FR2569698A1 - Nouveau procede de preparation des derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6 - Google Patents
Nouveau procede de preparation des derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6 Download PDFInfo
- Publication number
- FR2569698A1 FR2569698A1 FR8512917A FR8512917A FR2569698A1 FR 2569698 A1 FR2569698 A1 FR 2569698A1 FR 8512917 A FR8512917 A FR 8512917A FR 8512917 A FR8512917 A FR 8512917A FR 2569698 A1 FR2569698 A1 FR 2569698A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- hydroxy
- furo
- pyridine
- group
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DES DERIVES DE LA DIHYDRO-1,3 (HYDROXY-1 DIMETHYLAMINOMETHYLE-2 ALLYL)-6 HYDROXY-7 FURO-(3,4-C)-PYRIDINE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE, CHACUN DES GROUPEMENTS A ET A REPRESENTE DIVERS SUBSTITUANTS CONSISTANT A FAIRE REAGIR LE DERIVE FORMYL-6 HYDROXY-7 FURO-(3,4-C)-PYRIDINE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) SUR UN LEGER EXCES DE BROMURE DE DIMETHYLAMINOMETHYLE-1 VINYLMAGNESIUM, A L'EBULLITION, DANS UN SOLVANT NON POLAIRE TEL QUE LE TETRAHYDROFURANE.
Description
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des
dérivés de la (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2
allyl)-6 furo-(3,4-c)-pyridine.
L'invention concerne plus particulièrement un nouveau procédé de préparation des dérivés de la dihydro-l,3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I Fr A
H3C CH2 HO.1
N- CH 2- C- C
H3C OH
dans laquelle, chacun des substituants A1 et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomonocyclique, un groupement acoylphényle ou alkenylphényle, chacun des groupements représentés par A1 et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, groupement alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylamino dans lequel chaque radical alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylaminoalcoxy dans lequel chaque -2- groupement alcoyle et chaque groupement alcoxy contient de 1 à atomes de carbone ou groupements a or B -alcoxy-N- pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy contient de 1
à 5 atomes de carbone.
Les composés préparés selon la présente invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique notamment dans le domaine de la diurèse, de l'abaissement de la tension artérielle, de la protection du rein et également en
tant qu'agent antihystaminique.
De façon surprenante, il a été trouvé que dans le procédé décrit dans la précédente demande de brevet No. 85 01401 l'étape de blocage initiale du groupement OH en position 7 pouvait être omise et que, néanmoins, on pouvait
préparer le produit désiré avec un meilleur rendement.
Selon 1' invention, ces dérivés de la pyridine peuvent être préparés en faisant réagir le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale II FJA HO
HO -< 'ô< II
A 2
OHC Y A2
dans laquelle A1 et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus sur un léger excès de bromure de diméthylaminométhyle-l vinylmagnésium, à l'ébullition, dans un
solvant non polaire tel que le tetrahydrofurane.
Le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de fomule II peut être obtenu à partir du dérivé correspondant
méthyle-6 hydroxy-7 de formule III.
- 3 - A
HO III
H3C dans laquelle A1 et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus pour la séquence de réactions suivante: A1 HO acide m-chloro CA2 peroxybenzoique H3C O A1
HO (CF3 CO)2 0
H3C O - 4 - A HO 2 MnO2
HO- CH2
o A HO l |1 A2 OHC Les composés III sont décrits dans notre brevet
No. 2 499 574 et notre demande de brevet No. 84 04806.
On décrira en détail la préparation de l'un des composés de départ, la dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine; pour les autres, on procède
de la même façon et la description correspondante n'est pas
nécessaire. a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 22,3 g de dihydro-l,3 pchlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, à 0 C, en présence de 300 ml de chlorure de méthylène, par 18,2 g d'acide mperoxybenzoique, ajouté lentement. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on
ajoute alors 150 ml d'une solution de sulfate de sodium à 10 %.
Après agitation et décantation, la phase chlorure de méthylène est lavée par la même quantité de sulfate de sodium, puis deux fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, puis trois fois par 100 ml d'eau et évaporée à sec et le produit
-- 5 --
résultant est séché sur sulfate de sodium anhydre. On obtient ainsi un précipité beige qui est lavé à l'ether de pétr6le, filtré et sèché. Rendement 22,9 g (96 %) en dihydro-l,3
R-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine-N-
oxyde. b) Dans le même réacteur que ci-dessus, on traite les 22,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, à une température comprise entre 0 et 50C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 4,3 ml d'anhydre trifluoroacétique, ajouté goutte à goutte, sous agitation. On laisse alors le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 12 heures, à la température ambiante, puis on le refroidit, puis on le traite, goutte à goutte, par 95 ml de méthanol. Après évaporation à sec, le résidu est repris par 300 ml de chloroforme, lave deux fois avec 75 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, trois fois dans 100 ml d'eau, puis sèché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on reprend le résidu par l'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. Rendement 21,3 g (93 %) en dihydro-1,3 p- chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. c) On traite les 21,3 g du produit obtenu à l'étape précédente, dans un réacteur de deux litres, par 27 g de dioxyde de manganese, en présence de 0,9 litre de chloroforme à 28-30 C, sous agitation, pendant 3 heures. Après séparation, filtration, lavage au chloroforme, puis à l'acétate d'ethyle, on évapore la solution à sec et on reprend la pâte résiduelle, d'abord par l'oxyde d'isopropyle, puis par le pentane. On recueille alors 20,1 g (95 %> de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3
formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la
description des exemples qui suivent.
- 6 -
Exemple 1
Dihydro-1,3 méthyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy7 furo-(3,4-c)-pyridine a) Preparation de l'orqanomagnésium Dans un réacteur de deux litres, équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation on verse, sous circulation d'azote, 19,4 g (0,8 mole) de magnésium et 100 ml de tétrahydrofurane, de préférence distillé sur hydrure double d'aluminium et de lithium. Le mélange réactionnel est porté au reflux et on ajoute alors, lentement, 132 g (0,8 mole) de diméthylamino-3 bromo-2 propylène-l. Il n'est pas nécessaire de chauffer, l'ébullition au reflux se maintenant et étant contrôlée par la vitesse d'addition du dernier réactif. A la fin de l'addition on ajoute 1 litre de tétrahydrofurane fratchement distillé. Le mélange réactionnel est alors porté au
reflux, pendant 2 heures, puis refroidi à 10 C.
b) Réaction Au mélange réactionnel de l'étape précédente, on ajoute, lentement sous agitation, 89 g (0,5 mole) de
dihydro-l,3 méthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-
pyridine. La température s'établit aux alentours de 25 C à la fin de l'addition. On maintient l'agitation pendant environ 12 heures à température ambiante; le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 C et on lui ajoute 250 ml d'eau saturée de chlorure d'ammonium et 250 ml d'éther éthylique. Apres agitation pendant 15 minutes à température ambiante, on obtient
un mélange comportant deux phases avec un surnageant huileux.
On sépare ce mélange et on extrait la phase aqueuse deux fois par 250 ml aliquotes d'éther éthylique. Les extraits sont rajoutés à la phase huileuse qui a été lavée trois fois à l'eau. La phase huileuse est alors séchée sur sulfate de -7 - magnésium, traitée au noir de carbone, concentrée à sec puis extraite deux fois par 250 ml d'éther.isopropylique. Les extraits sont filtrés, concentrés (réduction à un quart du volume initial) puis refroidis pendant environ 12 heures, ce qui amène la formation d'un précipité que l'on sépare et
lave à l'éther isopropylique. Rendement 105 g (80 %).
Pour la préparation des autres composés selon le procédé de l'invention, on emploie la même méthode à cela près que, à l'étape (b), la matière première de départ est différente; en conséquence, dans les exemples suivants - qui se rattachent tous à l'exemple 1 - on indique seulement le nouveau produit de départ, le rendement global ainsi que les
caractérisitques du produit obtenu.
Exemple 2
Dihydro-1,3 propyle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 83 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 propyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (66 %) d'un produit fondant à 187-194 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
16H24N203, 2HC1.
Exemple 3
Dihydro-l,3 cyclohexyle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 99 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (59 %) d'un produit fondant à 180-184 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
19 H28N203, 2HC1.
-8-
Exemple 4
Dihydro-1,3 phényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxvy7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple i mais en partant de 99 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (49 %) d'un produit fondant à 210-215 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C19H22N203, 2HC1.
Exemple 5
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (57 %) d'un produit fondant à 195-200 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C19H21ClN203. 2HC1.
Exemple 6
Dihydro-l,3 (dichlorophényle-2,3)-3 (hydroxy-l diméthylamino-
méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 124 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 (dichlorophényle-2,3)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (62 %) d'un produit fondant à 180-184 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la
formule C19H20C129N9203. 2HC1.
- 9 -
Exemple 7
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 104 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-fluorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (62 %) d'un produit fondant à 198 C (Tottoli), avec décomposition, dont 1' analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C19H21FN203. 2HCl.
Exemple 8
Dihydro-1,3 p-toluyl-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-toluyl-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (66 %) d'un produit fondant à 203-207 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C20H24N203. 2HC1.
Exemple 9
Dihydro-l,3 p-méthoxvphényle-3 (hydroxy-l diméthylamino-
méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de g (0,4 mole) de dihydro-l,3 pméthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (63 %) d'un produit fondant à 169-170 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une
bonne correspondance avec la formule C20H24N204. 2HC1.
- 10 -
Exemple 10
Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphén1yle-3 (hydroxy-1 diméthyl-
aminométhyle-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 124 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (58 %) d'un produit fondant à 217-223 C (Tottoli), avec décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la
formule C20H21F3N203. 2HCJ.
Exemple 11
Dihydro-l1,3 p-(diéthylaminoéthoxy-phényle)-3 (hydroxy-l diméthvlaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de
142 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-(diéthylaminoéthoxy-
phényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (51 %) d'un produit fondant à 158-160 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
35 304 2HC1.
Exemple 12
Dihydro-l,3 p-(pyrrolidinyléthoxy-phényle)-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de
142 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 p-(pyrrolidinyléthoxy-
phényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
Rendement (53 %) d'un produit fondant à 173 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C25H33N304. 2HCl.
- 11 -
Exemple 13
Dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 (hydroxv-l diméthylamino-
méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de 1' exemple 1 mais en partant de 99 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 méthyle3 n-pentyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (59 %) d'un produit fondant à 187-191 C (Tottoli), avec décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C19H30N203. 2HC1.
Exemple 14
Dihydro-l,3 méthyle-3 phényle-3 (hydroxy-l diméthylamino-
méthyle-2 allyl)-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 méthyle3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (69 %) d'un produit fondant à 178-179 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une
bonne correspondance avec la formule C20H24N203. 2HC1.
Exemple 15
Dihydro-l,13 méthyle-3 a -thiényle-3 (hydroxy-l diméthylamino-
méthyle-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 méthyle3 a -thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (67 %) d'un produit fondant à 169-175 C (Tottoli), avec décomposition dont 1' analyse a montré une bonne correspondance avec la
formule C1sH22SN203. 2HC1.
- 12 -
Exemple 16
Dihydro-l,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 136 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 éthyle-3 m-trifluorométhyl- phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (72 %) d'un produit fondant à 185 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C22H25F3N203. 2HC1.
Exemple 17
Dihydro-l,3 éthyle-3 a -furyle-3 (hydroxy-l diméthylamino-
méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 104 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 éthyle3 a -furyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (58 %) d'un produit fondant à 164-169 C (Tottoli), avec décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C19H24N204. 2 HC1.
Exemple 18
Dihydro-l,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 (hydroxy-l diméthyl-
aminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 144 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (64 %) d'un produit fondant à 148-149 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C27H30N204. 2 HC1.
- 13 -
Exemple 19
Dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 (hydroxy-l diméthylamino-
méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 di-pfluorophényle-3,3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (70 %) d'un produit fondant à 175 C (Tottoli), dont 1' analyse a montré
une bonne correspondance avec la formule C25H24F2N203. 2HC1.
Exemple 20
Dihydro-1,3 a -furyle-3 p-thiométhylphényle-3 (hydroxy-l diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de
141 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 a -furyle-3 p-thiométhyl-
phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement (48 %) d'un produit fondant à 143-151 C (Tottoli), avec décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance
avec la formule C24H26SN204. 2HC1.
TOXICITE
Aucun des composés préparés selon l'invention n'a présenté une toxicité importante par voie orale: les DL50 variaient de 0,8 à 1,2 g/kg sur les rats et entre 0,7 et 1 g/kg
sur les souris, selon les composés.
PHARMACOLOGIE
L'activité des composés selon l'invention a été mise en évidence par différents tests dont trois sont décrits en
détails ci-après.
- 14 -
I - Léthalité au chlorhydrate de Yohimbine sur la souris Ce test a été effectué sur des lots de 10 souris mâles CD-1 (Charles River). Chaque souris traitée a reçu 0,25 ml/20 g de poids d'une suspension contenant la dose testée du composé considére. Une heure après l'administration, chaque souris a reçu, par injection sous-cutanée, 30 ml/kg de chlorhydrate de Yohimbine. Le pourcentage de décès (L) a été déterminé 18 heures après cette injection. Un lot de témoins au chlorhydrate de Yohimbine a été prévu pour chacun des composés testés. Les résultats ont été reportés dans le tableau No. I. II- Antagonisme contre la catalepsie induite par l'halopéridol Cette expérimentation a été effectuée en comparaison avec deux composés de référence, l'imipramine et l'hydroxytryptophane sur des rats mâles de souche Wistar de 140
170 g, répartis en lots de chacun 6 rats.
Une administration intra-peritonéale d'halopéridol à ml/kg amène la catalepsie. Une administration ultérieure par voie orale des composés testés, une heure après l'injection d'halopéridol met en évidence une réaction antagoniste contre
la catalepsie.
Huit des composés de 1' invention ont été testés à des
doses variables (un lot d'animaux pour chacun des composés).
L'antagonisme contre la catalepsie a été apprécié 1, 2, 3, 4 et heures après l'administration des composés testés en plaçant les pattes antérieures des rats sur une barre métallique localisée à 10 cm au-dessus de la table d'expérience (ce test a été effectué dans une pièce sans bruit maintenue à environ 22 C); si le rat était capable de maintenir ses pattes antérieures 20 secondes, la notation était de 1 point; pour 40 secondes, la notation était de 2 points et ainsi de suite jusqu'à 100 secondes pour 5 points. Les valeurs moyennes ont été calculées pour chacun des lots ainsi que le pourcentage
- 15 -
correspondant d'action antagoniste. Les résultats ont été
reportes dans le tableauNo. II.
III - Test du désespoir sur la souris Cette expérimentation a été effectuee sur des souris mâles CD-1 (Charles River), réparties en lots de chacun 10 souris, en comparaison avec la Maprotiline comme composé de réference. Une heure avant le test, chaque souris a reçu la dose appropriée en mg/kg du composé testé dans une quantité de
suspension de 0,4 ml/20 g de poids.
Les souris étaient placées dans un cylindre vertical de plexiglas (hauteur 25 cm, diamètre 10 cm) contenant de l'eau à 22 C. La mesure de la période d'immobilité a été effectuée entre la seconde et la sixième minute. Un lot de souris témoins a été prévu pour chaque composé et, bien entendu, un lot par
dose testée.
Les résultats sont reportés dans le tableau No. III dans lequel A représente la période moyenne d'immobilité et B
le pourcentage de variation par rapport aux témoins.
PRESENTATION - POSOLOGIE
En thérapeutique humaine, les formes d'administration les plus courantes sont des comprimés ou des gélules contenant 0,1 g de principe actif par unité de dosage ou des ampoules contenant la même dose de produit sous forme dissoute ou en
suspension pour l'administration par voie intra-veineuse.
La posologie usuelle peut atteindre jusqu'à 0,5 g/jour pendant au moins deux semaines pour la forme orale et jusqu'à 0,2 g/jour pendant au moins une semaine pour la forme injectable, ce traitement devant être au moins suivi d'une
semaine de traitement par voie orale.
- 16 -
Tableau No. I
Composes Doses L Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 1 30 mg/kg PO 40 % mg/kg PO 60 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 4 30 mg/kg PO 50 % mg/kg PO 60 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 5 10 mg/kg PO 60 % mg/kg PO 60 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 7 3 mg/kg PO 50 % mg/kg PO 50 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 11 30 mg/kg PO 30 % mg/kg PO 90 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 12 30 mg/kg PO 40 % mg/kg PO 50 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 17 30 mg/kg PO 80 % mg/kg PO 90 % Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % Ex. 20 30 mg/kg PO 50 % mg/kg PO 60 %
- 17 -
Tableau No. II
Dose Antagonisme en % après: (heures) Exemples mg/kg per os 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h Imipramine 15 100 52,3 42,3 48,2 50
68,7 76,1 42,3 31 33,3
HTP 30 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6
33,3 46,4 31 13,8 16,6
Ex. 1 30 60 63,6 44 35,7 25
100 50 54,5 46,4 40
Ex. 4 1 58,3 70 50 33,7 16,6
3 100 75 80;56,6 50
Ex. 5 10 100 100 78 78 64
37 75 46 50 47
Ex. 7 3 0 58,3 60,7 41,4 48,2
28,5 79,1 78,6 79,3 72,4
Ex. 11 10 50 100 60 53,3 53,3
100 80,7 62,9 55,1 41,4
Ex. 12 10 0 30,4 37 43,3 46,6
0 30,4 40,7 46,6 40
Ex. 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6
100 59 51,7 24,1 40
Ex. 20 10 93,3 76 70 60,7 55,1
100 68 50 54,5 51,7
_ 18 _
Tableau No. III Exemples Doses A B Témoin 204 Maprotiline 10 mg/kg PO 156, 3 - 23,4 NS mg/kg PO 143,3 - 29,7 x mg/kg PO 86,5 - 57,6 xxx Témoin 203,8 Ex. 1 1 mg/kg PO 157,4 - 25 x 3 mg/kg PO 133,1 - 34,7 xx mg/kg PO 82,1 59,6 xxx Témoin 198,3 Ex. 4 10 mg/kg PO 136,4 - 31,2 x mg/kg PO 135,6 31,6 x mg/kg PO 138,3 - 30,3 x Témoin 207,1 Ex. 5 10 mg/kg PO 145,4 - 29, 8 x mg/kg PO 124,4 - 39,9 xx mg/kg PO 86,7 - 58,1 xxx Tëmoin 189,9 Ex. 7 3 mg/kg PO 137 - 27,9 x mg/kg PO 135,2 - 28,8 x mg/kg PO 101,1 - 46,6 xx Témoin - 200,3 Ex. 11 10 mg/kg PO 144,6 - 27,8 x mg/kg PO 136,6 - 31,8 xx mg/kg PO 118,1 - 41,4 xx Témoin 148,5 Ex. 12 30 mg/kg PO 106,1 - 28,6 x mg/kg PO 99,0 - 33,3 x 300 mg/kg PO 77,4 - 47,9 xx Témoin 200 Ex. 17 10 mg/kg PO 175,2 - 12,4 NS mg/kg PO 142,7 - 28,6 xx mg/kg PO 155,4 - 22,3 NS Témoin 213,5 Ex. 20 10 mg/kg PO 183,4 - 14,1 NS mg/kg PO 86,3 - 59,6 xx mg/kg PO 97,2 - 54,5 xx
- 19 -
Claims (1)
1 ) Procédé de préparation des dérivés de la dihydro-l,3
(hydroxy-l dimethylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-
(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale O H C CH HO a l N- CHl2C- CH,
C2 N
H3C OH
dans laquelle, chacun des substituants A1 et A2, indépendam-
ment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non sature, en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement- carbomonocyclique, un groupement acoylphényle ou alkénylphényle, chacun des groupements représentés par A1 et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, groupement alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de -carbone, groupement dialcoylamino dans lequel chaque radical alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylaminoalcoxy dans lequel chaque
- 20 -
groupement alcoyle et chaque groupement alcoxy contient de 1 atomes de carbone ou groupements a or B -alcoxy-N- pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone, consistant à faire réagir le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale O FiAi HO LU A2 OHC/ dans laquelle A1 et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus sur un léger excès de bromure de diméthylaminométhyle-l vinylmagnésium, à l'ébullition, dans un
solvant non polaire tel que le tetrahydrofurane.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848422029A GB8422029D0 (en) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2569698A1 true FR2569698A1 (fr) | 1986-03-07 |
| FR2569698B1 FR2569698B1 (fr) | 1988-12-16 |
Family
ID=10566078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8512917A Expired FR2569698B1 (fr) | 1984-08-31 | 1985-08-30 | Nouveau procede de preparation des derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6160688A (fr) |
| AR (1) | AR241455A1 (fr) |
| AT (1) | AT396590B (fr) |
| BE (1) | BE903122A (fr) |
| CA (1) | CA1300149C (fr) |
| CH (1) | CH666688A5 (fr) |
| DE (1) | DE3531004A1 (fr) |
| DK (1) | DK157871C (fr) |
| ES (1) | ES8604967A1 (fr) |
| FI (1) | FI82468C (fr) |
| FR (1) | FR2569698B1 (fr) |
| GB (2) | GB8422029D0 (fr) |
| HK (1) | HK6189A (fr) |
| IE (1) | IE58522B1 (fr) |
| IT (1) | IT1201459B (fr) |
| LU (1) | LU86052A1 (fr) |
| NL (1) | NL8502324A (fr) |
| NO (1) | NO162071C (fr) |
| OA (1) | OA08088A (fr) |
| PT (1) | PT81054B (fr) |
| SE (1) | SE462218B (fr) |
| ZA (1) | ZA856088B (fr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE10323602A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt | Hartkaramellen mit geträgerten Farbstoffen |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2153824A (en) * | 1984-02-02 | 1985-08-29 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
-
1984
- 1984-08-31 GB GB848422029A patent/GB8422029D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-12 ZA ZA856088A patent/ZA856088B/xx unknown
- 1985-08-12 GB GB08520169A patent/GB2163744B/en not_active Expired
- 1985-08-19 SE SE8503869A patent/SE462218B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 AR AR85301339A patent/AR241455A1/es active
- 1985-08-22 CA CA000489219A patent/CA1300149C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-22 LU LU86052A patent/LU86052A1/fr unknown
- 1985-08-23 NL NL8502324A patent/NL8502324A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-23 CH CH3653/85A patent/CH666688A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-26 BE BE0/215502A patent/BE903122A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 FI FI853287A patent/FI82468C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 AT AT0252985A patent/AT396590B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 FR FR8512917A patent/FR2569698B1/fr not_active Expired
- 1985-08-30 JP JP60190033A patent/JPS6160688A/ja active Granted
- 1985-08-30 OA OA58669A patent/OA08088A/fr unknown
- 1985-08-30 ES ES546590A patent/ES8604967A1/es not_active Expired
- 1985-08-30 IE IE214385A patent/IE58522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 NO NO853418A patent/NO162071C/no unknown
- 1985-08-30 IT IT22035/85A patent/IT1201459B/it active
- 1985-08-30 DK DK396085A patent/DK157871C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 DE DE19853531004 patent/DE3531004A1/de active Granted
- 1985-08-30 PT PT81054A patent/PT81054B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-19 HK HK61/89A patent/HK6189A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2153824A (en) * | 1984-02-02 | 1985-08-29 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2559152A1 (fr) | Nouveaux derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6, ainsi que leur procede de preparation | |
| FR2554817A1 (fr) | Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine ainsi que leur procede de preparation | |
| EP0009445B1 (fr) | Procédé de préparation d'hydroxy-9 ellipticine et de dérivés de celle-ci | |
| FR2645153A1 (fr) | Derives de la thieno-triazolo-diazepine ainsi que leur procede de preparation | |
| HU178302B (en) | Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides | |
| EP0148167A2 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0006789A1 (fr) | Composés bis (aryloxyalcanecarboxyliques), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique | |
| FR2569698A1 (fr) | Nouveau procede de preparation des derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6 | |
| CA2022732A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| BE854655A (fr) | 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese | |
| LU79767A1 (fr) | Nouveaux 9-hydroxyhexahydrodibenzo(b,d)pyranes,leurs derives substitues en position 1,leur procede de preparation et medicament les contenant | |
| FR2553286A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base de nouveaux derives de la chloro-4-furo-(3,4-c)-pyridine | |
| FR2572405A1 (fr) | Nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine et leur procede de preparation | |
| EP0038731B1 (fr) | Dérivés de thiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH628034A5 (en) | Process for the preparation of new benzo[c]quinol-9-(8H)-ones | |
| FR2465733A1 (fr) | Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
| EP0027759B1 (fr) | Nouveaux dérivés spiranniques, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| EP1458724B1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| FR2495157A1 (fr) | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 | |
| FR2475543A1 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH665842A5 (fr) | Derives de la pyridine, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
| FR2623191A1 (fr) | Procede de preparation de chloro-1 alkyl-5 isoquinoleines condensees avec des groupes aromatiques, les nouveaux produits obtenus, et leur application comme medicaments | |
| CH618977A5 (fr) | ||
| BE563113A (fr) | ||
| CH648024A5 (fr) | Procede de preparation d'acides dialuriques substitues en position 5. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |