FI82468C - Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-6-(1-hydroxi-2-dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroxi-furo -(3,4-c)-pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-6-(1-hydroxi-2-dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroxi-furo -(3,4-c)-pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82468C FI82468C FI853287A FI853287A FI82468C FI 82468 C FI82468 C FI 82468C FI 853287 A FI853287 A FI 853287A FI 853287 A FI853287 A FI 853287A FI 82468 C FI82468 C FI 82468C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- carbon atoms
- furo
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
, 82468
Menetelmä valmistaa 1,3-dihydro-6-(1-hydroksi-2-dimetyy1i" aminometyy1i-allyy1i)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridi ini-johdoksia - Förfarande för framställning av 1,3-dihydro-6-(1-hydroxi-2-dimetylaminomety1 — a 1lyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa 1,3-dihydro-6-(1-hydroksi-2-dimetyyliamino-metyy1i-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia, joilla on yleiskaava I
_0 x H-jC CH, HO— \ il T f a2 N—CH0— C-CH—Sv )
/ I
h3c oh jossa kukin Ai ja Ä2 on toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttymätön 1-5 hiiliatominen hii1ivetyryhmä, tienyyli- tai furyy1iryhmä, fenyy1iryhmä, fenyy1ialkyyliryhmä tai fenyylialkenyyliryhmä, jolloin kukin ryhmä Ai ja A2 on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla kloori- tai fluoriatomi 1 la, tr ifluorimetyyli-ryhmällä, 1 - 5 hiiliatomisella alkyyliryhmä 1lä, 1 - 5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyylitio-ryhmällä, dialkyy1iaminoryhmällä, jossa kussakin alkyyli-ryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, dialkyy1iaminoalkoksiryhmä 1lä, jossa kussakin kahdessa alkyyliryhmässä ja a 1koksiryhmässä on 1-5 hiiliatomia, tai a- tai β-alkoksi-N-pyrrolidinyy1i-ryhmällä, jossa alkoksiryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia.
^ 82468
Keksinnön mukaisesl i saadut yhdisteet ovat mielenkiintoisia terapeuttisen aktiivisuutensa vuoksi, pääasiallisesti diuree-sian, verenpaineen alentamisen, munuaisten suojaamisen alalla ja myös antihistamiinisina aineina.
Yllättäen on havaittu, että aikaisemmassa patenttihakemuksessamme n:o 85 0275 kuvatussa menetelmässä asemassa 7 olevan OH-ryhmän salpausvaihe voidaan jättää pois ja siitä huolimatta tuote voidaan valmistaa paremmalla saannolla.
Keksinnön mukaisessa uudessa menetelmässä saatetaan siten ylleiibäaeaan II mukainen 6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdos ho —rr 11 OHC'/A^ w jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan pienen ylimäärän kanssa kiehuvaa 1-dimetyyli-aminometyyli-vinyy1imagnesiumbromidia polaarittomassa liuottimessa, • kuten tetrahydrofuraamssa .
6-formyy1i-7-hydroksi-furo-(3,A-c)-pyridiinijohdokset II .* voidaan saada vastaavista ylkeiskaavan III mukaisita 6- * metyyli-7-hydroksijohdoksista
_O
L,A! ho—KtT· 111 : . A2 Λ/
H C
3 82468 jossa A ^ ja A 2 tarkoittavat samaa kuin edellä, seuraajilla reaktiosarjoilla : „Xk‘ I a2 m-klooriperbentsoehappo -> h3c _o HO-1jSY'y' <CF3 C0,2 ° AJ “ -* v i
G
_0 l^1 ySv/ MnO_ HO —/y 2 xj*· —* HO— CH2
_O
l^l HO - V a2
OHC
4 82468
Yhdisteet III on esitetty patenttihakemuksissamme n:ot 82 0353 ja 84 1273.
Seuraajassa on kuvattu yksityiskohtaisesti vain yhden lähtö-yhdisteen, nimittäin l,3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-formyyli- 7-hydroksi-furo-{3,4-c)-pyridiinin valmistaminen. Muut lähtöaineet saadaan samalla tavoin.
a) Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, lämmitys- ja jäähdytyslaitteilla, lisättiin 22,3 q 1,3-dihydro-3-p-kloorifenyyii-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja käsiteltiin 0°C:ssa 18,2 g:lla hitaasti lisättyä m-peroksibentsoehappoa 300 ml:ssa mety1eenidik1oridia . Sekoitettiin yön yii huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 150 ml lD-prosenttista natriumsulfaattiliuosta. Sekoittamisen ja dekant.oinnin jälkeen metyleenidikloridifaasi pestiin samalla määrällä natriumsulfaattiliuosta, kaksi kertaa 150 ml :11a natriumbikarbonaattiliuosta ja kolme kertaa 100 ml:lla vettä, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla kuiviin saatiin beigen-väristä sakkaa, joka pestiin petrolieetterillä, suodatettiin ja kuivattiin. Saanto 22,9 g (96 %) 1,3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-rnetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini-N-oksidia .
’( b) Samassa reaktorissa kuin edellä käsiteltiin 22,9 g ' : edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 0-5°C:ssa 4,3 ml:lla trifluorietikkahappoanhydridiä, joka lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen, 175 ml: n metyleeni-dikloridimäärän läsnäollessa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytettiin ja käsiteltiin tipottain 95 ml:lla metanolia. Haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäännös otettiin 300 ml:aan kloroformia, pestiin kaksi kertaa 75 ml :11a 10-prosenttista natriumbikarbunaati ι I iuosLa ja kolme kertaa 1U0 ml: Liu vettä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloro- 5 82468 formi haihdutettiin ja jäännös pestiin dietyy1ieetteri11ä ja kuivattiin alipaineessa. Saanto 21,3 g (93 ?ό) 1,3-dihydro-3-£-kloo r ifenyyli-6-hydroksimetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
c) 21,3 q edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä käsiteltiin 2 litran reaktorissa 27 g:lla mangaanidioksidia 28-30°C:ssa sekoittaen 3 tuntia, kun mukana oli 0,9 litraa kloroformia. Erottamisen, suodattamisen, kloroformipesun ja etyyliase-taattipesun jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin jo tahna käsiteltiin isopropyylioksidilla ja sen jälkeen pentaanilla. Näin saatiin 20,1 g (93 %) l,3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyndiiniä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 l,3-dihydro-3-metyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyliaminometyyli- allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini a) Qrqanomaqnesiumreaqenssin valmistaminen
Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu lämmitys-, jäähdytys- ja sekoituslaitteilla, kaadettiin typpikierron alla 19,4 g (0,8 moolia) magnesiumia ja 100 ml tetrahydro-furaania, joka parhaiten oli tislattu litiumalumiinihydridin kanssa. Seosta refluksoitiin.
Sen jälkeen lisättiin hitaasti 132 g (0,8 moolia) 3-dimetyyli-amino-2-bromi-1-propy1eeniä. Mitään ulkoista lämmitystä ei ollut. Ref luk.soitumistä ylläpidettiin ja säädettiin lisäämällä tätä yhdistettä. Lisäyksen lopussa lisättiin litra tislattua tetrahydrofuraania. Seosta refluksoitiin . 2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin 10 0 C ; e e n .
b) Reaktio 6 82468
Edellisestä vaiheesta saatuun reaktioseokseen lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen 89 g (0,5 moolia) 1,3-dihydro-3-metyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Lämpötila nousi noin 25°C:een lisäyksen lopussa. Sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin 250 ml ammoniumkloridilla kyllästettyä vettä ja 250 ml dietyy1ieetteriä. Sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin kaksi-faasinen seos, jossa oli öljy päälikerroksena.
Seos erotettiin jo vesifaasi uutettiin kaksi kertaa 250 ml :11a dietyyiieet. teriä. Uutteet lisättiin hitaasti öljy-faasiin, joka oli. pesty kolme kertaa vedellä. Sen jälkeen öljyfaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin hiilimustalia, väkovo itiin kuiviin ja uutettiin kaksi kertaa 25 0 ml :11a di-isupropyylieetteriä. Uutteet suodatettiin, väkevä itiin (alkutilavuus pienennettiin 1/4: aan) ja jäähdytettiin yön yli. Muodostunut sakka erotettiin ja pestiin di-isopropyylieetterillä. Saanto 105"· g (80 %)·
Muiden keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu samalla menetelmällä paitsi, että vaiheessa (b) lähtöaine on erilainen; seuraavat esimerkit viittaavat siten esimerkkiin 1 ja niissä mainitaan vain lähtöaine, kokonaissaanto ja saadun yhdisteen ominaisuudet.
*.* Esimerkki 2 * : l,3-dihydro-3-pro|iyyli-6-(l-liydroksi-2-dimetyyliaminometyyli- allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Esimerkin 1 menetelmä Loistettiin, mutta lähtöaineena oli 83 g (0,4 moolia) L,3-dihydro-3-propyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-o)-pyridiiniä. Saanto (66 ?ύ) tuotetta, '! jonka sulamispiste 167-1940C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^16^24^2^3’ ^HC1.
7 82468
Esimerkki 3 1.3- dihydro-3-sykloheksyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyliamino-metyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo(3.4-c)-pyridiini
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, mutta lähtöaineena oli 9 9 g (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-sykloheksyyli-6-formyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinia. Saanto (59 ?ό) tuotetta, jonka sulamispiste 180-184°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa CHNO, 2HC1.
17 Zb L J
Esimerkki 4 1.3- dihydro-3-feny\li-6-(l-hydroksi-2-dimetyyliaminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-f~uro-(3t4-c)-pyridiini
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, mutta lähtöaineena oli 99 g (0,4 moolia) 1,3-dihydro-3-fenyy1i-6-formyy11-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (49 %) tuotetta, jonka sulamispiste 210-215°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa Ci9H22N2°3'
Esimerkki 5 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyliamino-metyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, mutta lähtöaineena oli 110 g (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-£_-kloorifenyyli-6-formyyli-7-hydruksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (57 %) tuotetta, jonka sulamispiste 195-200°C (Tottoli) (hajoaa).
: : Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^9^21^^2^31 ^Cl.
Esimerkki 6 1.3- dihydro-3-(2,3-dikloorifenyyli)-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyyli)-7-nydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin l menetelmä, mutta lähtöaineena oli 124 cj (0,4 moolia) i, 3 - d ih y d ro-3 - ( 2 , 3 - d ik 1 oo r i - f eny y 1 i ) - β 82468 6- formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (62 ?») tuotetta, jonka sulamispiste 18U-184°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa 2HC 1.
Esimerkki 7 1.3- dihydro-3-p-fluorifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyy li ;-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 104 q (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-£-fluorifenyyli-6-formy y 1 i-7-hy droksi - f'uro-( 3,4-c )-py r idiiniä. Saanto (66 ?ό) tuotetta, jonka sulamispiste 198°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^19^21^2^3' ^HC1.
Esimerkki 8 l,3-dihydro-3-p-tuluyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyylianiino- metyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 103 g (0,4 moolia) 1,3-dihydro-3-p-1oiuyy1i-6-formyy1i- 7- hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.Saanto (66 %) tuotetta, jonka sulamispiste 203-207°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^20^24^2^*3' 2HC1.
• * .·. Esimerkki 9 1.3- dihydro-3-p-metoksifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyyl. i)-7-hyroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 110 g (0,4 moi ia) 1,3-dihydro-3-p-metoksιfenyy1i-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (63 5o) ^ l tuotetta, jonka sulamispiste 169-170°C (Tottoli). Tuotteen : · analyysi vastasi hyvin kaavaa ^20^24^2^4' 9 82468
Esimerkki 10 1.3- dihydro-3-m-tririuorimetyylifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dime-tyyliaminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 124 g (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-m-trifluorimetyyli-fenyyli-6-formyyli-7~hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
Saanto (58 %') tuotetta, jonak sulamispiste 217-223°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa 0^21^3^2^3 ' 2HC 1.
Esimerkki 11 1.3- dihydro-3-p-(dietyyliaminoetoksi-fenyyli)-6-(l-hydroksi-2-dimetyyliaminometyyli+allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)- pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 142 g (0,4 moolia) 1,3-dihydro-3-p-(dietyyliaminoetoksi- fenyyli)-6-forrnyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
Saanto (51 %) tuotetta, jonka sulamispiste 158-160°C (Tottoli). Analyysi vastasi hyvin kaavaa ^25^35^3^4* ^HCl.
Esimerkki 12 1.3- dihydro-3-p-(pyrrolidinyylietoksi-fenyyli)-6-(l-hydroksi- "': 2-dimet yyliaminometyyii-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3.4-c)- ‘ : pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 142 g (0,4 moolia) 1, 3-d ih y d ro - 3-p - (py r rol i d my y 1 i-etoksifenyyii)-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyri-diiniä. Saanto (53 %) tuotetta, jonka sulamispiste 173°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa .
2HC 1.
1U 82468
Esimerkki 13 1.3- di hydro-3-m etyyli-3-n-ppnLyy J. i-6-(l -hydroksi-2-dinietyyli-aminometyyli-allyylj)-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 9 9 q (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-metyyli-3-n-pentyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (39 ?ό) tuotetta, jonka sula m ispiste 187-191°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^29^30^2^3’ 2HC1.
Esimerkki 14 1.3- dihydro-3-metyyli-3-fenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyylij-7-hydroksi-furo-(3t4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 103 q (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-metyyli-3-fenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (69 %) tuotetta, jonka sulamispiste 178-i79°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^20^24^2*^3' ^HCl.
Esimerkki 13 1.3- dihydro-3-metyyli-3-g-tienyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 103 q (0,4 moolia) 1,3-dihydro-3-metyy1i-3-a-1ienyy1i-; 6-f oriiiy y 11 - 7-h y d r ok s 1 - f u ro-( 3,4-c )-p y r idi ini ä . Saanto (67 %) tuotetta, jonka sulamispiste 169-175°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^18^22^2*^3' 2HC1.
Esimerkki 16 1.3- dihydro-3-etyyli-3-in-trifluorimetyylifenyyli-6-(l-hyd-roksi-2-dimetyyliaininometyyli-allyylT)-7-hydroksi-furo- *.· (3,4-c )-pyridiin i
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena * w * n 82468 oli 136 g· (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-etyyli-3-m-trifluorimetyy-lifenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
Saanto (72 %) tuotetta, jonka sulamispiste 183°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^22^25^3^2^3' ^HCl.
Esimerkki 17 1.3- dihydro-3-etyyli-3-a-furyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyii-aminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)~pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 104 g (0,4 moolia) 1, 3-dih y d ro - 3-e ty y 1 i-3 — oc — f ur y y 1 i-6- formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (58 SS) tuotetta, jonka sulamispiste 164-169°C (Tottoli) (hajoaa).
0 2 H C1
Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa *
Esimerkki 18 1.3- dihydro-3-fenyyli-3-p-etoksifenyyli-6-(l-hydroksi-2-di-metyyliaminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 144 g (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-fenyyli-3-p-etoksi-fenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
Saanto (64 %) tuotetta, jonka sulamispiste 148-149°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^27^30^2% * 2HC 1.
Esimerkki 19 1.3- dihydro-3,3-d.i-p-fluorifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 142 q (0,4 moolia) 1,3-dihydro-3,3-di-p-fluorifenyy1i-6-formyy1i-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (70 %) tuotetta, jonka sulamispiste 175°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^25^24^2^2^3’ ^HCl.
i2 82468
Esimerkki 20 l,3-ditwiiro-3-rt-furvvli-3-p-tiometyylifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyy liaminomety y li-allyyli )-7-hydroksi-furo-( 3^.4-c )-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 141 g (0,4 in o o I i a ) l,3-dihydro-3-oi-furyyli-3-£-tiometyyli- fenyyli-6-formyyl.i-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
Saanto (48 %) tuotetta, jonka sulamispiste 143-151°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C24H26SN2°4’ 2HC 1.
TOKSISUUS
Millään valmistetulla yhdisteellä ei ollut merkittävää toksisuutta per os: LD oi1 rotilla välillä 0,8 ja 1,2 •g/kg ja hiirillä välillä 0,7 ja 1 g/kg.
FARMAKOLOGIA
Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus on osoitettu erilaisilla testeillä. Näistä kolme on raportoitu seuraavassa yksityiskohtaisesti.
t I - Yohimbiini-HCi:n aineuttama kuolleisuus hiirillä Tämä testi suoritettiin ryhmillä, joissa oli 10 CD-I (Charles River) uroshiirtä. Jokaiselle käsitellylle hiirelle " annettiin 0,25 ml/20 g suspensiota, joka sisälsi yhdisteen testattavan annoksen. Tunnin kuluttua antamisesta hiiriin injisoitiin subkuta anisti 30 mg/kg Yohimbiini-hydrokloridia. Kuolleisuusprosentti (L) määritettiin 18 tunnin kuluttua : tämän injisoinnin jälkeen. Jokaiselle yhdisteelle käytettiin
Yohimbiini-HC1-ver tailuryhmää. Tulokset on raportoitu taulukossa n:o I.
il 1; 82468
Il - Antagonismi halopendolilla aiheutettua katalepsiaa vastaan Tämä koe suoritetuin vertaamalla kanteen vertailuyhdistee-seen, jotka olivat Imipramiini ja 5-hydroksitryptofaani. Kussakin ryhmässä oii 6 '.Jistar-urosrottaa 140/170 g.
Kun halooerido iid annetaan IP 5 mg/k g, tämä indusoi katalepsian. Kun testattuja yhdisteitä annetaan oraalisesti tunnin kuluttua nalopendolin injisoinnista, niin tällä on vastakkainen vaikutus katalepsiaan.
Kahdeksan keksin n ori mukaista yhdistettä testattiin eri annoksina (yksi ry nma jokaisen yhdisteen jokaiselle annokselle). Vaikutus katalepsiaan arvioitiin 1, 2, 3, 4 ja 5 tunnin kuluttua testattavien yhdisteiden antamisesta laittamalla rottien etukäpälät metallitangon päälle, joka sijaitsi 10 cm pöydän tason yläpuolella (koe suoritettiin meluttomassa huoneessa 22°C:ssa); jos rotta kykeni pysymään 20 sekuntia, annettiin 1 piste; 40 sekunnista sai 2 pistettä jne. 100 sekuntiin asti, josta sai 5 pistettä. Jokaiselle rynmälle laskettiin keskiarvot ja myös vastaava antagonistinen vaikutus prosenteissa.
Tulokset o e, il moi Lettu taulukossa n:o II.
III - Despair-koe Hiirillä Tämä koe suori Lettiin CD-I (Charles River) urosh iirillä ryhmissä, joissa oli kussakin 10 hiirtä. Vertailuyhdisteenä käytettiin Maprotiiiinia. Yksi tunti ennen koetta hiirille annettiin 0,4 mi 20 g annos suspensiota, joka sisälsi sopivan mg/kg annoksen testattavia yhdisteitä.
Hiiret laitettiin p leksilasise en sylinteriin (korkeus 25 cm, halkaisija 10 cm), joka sisälsi 22°C-lämpötilasta vettä. Liikkumattomuusjakso mitattiin toisen ja kuuden minuutin !“ 82468 välillä. Jokaiselle yhdisteelle ja testattavalle annokselle oli yksi vertailuryhmä.
Tulokset on ilmoitettu taulukossa n:o III, jossa A tarkoittaa keskimääräistä liikkumattomuusjaksoa ja B prosentuaalista muutosprosenttia Kontrolliin nähden.
ANTAMISTAPA - POSOLUGiA
Ihmisten hoidossa yleisimmin käytettyjä muotoja ovat tabletit tai ge1a11 inikapsei 11 , jotka sisältävät 0,1 g aktiivista ainesosaa annos!us yksikköä kohti, tai lääkepullot, jotka sisältävät saman määrän liuotetussa tai suspendoidussa muodossa IV injisointia varten.
Tavallinen annostus oraalisissa muodoissa on enintään 0,5 g/päivä vähintään kahden viikon ajan tai injisoitavalla muodolla enintään 0,2 g/päivä vähintään yksi viikko. Tätä hoitotapaa seuraa vähintään yhden viikon oraali antaminen.
15 82468
Taulukko η:σ I
Tuotteet ^
YohimbiiniHCl 30 mg/kg SC 20% E s l m . 1 2 0 mg / k g PO 4 0% 100 mg/ke PO 00 i
Yohimbiini HCI 30 mg/kg SC 20 «
Esim· α 30 mg/kg PO 50 % 5 0 mg/ kg PO 6 0 -%
Yonimbnni HCI 3 0 mg/kg SC 20 %
Esim. 5 10 mg/kg PO 60 % 30 mc/kg PO 60 %
Yohimbiini HCI 30 mg/kg SC 20 %
Esim. 7 3 mg/kg PO 50 % 10 mg/kg PO 50 %
Yohimbiini HCi 30 mg/kg SC 20 %
Esim. 11 30 mg/kg PO 30 % 100 mg/kg PO 90 % *' Yohimbiini HCi 30 mg/kg SC 20 %
Esim. 12 30 mg/kg PO 40 % ; 6 0 mg/kg PO 50 %
Yohimbiini HCi 30 mg/kg SC 20 %
Esim. 17 30 mg/kg PO 80 % 100 mg/kg PO 90 %
YohimbiiniHCl 30 mg/kg SC 20% E3-'·1"· 20 30 mg/kg PO 50 % 100 mg/kg PO 60 % 16 82468
Taulukko n:o II / '
Annos An t a gon i smi - ?i (n tunnin jälkeen)
Esimerkit
v ' k 9 —-==-—= —----— · _UT
o f. c o s I n 2 h 3 h 4 h 5 h
Imipramiini 1: 100 52.3 42.3 48,2 50 50 68,7 76.1 42.3 31 33.3 5 HTP 3C 53,3 4 2.8 20.6 13.8 16.6 100 33.3 46.4 31 13.8 ' 16,6 i 7
Esim. 1 30 60 63,6 44 35,7 25 100 100 50 54,5 46,4 40
Esim. 4 1 58.3 70 50 33,7 16.6 3 100 75 30 56,6 50
Esim. 5 10 100 100 70 78 64 I
\ 30 37 75 46 50 47 E s i m. 7 3 0 5 8.3 60,7 4 1.4 48.2 ; 10 28.5 79,1 78.6 79,3 72,4 ,
Esim. 11 10 50 100 60 53,3 53.3 j 50 100 80,7 62.9 55.1 41.4 | -------------1__:___j i
Esim. 12 10 0 30,4 37 4 3.3 46 , 6 j 30 0 30.4 40,7 46.6 40 * 1 r ,
Esim. 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 100 59 51.7 24.1 40
Esim. 20 10 93.3 76 70 60.7 55.1 / 1 30 100 68 50 54,5 51,7 • «
M
1' 82468
Taulukko n:o III
I E s i me r k i t _J a 3 I Kontrolli - I 204
jMaprotilιini io mg/kq ?0 156.3 - 23,4 NS
30 mg/kg ?0 143,3 -29."re 100 mg/kg PO I 86.5 - 57,6 rrxx
Kontrolli ~ I 203.8
Esim. 1 1 mg/kg PO I 1 5 7.4 - 2 5 re 3 mg/kc ?0 12 3.1 - 34.7 xx 1 C mg / k g PO I 8 2.1 - 5 9 . 6 re x re
Kontrolli ~ I 19S.3
Esim. U -7 mg/kg ?0 136.4 - 31.2 re 2 0 O1, g / ; g PO I 135.6 ~ 31 . 6 re ICC mg /k g PO J_ 1 3 8.3 - 30.2 x
Kontrolli - I 207,1
Esim. 5 10 ,.,g/kc ?0 14 5.4 - 29.8 x 1C mg/kc PO 124.4 - 39.9 xx 100 mg/kg PO I '3 6 . 7 - 53,1 re rex
Kontrolli - 189.9
Esim. 7 3 mc/kg PO 137 - 27.9 x 10 mg/kg PO 135.2 - 28.8 x 3 0 mg/kg PO | 101.1 - 4 6.6 xx
Kontrolli “ I 200.3
Esim. 11 10 mg/kg PO 144 . 6 - 27 .8 x 3 G mg/kg PO 13 6.6 - 31.3 n Ί 100 mg/ka PO 118.1 - 41.4 xx ( 1 Kontrolli ~ j j. 4 8 r 5 : Esim. 12 30 m9/’K9 ?0 106.1 - 28.6 x ’ 100 mg/kg PO I 99.0 - 33.3 x 300 mg/kg PO I 77.4 - 47;9 xx
Kontrolli - I 200
Esim. 17 10 mg/kg PO 175,2 - 12.4 NS
30 mg/kg PO J 142.7 - 28,6 xx
100 mg/kg PO | 155.4 - 22.3 NS
Kontrolli ~ ^ ‘ ^
Esim. 20 -G ^ 133.4 _ - 14.1 NS
;-.0 mc/k g PO S 6 , 3 - 59.6 xx ‘ . 6 0 mg/ke PO j 97.2 - 54 . 5 xx T - ___1_I-1----1
Claims (2)
- ib 82468 Patentti vaat imus Menetelmä valmistaa 1,3-dihydro-6-(1-hydroksi-2-dimetyy1iamino-metyy1i-a 11yy1i)-7-hydroks i-furo-(3,4-c)-pyri di i n i johdoksi a, joilla on yleiskaava I _0 iv A1 H,C CH- HO— N II T I a2 N—CH,—C-CH—ks. ) * S I H3C oh jossa kukin Ai ja Ä2 on toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttymätön 1-5 hiiliatominen hii1ivetyryhmä, tienyyli- tai furyy1iryhmä, fenyy1iryhmä, fenyy1ia 1 kyy 1iryhmä tai fenyy1ia 1kenyy1iryhmä, jolloin kukin ryhmä Ai ja A2 on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla kloori- tai f 1uoriatomi 11 a, trif 1uorimetyy1iryhmällä, 1-5 hiiliatomisella a 1 kyy 1iryhmä 11ä, 1-5 hiiliatomisella a 1koksiryhmä 11ä, 1-5 hiiliatomisella a 1 kyy 1itioryhmä11ä, dia 1 kyy 1iaminoryhmä11ä, jossa kussakin a 1 kyy 1iryhmässä on 1-5 hiiliatomia, dia 1 kyy 1iaminoa1koksiryhmä 11ä, jossa kussakin kahdessa a 1 kyy 1iryhmässä ja a 1koksiryhmässä on 1-5 hiiliatomia, tai a- tai ö-a1koksi-N-pyrro1idinyy1iryhmä 11ä, jossa alkoksi-ryhmässä on 1-5 hiiliatomia, tunnettu siitä, että 6 - formyy1i-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridi inijohdos, jonka y1 e i skaava I I on __0 H0 —rT 1 19 82468 jossa Ai ja A2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pienen ylimäärän kanssa kiehuvaa 1-dimetyy1iamino-metyyli-vinyylimagnesiumbromidia polaarittomassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. 20 8 2 4 6 8 Förfarande för framstä11 ning av 1,3-dihydro-6-(1-hydroxi-2-d imety1 am i nomety 1-allyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyr^c|^n_ derivater med den allmänna formeln I _0 /S. /- C CH0 HO—sy Il J
- *2 N—CH«—C-CH—kx S S I H^C OH där envar Ai och A2 är oberoende av varandra en väteatom, en rakkedjad mättad eller omättad 1-5 kolatoms ko1vätegrupp, en tienyl- eller furylgrupp, en fenylgrupp, en feny1 a 1 ky 1grupp eller feny1 a 1keny1grupp, varvid envar grupp Ai och A2 är osubstituerad eller substituerad med en eller flera klor- eller fluoratomer, med en trif 1uormety1grupp, en 1-5 kolatoms alkylgrupp, en 1-5 kolatoms alkoxigrupp, en 1-5 kolatoms alkyl-tiogrupp, en dialkylaminogrupp med 1-5 kolatomer i varje alkylgrupp, en dialkylaminoalkoxigrupp med 1-5 kolatomer i respektive tvä alkylgrupper och i alkoxigruppen, eller med en a- eller β-a1koxi-N-pyrro1idiny 1grupp med 1-5 kolatomer i alkoxigruppen, kännetecknat därav, att ett 6-formy1 -7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat med den allmänna forme In II _0 ho —sy L \\ *2 ohc'//^“n/ II 21 82468 där Ai och A2 avser samma srom ovan, bringas att reagera med ett litet överskott av kokande 1-dimety1 aminomety1-vinylmagnesium-bromid i ett opolärt 1ösningsmede1, säsom tetrahydrofuran .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8422029 | 1984-08-31 | ||
| GB848422029A GB8422029D0 (en) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853287A0 FI853287A0 (fi) | 1985-08-28 |
| FI853287L FI853287L (fi) | 1986-03-01 |
| FI82468B FI82468B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82468C true FI82468C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=10566078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853287A FI82468C (fi) | 1984-08-31 | 1985-08-28 | Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-6-(1-hydroxi-2-dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroxi-furo -(3,4-c)-pyridinderivat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6160688A (fi) |
| AR (1) | AR241455A1 (fi) |
| AT (1) | AT396590B (fi) |
| BE (1) | BE903122A (fi) |
| CA (1) | CA1300149C (fi) |
| CH (1) | CH666688A5 (fi) |
| DE (1) | DE3531004A1 (fi) |
| DK (1) | DK157871C (fi) |
| ES (1) | ES8604967A1 (fi) |
| FI (1) | FI82468C (fi) |
| FR (1) | FR2569698B1 (fi) |
| GB (2) | GB8422029D0 (fi) |
| HK (1) | HK6189A (fi) |
| IE (1) | IE58522B1 (fi) |
| IT (1) | IT1201459B (fi) |
| LU (1) | LU86052A1 (fi) |
| NL (1) | NL8502324A (fi) |
| NO (1) | NO162071C (fi) |
| OA (1) | OA08088A (fi) |
| PT (1) | PT81054B (fi) |
| SE (1) | SE462218B (fi) |
| ZA (1) | ZA856088B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE10323602A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt | Hartkaramellen mit geträgerten Farbstoffen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB2153824B (en) * | 1984-02-02 | 1987-04-01 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-08-31 GB GB848422029A patent/GB8422029D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-12 ZA ZA856088A patent/ZA856088B/xx unknown
- 1985-08-12 GB GB08520169A patent/GB2163744B/en not_active Expired
- 1985-08-19 SE SE8503869A patent/SE462218B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 AR AR85301339A patent/AR241455A1/es active
- 1985-08-22 CA CA000489219A patent/CA1300149C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-22 LU LU86052A patent/LU86052A1/fr unknown
- 1985-08-23 CH CH3653/85A patent/CH666688A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 NL NL8502324A patent/NL8502324A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-26 BE BE0/215502A patent/BE903122A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 FI FI853287A patent/FI82468C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 AT AT0252985A patent/AT396590B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 ES ES546590A patent/ES8604967A1/es not_active Expired
- 1985-08-30 PT PT81054A patent/PT81054B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 IT IT22035/85A patent/IT1201459B/it active
- 1985-08-30 JP JP60190033A patent/JPS6160688A/ja active Granted
- 1985-08-30 DE DE19853531004 patent/DE3531004A1/de active Granted
- 1985-08-30 NO NO853418A patent/NO162071C/no unknown
- 1985-08-30 IE IE214385A patent/IE58522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 OA OA58669A patent/OA08088A/xx unknown
- 1985-08-30 DK DK396085A patent/DK157871C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 FR FR8512917A patent/FR2569698B1/fr not_active Expired
-
1989
- 1989-01-19 HK HK61/89A patent/HK6189A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82051B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-substituerade furo-(3,4-c)-pyrinderivat. | |
| DK165833B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af diazabicyclo-(3,3,1)-nonaner | |
| FI80701C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 7-karboximetxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| US3978066A (en) | Certain 4,6-dihydropyrrolotriazoline-quinoline derivatives | |
| US5492906A (en) | Derivatives of thieno-triazolo-diazepine and therapeutic compositions containing them | |
| FI82468C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-6-(1-hydroxi-2-dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroxi-furo -(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| EP0008408A1 (en) | 1,2,3,5-Tetrahydroimidazothienopyrimidin-2-ones, a process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| IE901583L (en) | Thieno - triazolo - diazepines | |
| IE54261B1 (en) | Dibenzazepine derivatives | |
| Oganisyan et al. | Derivatives of condensed thienopyrimidines: Synthesis and anticonvulsant and tranquilizer activity of hydrochlorides of pyrano [4′, 3′: 4, 5] thieno [3, 2-e] imidazo [1, 2-a] pyrimidines | |
| FI82248B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fenetylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| Strauss et al. | Annulations of amidines on halonitroaromatics. A one-step route to quinoxaline and imidazoquinoxaline N-oxides and related structures | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| Dushenko et al. | 1, 7-Sigmatropic shifts of the phenylsulfanyl group along the perimeter of the cycloheptatriene ring. | |
| Johnson et al. | Synthesis of substituted 2-aminopyrrole analogs of lidocaine I | |
| US4649218A (en) | Lipophilic lithium ionophores | |
| GB2153824A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| KR102484696B1 (ko) | 전기 분해 반응에 의한 디히드로퓨란 유도체의 합성 방법 및 이에 의해 합성된 디히드로퓨란 유도체 | |
| KR800000906B1 (ko) | 호모프탈이미드류의 제조방법 | |
| Macháček et al. | Kinetics and mechanism of spiro adduct formation from and smiles rearrangement of N-methyl-N-(2, 4, 6-trinitrophenyl) aminoacetanilide. Base-catalyzed transformation of N-(2, 4, 6-trinitrophenylamino) acetanilide into 2-nitroso-4, 6-dinitroaniline | |
| SE461394B (sv) | 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande dem | |
| FI91758C (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyyli)pyridiini-johdannaisen valmistamiseksi | |
| FI73216B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av kondenserade pyrimidinderivat, deras optiskt aktiva isomerer och fysiologiskt godtagbara salter. | |
| Polygalova et al. | Synthesis of 1-alkyl-3, 4-dihydroisoquinoline derivatives and study of their effect on arterial pressure | |
| Markaryan et al. | Synthesis and antiarrhythmic properties of N-acylamino derivatives of 1, 6, 7-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-4-spirocyclopentanes and their analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |