i det föregående steget. behandlades i en 2 1 reaktor med 27 g mangandioxid i närvaro av 0,9 l kloroform vid 28-30°C under omrörning 3 timmar. Efter separation. filtrering, tvätt med kloroform och sedan med etylacetat indunstades lösningen till torrhet. och pastan behandlades med ísopropyloxid. sedan med pentan. Man erhöll sålunda 20.1 9 (95%) av 1,3-dihydro-3-p-klorofenyl-6- 462 218 -formyl-7-hydroxi-furo-(3.4-c)-pyridin.
Följande exempel belyser uppfinningen.
Exempel l lg3-díhydro-3-metyl-6-(1-hydroxí-2-dimetylaminometyl-a1lvl)-7- -hydroxí-furo-(3.4-c)-Pyridin a) Framställning av organomagnesiumreagenset I en 2 l reaktor försedd med värmnings-, kylnings- och omrör- ningsanordníngar hälldes under kvävecirkulering 19,4 g (0,8 mol) magnesium och 100 ml tetrahvdrofuran, som tidigare destillerats på litiumaluminíumhydrid. Blandningen återlopps- kokades.
Man tillsatte därefter sakta 132 g (0,8 mol) 3-dimetylamino-2- -bromo-l-propylen. Ingen extern värmning anbríngades, varvid âterloppet upprätthölls och kontrollerades genom tillsatsen av denna förening. Vid slutet av tillsatsen tillsattes 1 1 destíllerad tetrahydrofuran. Blandningen âterloppskokades 2 timmar och kyldes sedan till 10°C. b> Till reaktionsblandníngen från det föregående steget sattes långsamt under omröring 89 g (0,5 mol) l.3-dihydro-3-metyl-6- -formyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridín. Temperaturen nådde ca °C vid slutet av tillsatsen. Omrörníng upprätthölls över natt vid rumstemperatur. Blandningen kyldes sedan till 0°C och 250 ml vatten mättad med ammoniumklorid och 250 ml dietyleter sattes därtill. Efter omrörning under 15 minuter vid rums- temperatur erhölls en tvåfasblandning med en oljeövervätska.
Blandningen separerades, och vattenfasen extraherades två gånger med 250 ml volymer av dietyleter. Extrakten sattes till oljefasen, som hade tvättats med vatten tre gånger. Den oljiga fasen torkades sedan på magnesiumsulfat, torkades med kol- *30 462 218 5 svart. koncentrerades till torrhet och extraherades två gånger med 250 ml diisopropyleter. Extrakten filtrerades, koncentre- rades (reduktion till 1/4 av den ursprungliga volymen) och kyldes över natt, vilket ledde till en fällning. som separera- des och tvättades med díisopropyleter. Utbyte 105 g (80%).
Framställningen av de andra föreningarna enligt uppfinningen följer samma förlopp förutom att i steg (b) utgångsmaterialet är annorlunda. Följande exempel kommer följaktligen att refe- rera till exempel 1 och endast ange det nya utgångsmaterialet, det totala utbytet och egenskaperna hos den erhållna förening- en.
Exempel 2 1,3-dihydro-3-Dropyl-6-(1-hvdroxi-2-dimetylaminometyl-allyl)-7- -hydroxi-furo-(3.4-c)-pyridin Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men man startade med 83 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyrídin. Utbyte 89 g (66%) av en produkt. som smälter vid 187-l94°C (Tottoli) med sönderfall, vars analys visade god överensstämmelse med formeln C H N 0 2HCl. 16 24 2 3' Exempel 3 1,3-dihydro-3-cyklohegy1-6-(l-hydroxi-2-dimetylaminometyl- -allyl)-7-hydroxi-furo-(3.4-c)-Dyridin Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men utgående ifrån 99 g (0,4 mol) l.3-dihydro-3-cyklohexyl-6-formyl-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyridin. Utbyte 92 g (59%) av en produkt, som smälter vid 180-l84°C (Tottoli) under sönderfall. vars analys visade en god överensstämmelse med formeln Cl9H28N2°3' ZHCI' Exempel 4 1,3-dihydro-3-fenyl-6-(l-hydroxi-g-dimetylaminometyl-allyl)-7- -hydroxi-furo-(3.4-c)-Dyridín Förfarandet enligt exempel l upprepades men utgående ifrån 99 462 218 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-feny1-6-formyl-7-hydroxi-furo-(3.4- -c)-pyrídín. Utbyte 77 g (47%) av en produkt. som smälter vid 210-2l5°C (Tottoli) under sönderfall, vars analys visade en god överensstämmelse med formeln C H N O 2HCl. 19 22 2 3' Exempel 5 1,3-dihydro-3-p-klorofenvl-6-(l-hydroxi-2-dimetylaminometyl- -allyl)-7-hydroxi-furo-(3.4-c)-pyrídin Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men utgående från 110 g (0,4 mol) 1,3-dínydro-3-p-klorofenyl-6-formyl-7-hydroxi- -furo-(3,4-c)-pyrídin. Utbyte 95 g (57%) av en produkt, som smälter vid 195-200°C (Tottoli) under sönderfall. vars analys visade en god överensstämmelse med formeln CIQHZICINZO3, 2HC1.
Exempel 6 1,3-dihydro-3-(2.3-diklorofenyl)-6-(1-hydroxí-2-dimetylamino- metyl-allyl)-7-hydroxi-furo-(3.4-c)-Dyridin Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men utgående från 124 g (0,4 mol) 1,3-díhydro-3-(2,3-díkloro-fenyl)-6-formyl-7- -hydroxí-furo-(3,4-c)-pyridín. Utbyte 82 g (62%) av en pro- dukt. som smälter vid 180-l84°C (Tottolí). med sönderfall, vars analys visade god överensstämmelse med formeln CIQHZOCIZNZO3. 2HCl.
Exempel 7 1.3-dihydro-3-p-f1uorofeny1-6-(1-nydroxi-2-dimetylaminometyl- -a11y1)-7-hydroxí-furo-(3.4-0)-pyrídín Förfarandet i exempel 1 upprepades men utgående ifrån 104 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-p-fluorofenyl-6-formyl-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyrídín. Utbyte 85 g (62%) av en produkt. som smälter vid l98°C (Tottolí). under sönderfall. vars analys visade god överensstämmelse med formeln CIQHZIFNZO3. 2HCll 462 218 8 Exempel 8 1,3-dihydro-3-p-to1uYl-6-(1-hvdroxí-2-dimetylamínometvl-allyl)- -7-hydroxi-furo-(3.4-5)-Dyridín Förfarandet í exempel 1 upprepades men utgående från 103 g (0,4 mol) 1.3-díhydro-3-p-toluyl-6-formyl-7-nydroxí-furo-(3,4- -c)-pyridin. Utbyte 81 g (66%) av en produkt, som smälter vid 203-207°C (Tottolí) med sönderfall, vars analys visade god overenss ammelse med formeln C20H24N2O3 2HCl 1 tu ' _ Exempel 9 1,3-díhydro-3-p-metoxifenyl-6-(1-hvdroxí-2-dimetylaminometyl- -allyl)-7-hvdroxi-furo-(3.4_a)-Dvridín Förfarandet i exempel 1 upprepades men utgående ifrån 110 g (0,4 mol) 1.3-dihydro-3-p-metoxifenyl-6-formyl-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyridín. Utbyte 86 g (63%) av en produkt som smälter vid 169-170°C (Tottoli). vars analys visade en god överens- stammelse med formeln C2oH24N204.2HCl.
Exmepel 10 lpg-dihvdro-3-m-trífluorometylfenyl-6-(1-hvdroxi-2-dimetv1amino- metyl-allyl)-7-hvdroxi-furo-(3,4-c)-Dyrídin Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men utgående från 124 g (0,4 mol) 1,3-díhydro-3-m-trífluorometylfenyl-6-formyl-7- -hydroxi-furo-(3.4-c)-pyrídín. Utbyte 102 g (58%) av en produkt. som smälter vid 217-223°C (Tottolí) med sönderfall, vars analys visade en god överensstämmelse med formeln C20H2lF3N2O3.2HC1.
Exempel ll 1,3-dihvdro-3-p-(díetylaminoetoxi-fenyl)-6-(1-hvdroxi-2-dimety1- aminometyl-allyl)-7-hYdroxí-§g;9-(3,4-0)-Dyríåín Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men utgående från 142 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(díetylamínoetoxífenyl)-6-formy1- -7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyrídín. Utbyte 76 g (51%) av en pro- 9 462 218 dukt. som smälter vid 158-l60°C (Tottolí), vars analys visade d " t" 1 . . en go overenss amme se med formeln C25H35N3O4 2HC1 Exempel 12 1,3-dihydro-3-p-(pyrrolidínyletoxí-fenyl)-6-(1-hydroxi-2-dí- metylamínometyl-allyl)-7-hydroxí-furo-(3,4-c)-pyrídin Förfarandet i exempel 1 upprepades men utgående från 142 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(pyrrolídinyletoxi-fenyl)-6-formyl- -7-hydroxí-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbyte 70 g (53%) av en produkt. som smälter vid l73°C (Tottoli) vars analys visade en d N 0 go overensstammelse med formeln C25H33N304.2HCl.
Exempel 13 l.3-díhydro-3-metyl-3-n-pentyl-6-(l-hydroxi-2-dimetylamino- metyl~a1lyl)-7-hydroxí-furo-(3,4-c)-pyridín Förfarandet í exempel 1 upprepades men utgående från 99 g (0,4 mol) av 1,3-díhydro-3-metyl-3-n-pentyl~6-formy1-7-hydroxi- -furo-(3,4-c)-pyridin. Utbyte 94 g (59%) av en produkt. som smälter vid 187-l9l°C (Tottoli) med sönderfall, vars analys visade god överensstämmelse med formeln C19H30N203.2HC1.
Exempel 14 1,3-dihydro-3-metyl-3-fenyl-6-(1-hydroxi-2-dimetylaminometyl- -ally1)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-Dyridin Förfarandet enligt exempel l upprepades men utgående från 103 g (0,4 mol) 1,3-díhydro-3-metyl-3-fenyl-6-formyl-7-hydroxí- -furo-(3,4-c)-pyridin. Utbyte 104 g (69%) av en produkt, som smälter vid 178-179°C (Tottolí), vars analys visade en god överensstämmelse med formeln C2oH24N2O3.2HCl.
Exempel 15 1,3-dihydro-3-metyl-3-CÅ-tienyl-6-(1-hydroxí-2-dimetylamino- metyl-allyl)-7-hydroxi-furo-(3.4-C)-Dyrídífl Förfarandet enligt exempel l upprepades men utgående från 67 g ' C H 462 218 10 (0,4 mol) 1.3-díhydro~3-metyl-3-(K-tienyl-6-formyl-7-hydroxi- -furo-(3,4-c)-pyridin. Utbyte 77 g (67%) av en produkt, som smälter vid 169-l75°C (Tottoli) under sönderfall, vars analys visade en god överensstämmelse med formeln Cl8H22SN2O3.2HC1.
Exempel 16 1,3-dihydro-3-etyl-3-m-trif1uorometylfenyl-6-(l-hydroxi-2- -dimetylaminometyl-allvl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin Förfarandet enligt exempel l upprepades men utgående från 136 g (0,4 mol) 1.3-dihydro~3-etyl-3-m-trífluorometyl-fenyl-6- -formyl-7-hydroxi-furo-(3.4-c)-pyridin. Utbyte 117 g (72%) av en produkt. som smälter vid l85°C (Tottoli), vars analys visar en god överensstämmelse med formeln 22 25F3N2O3.2HCl.
Exemgel 17 1,3-dihydro-3-etyl-3-CX-furyl-6-(1-hvdroxi-2-dímetylamino- metyl-allyl)-7-hvdroxi-furo-(3,4-c)-Dvridin Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men utgående från 104 g (0,4 mol) l.3-dihydro-3-etyl-3-(Å-furyl-6-formyl-7-hydroxi- -furo-(3,4-c)-pyridin. Utbyte 68 g (58%) av en produkt. som smälter vid 164-l69°C (Tottoli), med sönderfall, vars analys visade en god överensstämmelse med formeln Cl9H24N2O4.2HCl.
Exemgel 18 1,3-dihydro-3-fenyl-3-p-etoxifeny1-6-(l-hydroxi-2-dímetYl- aminometyl-allyl)-7-hydroxí-furo-(3.4-0)-Dyrídín Förfarandet enligt exempel l upprepades men utgående från 144 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-fenyl-3-p-etoxifenyl-6-formyl-7- _nydroxi-furo-(3,4-c)-pyridín. Utbyte 99 g (64%) av en pro- auxz, som smälter vid 148-149°c (Totto1í>. vara analys viaafla en god överensstämmelse med formeln C27H30N204.2HC1. 462 218 Exempel 19 1,3-díhydro-3,3-di-p-fluorofeny1-6-(1-hydroxi-2-dimetylamíno- metyl-allyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyrídín Förfarandet i exempel 1 upprepades men utgående ifrån 142 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3.3-di-p-fluorofenyl-6-formyl-7- -hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbyte 115 g (70%) av en pro- dukt, som smälter vid 175°C (Tottoli). vars analys visade en d l l go overensstammelse med formeln C25H24F2N203.2HCl.
Exempel 20 lL3-dihydro-3-0(-furyl-3-p-tiometylfenyl-6-(l-hydroxi-2-di- metylaminometyl-allyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-Dyridin Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men utgående från 141 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-cá-furyl-3-p-tiometylfenyl-6-formyl- -7-hydroxi-furo-(3.4-c)-pyridin. Utbyte 82 g (48%) av en pro- dukt, som smälter vid 143-15l°C (Tottoli). med sönderfall. vars analys visade en god överensstämmelse med formeln C24H26SN2O4.2HC1.
Toxicítet Ingen av de framställda föreningarna uppvisade någon väsentlig toxicitet per os: LDSO uppgick till mellan 0.8 och 1.2 g/kg hos råttor och till mellan 0.7 och l g/kg hos möss.
Farmakologi Aktiviteten för föreningarna enligt uppfinningen har påvisats medelst olika test av vilka tre återges nedan mera i detalj.
I. Letalitet, framkallad av Yohimbine Hcl hos möss.
Detta test utfördes med grupper om 10 CD-l (Charles River) möss av hankön. Varje behandlad mus erhöll 0.25 ml/20 g av en suspension, innehållande den testade dosen förening. En timme efter administreringen injicerades mössen subkutant 30 mg/kg .20 4620 218 12 Yohimbine HCI. Procentuell avdödníng (L) bestämdes 18 timmar efter ínjektionen. En Yohimbine HCl-kontrollgrupp användes för varje förening. Resultaten återges i tabell I.
II. Antagonísm mot katalepsi. åstadkommen medelst haloperidol.
Detta experiment utfördes i jämförelse med två referensföre- níngar. Imipramine och 5-hydroxitryptofan. på Histar-råttor av hankön. 140/170 9. i grupper om 6 råttor i varje grupp.
Intraperitoneal administrering av haloperidol med 5 mg/kg índucerar katalepsi. Ytterligare oral administrering av de testade föreningarna en timme efter haloperidol-injektion har en motsatt verkan mot katalepsi. Åtta av föreningarna enligt uppfinningen testades med olika doser (en sats för varje dos av varje förening). Verkan på katalepsi uppskattades l.2.3.4 och 5 timmar efter administre- ringen av de testade föreningarna genom att man placerade råttornas bakfot på en metallstav belägen på ett avstånd av 10 cm ovanför bordsnivån (testet utfördes i ett ljudisolerat rum vid 22°C). Om råttan uppvisade förmåga att kvarstanna under 20 sekunder bedömdes provet med en l. För 40 sekunder var bedöm- ningen 2 och fortsättningsvis uppåt till 100 sekunder som mot- svarade bedömningen 5. Medelvärden beräknades för varje grupp tillsammans med motsvarande procentuell antagonism.
Resultaten återges i tabell II.
III. Test avseende misströstan eller slöhet hos möss.
Detta experiment utfördes med CD-l (Charles River)-möss av hankön i grupper om 10 möss i varje grupp. i jämförelse med Maprotiline som referensförening. En timme före testet erhöll 'mössen en dos av 0.4 ml/20 g suspension. den lämpliga dosen i mg/kg av de testade föreningarna.
Mössen placerades i en plexiglascylinder (höjd 25 cm. diameter 13 462 218 cm), innehållande vatten med en te »eratur av 22°C. Märk- ningen av imobilitetsperíoden gjordes mellan andra och sjätte minuten. Det fanns en kontrollgrupp för varje förening och en grupp per testad dosering.
Resultaten återges i tabell III. där A betecknar medel- imobilitetsperioden och B betecknar procentuell variation i jämförelse med kontrollen.
Presentation-posologi Mera vanligen använda former i humanterapi omfattar tabletter eller gelatínkapslar, innehållande 0.1 g aktiv beståndsdel per doseríngsenhet, eller små flaskor, innehållande samma mängd i löst eller suspenderad form för intravaskulär injektion.
Vanlig posologi är upp till 0.5 g/dag under minst två veckor, för orala former upp till 0.2 g/dag under minst en vecka för den injiserbara formen. varvid denna behandling efterföljes av minst en vecka med oral administrering. 14 462 218 Tabell I Produkter Dos L Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % Ex. l 30 mg/kg P0 40 100 mg/kg PO 50 g Yohimbíne HCl 30 mg/kg SC 20 EX- -4 30 Ing/kg P0 so z 60 mg/kg PO 50 g Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 g Ex. 5 10 mg/kg P0 50 g mg/kg PO 50 % Yohimbíne HCl 30 mg/kg SC 20 g Ex. 7 3 mg/kg P0 50 % mg/kg P0 50 % Yohimbíne HCl 30 mg/kg SC 20 % Ex. ll 30 mg/kg PO 30 % 100 mg/kg PO 90 % Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % Ex. 12 30 m9/RQ P0 40 60 mg/kg PO 50 % Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % Ex_ 17 30 mg/kg PO 80 % ' loo :ng/kg po so a Yonimbine Hclo ao mg/kg SC 2U % Ex. 20 30 mq/ke P0 50 % 100 mg/kg PO 60 % n äs Tabell II Dos Antagonísm i % efter : (timmar) Exempel mg/kg per os 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h Imipramine 15 100 52.3 42.3 48.2 50 60 68.7 76.1 42.3 31 33.3 HTP' 30 53.3 42.6 20.6 13.6 16.6 100 33.3 46.4 31 13.8 16.6 Ex. 1 30 60 63.6 44 35.7 25 100 100 50 54.5 46.4 40 Ex. 4 58.3 70 50 33.7 16.6 100 75 80 56.6 50 Ex. 5 10 100 100 78 78 64 37 75 46 50 47 Ex. 7 3 o 56.3 60.7 41.4 48.2 28.5 79.1 78.6 79.3 72.4 Ex, 11 10 50 100 60 53.3 53.3 100 80.7 62.9 55.1 41.4 Ex_ 12 10 30.4 37 43.3 46.6 30.4 40.7 46.6 40 Ex 17 3 1oo 54.5 49.3 24.1 26.6 100 59 51.7 24.1 40 Ex 20 10 93.3 76 70 60.7 55.1 1oo 68 50 54.5 51.7 462 218 Tabell III Exemnel D05 A 3 Kontroll _ 204 Maprotiline 10 mg/kg P0 156.3 23_4 NS mg/kg P0 143.3 29 7 , 100 mg/kg PO 86.5 57_5 xxx Kontroll _ 203-3 Ex. 1 l mg/kg P0 157.4 25 X 3 m9/kg P0 133.1 34,7 xx PÛ xxx Kontroll - 193,3 Ex. 4 10 mg/kg PO 136.4 31,2 x ms/kg P0 135.6 31,6", 100 mg/kg P0 138.3 30.3 x Kontroll ' 207-1 EX- 5 10 mg/kg P0 145.4 29.8 x ms/kg P0 124.4 39,9 xx 100 me/kg P0 86.1 58.1 xx: Kontroll - 189.9 EX- 7 3 mg/kg P0 137 27.9 x mg/kg PO 135.2 28.8 x mg/kg PO 101.1 46.6 xx Kontroll ' 20°°3 Ex. 11 10 mg/kg P0 144.6 27.8 x mg/kg PO 136.6 31.8 xx 100 mg/kg PO 118.1 41.4 xx Kontroll - 148.5 Ex, 12 30 mg/kg PO 106.1 28.6 x 100 mg/kg P0 99.0 33.3 x 300 mg/kg PO 77.4 47.9 xx Kontroll “ 200' Ex. 17 10 mg/kg P0 175.2 12.4 NS mg/kg PO 142.7 28.6 xx 100 mg/kg PO 155.4 22.3 NS Kontroll - 213-5 Ex_ 20 10 mg/kg PO 183.4 14.1 NS mg/kg PO 86.3 59.6 xx 50 mg/kg P0 97.2 54.5 xx

Claims (1)

17 462 218 Patentkrav
1. Förfarande för framställning av 1,3-dihydro-6-(l-hydroxi-2- -dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin- -derivat med den allmänna formeln där var och en av Ai och A2 oberoende av varandra beteck- nar en väteatom, en rakkedjiq mättad eller omättad kolväte- grupp med från 1 till 5 kolatomer, en furyl-, tienyl-. cyklo- hexyl-, fenyl- eller toluylgrupp, varvid var och en av grupp- erna som representeras av A1 och A2 är osubstituerad eller substituerad med en eller flera klor- eller fluoratomer. tri- fluormetylgrupper, alkylgrupper med från 1 till 5 kolatomer, alkoxigrupper med från 1 till 5 kolatomer, alkyltiogrupper med från 1 till 5 kolatomer, dialkylaminogrupper, där varje alkyl- grupp uppvisar från 1 till 5 kolatomer. dialkylaminoalkoxi- grupper, där var och en av de tvâ alkylgrupperna och alkoxi- grupperna uppvisar från 1 till 5 kolatomer eller d- eller B-alkoxi-N-pyrrolidinylgrupper, där alkoxigruppen uppvisar från 1 till 5 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att ett 6-formyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat med den all- männa formeln II Ho II OHC 462 218 m där A1 och A2 har ovan angiven betydelse. omsättes med ett litet överskott av 1-dimetylaminometyl-vinylmagnesiumbromid under kokning i ett icke-polårt lösningsmedel såsom tetra- hydrofuran.
SE8503869A 1984-08-31 1985-08-19 Foerfarande foer framstaellning av 6-substituerade furo-(3,4,-c)-pyridinderivat SE462218B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848422029A GB8422029D0 (en) 1984-08-31 1984-08-31 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8503869D0 SE8503869D0 (sv) 1985-08-19
SE8503869L SE8503869L (sv) 1986-03-01
SE462218B true SE462218B (sv) 1990-05-21

Family

ID=10566078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8503869A SE462218B (sv) 1984-08-31 1985-08-19 Foerfarande foer framstaellning av 6-substituerade furo-(3,4,-c)-pyridinderivat

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS6160688A (sv)
AR (1) AR241455A1 (sv)
AT (1) AT396590B (sv)
BE (1) BE903122A (sv)
CA (1) CA1300149C (sv)
CH (1) CH666688A5 (sv)
DE (1) DE3531004A1 (sv)
DK (1) DK157871C (sv)
ES (1) ES8604967A1 (sv)
FI (1) FI82468C (sv)
FR (1) FR2569698B1 (sv)
GB (2) GB8422029D0 (sv)
HK (1) HK6189A (sv)
IE (1) IE58522B1 (sv)
IT (1) IT1201459B (sv)
LU (1) LU86052A1 (sv)
NL (1) NL8502324A (sv)
NO (1) NO162071C (sv)
OA (1) OA08088A (sv)
PT (1) PT81054B (sv)
SE (1) SE462218B (sv)
ZA (1) ZA856088B (sv)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8427218D0 (en) * 1984-10-27 1984-12-05 Scras Pyridine derivatives
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
DE10323602A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Hartkaramellen mit geträgerten Farbstoffen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA786269B (en) * 1977-11-25 1979-10-31 Scras New pyridine derivative,its preparation and use
ZA842029B (en) * 1983-04-05 1984-10-31 Scras Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same
GB2153824B (en) * 1984-02-02 1987-04-01 Scras Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB2163744B (en) 1988-01-20
SE8503869L (sv) 1986-03-01
IE852143L (en) 1986-02-28
HK6189A (en) 1989-01-27
FI82468B (fi) 1990-11-30
ATA252985A (de) 1993-02-15
DK396085A (da) 1986-03-01
FR2569698A1 (fr) 1986-03-07
GB8422029D0 (en) 1984-10-03
DK157871C (da) 1990-07-23
NO853418L (no) 1986-03-03
LU86052A1 (fr) 1986-02-18
DE3531004A1 (de) 1986-03-13
PT81054B (pt) 1987-10-20
FI853287L (fi) 1986-03-01
OA08088A (fr) 1987-03-31
JPH0313236B2 (sv) 1991-02-22
SE8503869D0 (sv) 1985-08-19
IE58522B1 (en) 1993-10-06
GB8520169D0 (en) 1985-09-18
DK157871B (da) 1990-02-26
NL8502324A (nl) 1986-03-17
NO162071B (no) 1989-07-24
CH666688A5 (fr) 1988-08-15
CA1300149C (en) 1992-05-05
DE3531004C2 (sv) 1991-10-24
NO162071C (no) 1989-11-01
ES8604967A1 (es) 1986-03-01
FR2569698B1 (fr) 1988-12-16
ES546590A0 (es) 1986-03-01
IT8522035A0 (it) 1985-08-30
AR241455A1 (es) 1992-07-31
GB2163744A (en) 1986-03-05
DK396085D0 (da) 1985-08-30
PT81054A (en) 1985-09-01
JPS6160688A (ja) 1986-03-28
AT396590B (de) 1993-10-25
IT1201459B (it) 1989-02-02
FI82468C (sv) 1991-03-11
BE903122A (fr) 1986-02-26
ZA856088B (en) 1986-06-25
FI853287A0 (fi) 1985-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69331122T2 (de) 4-Aminochinazolin-Derivate, deren Verwendung als Heilmittel
Mohamed et al. Facile synthesis of fused nitrogen containing heterocycles as anticancer agents
EP0150255B1 (en) Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a]pyridine immunomodulators
DE69528470T2 (de) Thienopyridin und thienopyrimidinderivate und ihre verwendung als entzündungshemmende mittel
Pastor et al. Synthesis and structure of new pyrido [2, 3-d] pyrimidine derivatives with calcium channel antagonist activity
SE460903B (sv) Nya 6-substituerade furo-(3,4-c)-pyridinderivat, saett foer deras framstaellning och terapeutiska kompositioner, innehaallande foereningarna
EA036932B1 (ru) Производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
IE58005B1 (en) New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
PL92086B1 (sv)
CN113061138A (zh) 一种三氮唑[5,4-d]嘧啶酮三环类化合物及制备方法和用途
CS213377B2 (en) Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion
JPH0523269B2 (sv)
US5492906A (en) Derivatives of thieno-triazolo-diazepine and therapeutic compositions containing them
SE462218B (sv) Foerfarande foer framstaellning av 6-substituerade furo-(3,4,-c)-pyridinderivat
FI80036C (sv) Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 4-klor-furo-(3,4-c )-pyridinderivat
PL91000B1 (en) Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a]
JP3670309B2 (ja) 二環性複素環化合物
US4187379A (en) 3-Aryloxy-2-pyridinecarbonitrile 1-oxide compounds
Riva et al. A new diversity oriented and metal-free approach to highly functionalized 3 H-pyrimidin-4-ones
EP0003897A1 (en) Phosphinegold(I)salts, process for their preparation and compositions containing them
Manganyi Synthetic studies of novel chromone-2-carboxylate derivatives and their biological evaluations
SE461394B (sv) 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande dem
FI89363B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat
GB2153824A (en) Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
CS256398B2 (cs) Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8503869-3

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8503869-3

Format of ref document f/p: F