NL8502324A - Werkwijze voor het bereiden van 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaten. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502324A NL8502324A NL8502324A NL8502324A NL8502324A NL 8502324 A NL8502324 A NL 8502324A NL 8502324 A NL8502324 A NL 8502324A NL 8502324 A NL8502324 A NL 8502324A NL 8502324 A NL8502324 A NL 8502324A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- groups
- furo
- pyridine
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
* / * Λ ik - Werkwijze voor het bereiden van 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaten -
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van 6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten.
De uitvinding verschaft in het bijzonder een 5 nieuwe werkwijze voor het bereiden van de 1,3-dihydro-6-(l- hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten met de algemene formule 1, waarin A^ en/of A2 een waterstofatoom, een al dan niet verzadigde koolwaterstofgroep met rechte keten met 1-5 koolstofatomen, 10 een heterocyclische groep met ten hoogste 6 ringatomen, een carbomonocyclische groep , een fenylalkylgroep of een fenylalkenylgroep voorstellen, waarbij elk van de door A^ en A2 voorgestelde groepen al dan niet gesubstitueerd is door één of meer chloor- of fluoratomen, trifluormethyl-15 groepen, alkylgroepen met 1-5 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1—5 koolstofatomen , alkylthiogroepen met 1-5 koolstof-atomen, dialkylaminogroepen waarin elke alkylgroep 1-5 koolstof atomen heeft, dialkylaminoalkoxygroepen waarin elk van de twee alkylgroepen en de alkoxygroepen 1-5 koolstcf-20 atomen heeft, of - of ί>- alkoxy-N-pyrrolidinylgroepen waarin de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen heeft.
De volgens de uitvinding verkregen verbindingen zijn van belang wegens hun therapeutische werking, voornamelijk op het gebied van diurese , het verlagen van 25 bloeddruk, beschermen van de nieren en ook als antihistami- nica
Verrassenderwijs is gevonden, dat bij de in onze eerdere octrooiaanvraag nr. 85 00241 beschreven 30 werkwijze het blokkeren van de OH-groep op plaats 7 wegge laten kan worden , waarbij niettemin het produkt met een jf f. -> “7 l t < - 2 - betere opbrengst bereid kan worden.
Dienovereenkomstig laat men bij de nieuwe werkwijze volgens de uitvinding een 6-formyl~7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridinéderivaat met de algemene formule 2 , waarin 5 A^ en A2 de boven genoemde betekenissen hebben, reageren met een geringe overmaat 1-dimethylaminometh.yl-vinylmagne-siumbromide in een niet-polair oplosmiddel zoals tetrahydro-furan onder koken.
De 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine-derivaten 2 kunnen worden verkregen uit de overeenkomstige 6-methyl-7-hydroxyderivaten met de algemene formule 3 , waarin A^ en A2 de boven genoemde betekenissen hebben, door middel van de reeks reakties van bijgevoegd formuleblad.
De verbindingen met de algemene formule 3 worden ^2 beschreven in onze octrooiaanvragen nrs. 82.00180 en 84.01013.
De bereiding van slechts één van de uitgangs-verbindingen , 1,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridine wordt nu in detail beschreven. De andere uitgangsstoffen worden op dezelfde wijze verkregen.
20 a) In een éên-liter-reaktievat , voorzien van ' roer— , verwarm- en koelorganen , werd 22,3 g 1,3-dihydro- 3-p-chloorfenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c) -pyridine bij 0°C , in aanwezigheid van 300 ml methyleendichloride, behandeld met 18,2 g m-chloorperoxybenzoëzuur , dat langzaam 25 toegevoegd werd. Men liet het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren , waarna men 150 ml 10% natriumsulfaatoplossing toevoegde. Na roeren en decanteren waste men de methyleendichloridefase met dezelfde hoeveelheid natriumsulfaatoplossing, twee keer met 150 ml natrium-3q bicarbonaatoplossing en drie keer met 100 ml water , waarna men de methyleendichloridefase over watervrij natriumsulfaat droogde. Door droogdampen verkreeg men een beige precipitaat dat men waste met petroleumether , filtreerde en droogde.
Opbrengst 22,9 g (96%) l,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-6-methyl~ 35 8502 32 4 * * - 3 - 7-hydroxy-furo-{3,4-c)-pyridine-N-oxyde.
b) In hetzelfde reaktievat als hiervoor behandelde men de 22,9 g van de in de voorgaande stap verkregen verbinding bij 0-5°C, in aanwezigheid van 175 ml methyleen- 5 dichloride , met 4,3 ml trifluorazijnzuuranhydride dat men onder roeren toedruppelde. Men liet het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren, waarna men het af koelde en druppelsgewijs met 95 ml methanol behandelde.
Na droogdampen nam men het residu op in 300 ml chloroform, 10 waste het twee keer met 75 ml 10% natriumbicarbonaatoplos-sing en drie keer met 100 ml water en droogde het over watervrij natriumsulfaat. Men dampte de chloroform af en waste het residu met diethylether en droogde het onder verminderde druk. Opbrengst 21,3 g (93%1 1,3-dihydro-3-£- 15 chloorfenyl-6-hydroxymethy 1-7-hydroxy—furo-(3,4-c)-pyridine.
c) Men behandelde de 21,3 g van de in de voorgaande stap verkregen verbinding in een 2-liter-reaktievat onder roeren gedurende 3 uur met 27 g mangaandioxyde in aanwezigheid van 0,9 1 chloroform bij 28-30°C. Na scheiding , 20 filtratie , wassen met chloroform en vervolgens met ethyl-acetaat , dampte men de oplossing droog en behandelde de pasta met isopropyloxyde en vervolgens met pentaan. Zo verkreeg men 20,1 g (95%). l,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-6-formy1-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
25 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
Voorbeeld I
1,3-dihydro-3-methyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c1-pyridine a). Bereiding van het organomagnesiumreagens 30 In een twee liter reaktievat voorzien van verwarm-, koel-en roerorganen bracht men, onder stikstofstroom, 19,4 g (0,8 moll magnesium en 100 ml bij voorkeur op lithiumaluminium-hydride gedestilleerde tetrahydrofuran. Men verwarmde het mengsel onder terugvloeikoeling.
35 Vervolgens voegde men langzaam 132 g (0,8 mol) ..~r -* » -< r •t H . · · 1 „ a — 1 * r* iS «.-* * - 4 - I i 3-dimethylamino-2-broom-1-propeen toe . Men verhitte het mengsel niet, terwijl men de terugvloeiing handhaafde en regelde door het toevoegen van deze verbinding. Na het toevoegen, voegde men 1 liter gedestilleerd tetrahydrofuran 5 toe. Men verwarmde het mengsel onder terugvloeikoeling gedurende 2 uur en koelde het vervolgens af tot 10°C.
b. Reaktie
Men voegde aan het reaktiemengsel van de vorige stap langzaam onder roeren 89 g (0,5 mol) 1,3-dihydro-3-10 methyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c).-pyridine toe. De temperatuur bereikte aan het eind van de toevoeging een waarde van ongeveer 25°C. Het roeren werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur gehandhaafd . Men koelde het mengsel vervolgens af tot 0°C en voegde 250 ml mét ammoniumchloride 15 verzadigd water en 250 ml diethylether er aan toe. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten verkreeg men een tweefasemengsel met een olie-achtige bovenstaande vloeistof.
Men scheidde het mengsel en extraheerde de waterige fase twee maal met 250 ml porties diethylether. Men voeg-20 de de extracten toe aan de olie—achtige fase, die men drié maal met water gewassen had. De olie-achtige fase werd vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd, met aktieve kool behandeld, drooggedampt en twee maal met 250 ml diisopropylether geëxtraheerd. De extracten werden gefiltreerd , geconcentreerd 25 (vermindering tot 1/4 van het oorspronkelijke volume) en gedurende de nacht gekoeld, wat leidde tot een neerslag, dat afgescheiden en met diisopropylether gewassen werd. Opbrengst 105 g ( 80%).
Bij de bereiding van de andere verbindingen van 30 de uitvinding volgt men dezelfde werkwijze , behalve dat men in stap (b) een andere uitgangsstof gebruikt; de volgende voorbeelden verwijzen dienovereenkomstig naar voorbeeld I en vermelden slechts de nieuwe uitgangsstof, de algehele opbrengst en de kenmerken van de verkregen verbinding 35 $ s n 9^2 1 I » - 5 -
Voorbeeld II
1.3- dihydro-3-propyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar 5 dan uitgaande van 83 g (0,4 mol} l,3-dihydro-3-propyl-6- formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 66% van een produkt dat , met ontleding, smelt bij 187-194°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^gH ^NgO^/ 2 HC1.
10 Voorbeeld III
1.3- dihydro-3-cyclohexyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridine.
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 99 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-15 6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c). -pyridine. Opbrengst 59% van een produkt dat , met ontleding, smelt bij 180-184°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule c^gH28N2°3 ' ^HCl*
20 Voorbeeld IV
1.3- dihydro-3-fenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 99 g( 0,4 mol) l,3-dih.ydro-3-fenyl-6- 25 formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 49% van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 210-215°C(Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule c^gH22N2°3/
30 Voorbeeld V
1.3- dihydro-3-p-chloorfeny1-6- (1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) -7-hydroxy-furo— (3,4-c) -pyridine Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I , maar dan uitgaande van 110 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-6- 35 formy 1-7-hydroxy-furo- (3,4-c).-pyridine. Opbrengst 57% van <5 ? $ 7 *\ £ • « i - 6 - een produkt dat, met ontleding, smelt bij 195-200°C (Tottoli) en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^gH^^ClN^O^,. 2 HCl.
5 Voorbeeld VI
« 1 m » ' 1.3- dlhydro-3- (2,3-dichloorf enyl) -6- (l-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 124 g (0,4 mol). l,3-dihydro-3-(2,3-10 dichloorfenyl)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst· 62% van een produkt dat, met ontleding , smelt bij 180-184°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule ci9H20C^2N2°3 , 2HC1.
15 Voorbeeld VII
1.3- dihydro-3-p—fluorfenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)-7-hydroxy—furo-(3,4-c)pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 104 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-fluorfenyl- 20 6-formyl—7-hydroxy-furo— (3,4-c). -pyridine. Opbrengst 62% van een produkt dat , met ontleding, smelt bij 198°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met· de formule C.„H-.FN-O-, 2HC1.
19 21 23
25 Voorbeeld VIIX
1.3- dihydro-3-p-toluyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) —7—hydroxy—furo—(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 103 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-toluyl-30 6-formyl—7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 66% van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 203-207°C(Tottoli) en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C2oH24N2°3' 2HC^·
35 Voorbeeld IX
£ & f. ^ 19 &
-i" .·_* · .is ij -6. T
» » - 7 - 1.3- dihydro-3-p-methoxyfenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)—'7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 110 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-methoxyfenyl-5 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c).-pyridine. Opbrengst 63% van een produkt dat smelt bij 169-170°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C20H24H2°4 ' 2 HC1·
10 Voorbeeld X
1.3- dihydro-3-m-trifluormethylfeny1-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld 1, maar 15 dan uitgaande van 124 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-m-trifluor-methylfeny1-6-formyl—7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 58% van een produkt dat , met ontleding, smelt bij 217-223°C(Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formuleC^g^^F^^O-j , 2 HC1.
20
Voorbeeld XI
1.3- dihydro-3-p-(diethylaminoethoxyfenyl)-6- (1-hydroxy—2-dimethylamincanethylallyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridine 25 Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld X , maar dan uitgaande van 142 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-p-(diethyl— aminoethoxyfenyl).-6-formyl-7-hydroxy—furo- (3,4-c) -pyridine. Opbrengst 51% van een produkt dat smelt bij 158-160°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst ver-30 toonde met de formule C^H^N^O^ , 2HC1.
: . Voórbeeld XII
1.3- dihydro-3-p-(pyrrolidinylethoxyfenyl)-6-(1-hydroxy-2-dimethyIaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- 35 pyridine 9 “ r ^ t o i W· 'J ’ - - • t - 8 -
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 142 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(pyrrolidinyl-ethoxyfenyl)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 53% van een produkt dat smelt bij 173°C (Tottoli) en waarvan 5 de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C25H33N3°4' 2HC1·
Voorbeeld XXII
1.3- dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-(1-hydroxy-2- 10 dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 99 g(0,4 mol) l,3-dihydro-3-methyl- 3-n-pentyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 59% van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 187-191°C 15 (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule c^gH3QN203· 2HC1.
Voorbeeld -XIV
1.3- dihydro-3-methyl-3-fenyl-6-(1-hydroxy-2- 20 dimethylaminomethylally 1),-7-hydroxy-furo-(3,4-c) -pyridine
Hen herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 103 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-3 -fenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengs t 69% van een produkt dat smelt bij 178-179°C (Tottoli), en 25 waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C20H24N2°3 , 2 HC1.
Voorbeeld XV
1.3- dihydro-3-methyl-3-^-thienyl-6-(1-hydroxy- 20 2-dimethylaminomethylallyll-7-hydroxy-furo-(3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 103 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-methyl-3-0L-thienyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 67% van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 169-175°C 25 (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst 8 ss Γ 15 λ
-fis? isy ' . V
4 · - 9 - vertoonde met de formule Cj 2 HCl.
Voorbeeld XVI
1,3-dihydro-3-ethyl-3-m-trifluormethylfenyl-6-5 (l-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 136 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-ethyl-
3-m-trifluormethylfenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-10 pyridine. Opbrengst 72% van een produkt dat smelt bij 185°C
(Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule <-'22^25F3N2°3'^ HC^·
Voorbeeld XVII
15 1,3-dihydro-3-ethyl-3-%-fury1-6-(l-hydroxy-2- dlmethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I , maar dan uitgaande van 104 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-ethyl- 3-¾. -furyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Op-20 brengst 58% van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 164-169°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule ^19^24^2^4' 2 HCl.
Voorbeeld kVIII
25 1,3-dihydro-3-fenyl-3-p-ethoxyfenyl-6-(1- hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 144 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-fenyl-30 3-p-ethoxyfenyl-6-£ormyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 64% van een produkt dat smelt bij 148-149°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule 2HC1.
35 Voorbeeld XIX
£ SJ Λ λ 7 0 /.
- 10 - V to 1.3- dihydro-3,3-di-p-fluorfenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 142 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3,3-di-p-5 fluorfeny1-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 70% van een produkt dat smelt bij 175°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C25H24F2H2°3' 2HC1· 10 Voorbeeld XX.
1.3- dihydro-3-Q(-furyl-3-p-thiomethylfenyl-6- (1 -hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl), -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar 15 dan uitgaande van 141 g (0,4 mol). 1,3-dihydro-3-ec-furyl-3- p-thiomethylfenyl-6-formy 1-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridine. Opbrengst 48 % van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 143-151 °C (Tottoli). , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule ^24^26^2^' ^ Hc-1.
20
Toxiciteit
Geen van de bereide verbindingen vertoonde een belangrijke per os toxiciteit: LD,-q 0,8- 1,2 g / kg voor ratten en 0,7 - 1 g/ kg voor muizen.
25 e o .· 2 o 2 4 ♦ · ,-11-- r i \ Farmacologie t j De werkzaamheid van de verbindingen van de uitvin-
j I
I ding is door verschillende proeven bewezen, waarvan drie ; in detail hieronder vermeld worden. '
i I
I 5 i I. Door Yohimbine HC1 bij muizen veroorzaakte letaliteit i * i ! ' | Deze proef werd uitgevoerd op groepen van 10 man- i nelijke 03-1 (Charles River) muizen. Iedere behandelde muis i f j j ontving 0,25 ml/20 g van een suspensie die de beproefde | ( 10 dosis van de verbinding bevatte. Eén uur na de toediening, j | werden de muizen subcutaan geïnjecteerd met Yohimbine HCl in I een hoeveelheid van 30 mg/kg. Het sterftepercentage (L) werd : 18 uur na deze injectie bepaald. Een Yohimbine HCl controlegroep werd voor elke verbinding verschaft. De resultaten worden 15 in tabel A vermeld.
II. Antagonisme tegen door haloperidol veroorzaakte catalepsie
Deze proef werd in vergelijking met twee referen-tieverbindingen, imipramine en 5-hydroxytryptofaan , uitge- 20 voerd op mannelijke Wistar ratten van 140-170 g in groepen met elk 6 ratten.
IP toediening van haloperidol in een hoeveelheid van 5 mg/kg veroorzaakt catalepsie. Orale toediening van de beproefde verbindingen één uur na de haloperidolinjectie 25 heeft een tegengestelde werking op catalepsie.
Acht van de verbindingen van de uitvinding werden beproefd met verschillende doses ( één groep voor iedere dosis van elke verbinding ). De werking op catalepsie werd 1,2,3,4 en 5 uren na de toediening van de beproefde verbindingen ^ beoordeeld door de voorpoten van de ratten op een metalen staaf te plaatsen, die 10 cm boven tafelhoogte geplaatst was (de proef werd in een geluiddichte kamer bij 22°C uitgevoerd); - Ü ^ * Λ V ir*t - 0έ4 _________ - 12 - ( -T -- - r__' '' " ' ' 1 - ΐ I als de rat 20 seconden kon blijven staan, werd 1 punt gegeven; voor 40 seconden werden 2 punten gegeven , enz., tot 5 punten - i | voor 100 seconden. Voor iedere groep werden gemiddelde [ J waarden berekend en het overeenkomstige percentage antago- ' ! 5 ’ i nisme.
t ! De resultaten worden in tabel B vermeld.' j i 1 • 1 , ΙΓΧ. Wanhoopproef bij muizen I : I ;
Deze proef werd uitgevoerd op mannelijke muizen 10 j CD-I (Charles River 1 in groepen van elk 10 muizen in verge- ' i I lijking met Maprotiline als een referentieverbinding. Eén j ( uur voor de proef ontvingen de muizen in een dosis van 0,4 ml/ 20 g suspensie de betreffende dosis in mg/kg van de proef- ^ verbindingen.
De muizen werden in een plexiglas cylinder (hoogte 25 cm , middellijn 10 cm ) geplaatst, die water van 22°C bevatte. De immobiliteitperiode werd tussen de tweede en zesde minuut gemeten . Er was één controlegroep voor iedere 2Q verbinding en één groep per beproefde dosis.
De resultaten worden in tabel C vermeld, waarin A staat voor de gemiddelde immobiliteitperiode en B voor het percentage variatie met betrekking tot de controlegroep.
25 Presentatie - posologie
Meestal gebruikte vormen bij menselijke therapie zijn tabletten of gelatinecapsules , die 0,1 g werkzaam bestanddeel per doseereenheid bevatten , of fiolen die dezelfde hoeveelheid in eenqpgeloste of gesuspendeerde vorm voor IV-30 injectie bevatten .
De gebruikelijke posologie is voor orale vormen * ten hoogste 0,5 g/dag gedurende tenminste twee weken, of voor de injecteerbare vorm ten hoogste 0,2 g/dag gedurende tenminste één week, waarna deze behandeling gevolgd wordt door 8502 32 4
A
.--,
; I
i * een orale toediening van tenminste één week.
; Tabel A !
- I
ί ! '
Produkten Doses L
: 5 ' i Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % ! vb. I 3Q mg/kg po 40 % ' .
I 100 mg/kg PO 60 % 10 Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % ; 1 > I vb IV 30 mg/kg PO 50 % 1 ’ 60 mg/kg PO 60 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % vb. V 10 mg/kg PO 60 % 30 mg/kg PO 60 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % 2q vb VII 3 mg/kg PO 50 % 10 mg/kg PO 50 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % vb. XI 30 mg/kg PO 30 % 25 100 mg/kg PO 90 % v ----------- ------ .... .. - — - · - · . --
Yohimbine iiCl 30 mg/kg SC 20 % vb. XII m9Ag 40 % 60 mg/kg PO 50 % 30 Yohimbine 30 mg/kg SC 20 % vb. XVII ,3° “9^9 ?° 89 * 100 mg/kg PO 90 %
Yohimbine 30 nig/kg gc 20 % h Xy 30 mg/kg PO 50 % 100 mg/kg PO 60 % 0 2 3 2 4 \ ---:_=^i 4._____________
i I
I Tabel B I
i ; i ‘ I -,-—'— ----- j ) j Voorbeelden Dosis Antagonisme in % na: i ! mg/kg ---- j per os 1 uur 2 uur 3 uur 4 uur 5 uur • Imipramine 15 100 52,3 42,3 48,2 50 | 5 60 68,7 76,1 42,3 31 33,3 J -.
j 5 HTP 30 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 • 100 33,3 46,4 31 13,8 16,6' | Vb. I 30 60 63,6 44 35,7 25 j 10 100 100 50 54,5 46,4 40 i Vb. IV 1 58,3 70 50 33,7 16,6 ; 3 10 0 75 80 56,6 50 ; Vb. V 10 100 100 78 78 64 15 30 37 75 46 50 47
Vb. VII 3 0 58,3 60,7 41,4 48,2 10 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4
Vb. XI 10 50 100 60 53,3 53,3 30 100 80,7 62,9 55,1 41,4 20 ---
Vb. XII 10 0 30,4 37 43,3 46,6 30 0 30,4 40,7 46,6 40
Vb. XVII 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 ’ 100 59 51,7 24,1 40 25 --—
Vb. XX 10 93,3 76 70 60,7 55,1 30 100 68 50 54,5 51,7 8502324 __- 15 -__
Tabel C
, Voorbeelden Dosés A B i i i » —. —-- - - --------------- ---- --------i | Controle - 204 . j j Maprotilme 1Q mg/kg po 156,3 -23,4 NS ; 5 30 mg/kg PO 143,3 -29,7 X j j 100 mg/kg PO 86,5 -57,6 XXX j j Controle - 203,8 j vb. I 1 mg/kg PO 157,4 -25 X j ; 3 mg/kg PO 133,1 -34,7 xx i ' 10
10 mg/kg PO 82,1 -59,6 XXX
Controle - 198,3 .
vb. IV 10 mg/kg PO 136,4 -31,2 X
30 mg/kg PO 135,6 -31,6 X ; {
100 mg/kg PO 138,3 -30,3 X
Controle - 207,1
vb. V 10 mg/kg PO 145,4 -29,8 X
30 mg/kg PO 124,4 -39,9 XX
100 mg/kg PO 86,7 -58,-1 XXX
20 Controle - 189,9
vb. VII 3 mg/kg PO 137 -27,9 X
10 mg/kg PO 135,2 -28,8 X
30 mg/kg PO 101,1 -46,6 XX
Controle - 200,3 25
vb. XI 10 mg/kg PO 144,6 -27,8 X
30 mg/kg PO 136,6 -31,8 XX ,
100 mg/kg PO 118,1 -41,4 XX
Controle - 148,5
30 vb. XII 30 mg/kg PO 106,1 -28,6 X
100 mg/kg PO 99,0 -33,3 X
300 mg/kg PO 77,4 -47,9 XX
8502324 V » _ 16 _ j " ' ” -- ---- ------ '—— " .................. .......II ....
i !
| Vervolg tabel C
i _____ ____^^_____
| voorbeelden doses A B
! —--- - — .... ....... , ! i j Controle ” 200 | vb. XVII 10 mg/kg PO 175,2 -12,4 NS |
c I
3 30 mg/kg PO 142,7 -28,6 XX ; 100 mg/kg PO 155,4 -22,3 NS '
- I
i
Controle - 213,5 J
vb. XX 10 mg/kg PO 183,4 -14,1 NS 1 1 10 30 mg/kg PO 86,3 -59,6 XX ' ! i ; 60 mg/kg PO 97,2 -54,5 XX .
8502 32 4
Claims (1)
1. Werkwijze voor het bereiden van 1,3-dihydro- 6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten met het kenmerk, dat men verbindingen met de algemene formule 1 bereidt ,waarin A^ en/of 5 A2 een waterstofatoom, een al dan niet verzadigde koolwaterstofgroep met rechte keten met 1-5 koolstofatomen, een heterocyclische groep met ten hoogste 6 ringatomen, een carbomonocyclische groep , een fenylalkylgroep of een fenylalkenylgroep voorstellen , waarbij elk van de door 10 en A2 voorgestelde groepen al dan niet gesubstitueerd is door één of meer chloor- of fluoratomen , trifluormethyl-groepen , alkylgroepen met 1-5 koolstofatomen , alkoxygroepen met 1-5 koolstofatomen , alkylthiogroepen met 1-5 koolstofatomen, dialkylaminogroepen waarin iedere alkylgroep 1-5 15 koolstofatomen heeft , dialkylaminoalkoxygroepen waarin elk van de twee alkylgroepen en de alkoxygroepen 1-5 koolstofatomen heeft, of tC- of β-alkoxy-N-pyrrolidinylgroepen waarin de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen heeft, door een 6-formyl-7-hydroxyfuro-(3,4-c).-pyridinederivaat met de alge-20 mene formule 2 waarin A^ en A2 de hier boven gedefinieerde betekenissen hebben, te laten reageren met een geringe overmaat 1-dimeth.ylaminomethylvinylmagnesiumbromide in een niet-polair oplosmiddel zoals tetrahydrofuran onder koken. 25 8502 32 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8422029 | 1984-08-31 | ||
| GB848422029A GB8422029D0 (en) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8502324A true NL8502324A (nl) | 1986-03-17 |
Family
ID=10566078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8502324A NL8502324A (nl) | 1984-08-31 | 1985-08-23 | Werkwijze voor het bereiden van 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaten. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6160688A (nl) |
| AR (1) | AR241455A1 (nl) |
| AT (1) | AT396590B (nl) |
| BE (1) | BE903122A (nl) |
| CA (1) | CA1300149C (nl) |
| CH (1) | CH666688A5 (nl) |
| DE (1) | DE3531004A1 (nl) |
| DK (1) | DK157871C (nl) |
| ES (1) | ES8604967A1 (nl) |
| FI (1) | FI82468C (nl) |
| FR (1) | FR2569698B1 (nl) |
| GB (2) | GB8422029D0 (nl) |
| HK (1) | HK6189A (nl) |
| IE (1) | IE58522B1 (nl) |
| IT (1) | IT1201459B (nl) |
| LU (1) | LU86052A1 (nl) |
| NL (1) | NL8502324A (nl) |
| NO (1) | NO162071C (nl) |
| OA (1) | OA08088A (nl) |
| PT (1) | PT81054B (nl) |
| SE (1) | SE462218B (nl) |
| ZA (1) | ZA856088B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE10323602A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt | Hartkaramellen mit geträgerten Farbstoffen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB2153824B (en) * | 1984-02-02 | 1987-04-01 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-08-31 GB GB848422029A patent/GB8422029D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-12 ZA ZA856088A patent/ZA856088B/xx unknown
- 1985-08-12 GB GB08520169A patent/GB2163744B/en not_active Expired
- 1985-08-19 SE SE8503869A patent/SE462218B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 AR AR85301339A patent/AR241455A1/es active
- 1985-08-22 LU LU86052A patent/LU86052A1/fr unknown
- 1985-08-22 CA CA000489219A patent/CA1300149C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-23 NL NL8502324A patent/NL8502324A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-23 CH CH3653/85A patent/CH666688A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-26 BE BE0/215502A patent/BE903122A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 FI FI853287A patent/FI82468C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 AT AT0252985A patent/AT396590B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 PT PT81054A patent/PT81054B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 DE DE19853531004 patent/DE3531004A1/de active Granted
- 1985-08-30 IE IE214385A patent/IE58522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 JP JP60190033A patent/JPS6160688A/ja active Granted
- 1985-08-30 NO NO853418A patent/NO162071C/no unknown
- 1985-08-30 DK DK396085A patent/DK157871C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 FR FR8512917A patent/FR2569698B1/fr not_active Expired
- 1985-08-30 ES ES546590A patent/ES8604967A1/es not_active Expired
- 1985-08-30 IT IT22035/85A patent/IT1201459B/it active
- 1985-08-30 OA OA58669A patent/OA08088A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-19 HK HK61/89A patent/HK6189A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8500241A (nl) | - 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaat. | |
| Rylands et al. | Structure-activity relationship studies of antiplasmodial cyclometallated ruthenium (II), rhodium (III) and iridium (III) complexes of 2-phenylbenzimidazoles | |
| KR900005518B1 (ko) | 퓨로-(3,4-c)-피리딘 유도체의 제조방법 | |
| Garrison et al. | Novel 3, 7-Diheterabicyclo [3.3. 1] nonanes that possess predominant class III antiarrhythmic activity in 1-4 day post infarction dog models: x-ray diffraction analysis of 3-[4-(1 H-Imidazol-1-yl) benzoyl]-7-isopropyl-3, 7-diazabicyclo [3.3. 1] nonane Dihydroperchlorate | |
| Selvam et al. | Synthesis and structure-activity relationship study of 2-(substituted benzylidene)-7-(4-fluorophenyl)-5-(furan-2-yl)-2H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidin-3 (7H)-one derivatives as anticancer agents | |
| Ivanov | Anionic cascade recyclization of pyrazolo [5, 1-c][1, 2, 4] triazines to pyrrolo [1, 2-b][1, 2, 4] triazine and [1, 2, 4] triazino [2′, 3′: 1, 5] pyrrolo [3, 2-c] isoquinoline systems | |
| CS219256B2 (en) | Method of making the derivative of the imidazothienpyrimidine | |
| Cain et al. | Preparation of 1, 3-thiazines: sulphur analogues of nucleic acid pyrimidine bases | |
| Kajino et al. | Synthesis and biological activities of new 1, 4-benzothiazine derivatives | |
| NL8502324A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaten. | |
| US3720674A (en) | 4-amino-1h-pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives | |
| Prager et al. | The chemistry of 5-oxodihydroisoxazoles VII1 conversion of heterocyclylisoxazol-5 (2H)-ones to imidazoles by flash vacuum pyrolysis | |
| Buscemi et al. | One-pot synthesis of fluorinated 2-amino-pyrimidine-N-oxides. Competing pathways in the four-atom side-chain rearrangements of 1, 2, 4-oxadiazoles | |
| FI63577C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bentsimidatsol-2(1h)-on-derivat | |
| Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones | |
| Yilmaz et al. | Microwave assisted synthesis of 2, 3-dihydro-4H-benzo [4, 5] thiazolo [3, 2-a] furo [2, 3-d] pyrimidin-4-ones by radical addition of 2-hydroxy-4H-benzo [4, 5] thiazolo [3, 2-a] pyrimidin-4-ones to various conjugated alkenes and dienes mediated Mn (OAc) 3 | |
| JPH0344075B2 (nl) | ||
| Singh et al. | Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Novel Triazolyl-Acridine Derivatives as Cytotoxic Agents | |
| Rice et al. | Synthesis and analgesic activities of 2, 5-dimethyl-2'-hydroxy-9. alpha.-and-. beta.-propyl-6, 7-benzomorphans | |
| GB2153824A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| NL9100941A (nl) | Pyrrolopyridine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en therapeutische preparaten die ze bevatten. | |
| US6887997B2 (en) | 9H-imidazo[1,2-a]purin-9-one compounds | |
| US4469692A (en) | Spiro derivatives of the pyrazolo [1,5-d] [1,2,4] triazine ring system and a process for the preparation thereof | |
| NL8402891A (nl) | Gecondenseerde as-triazinederivaten. | |
| Weis et al. | Dihydropyrimidines. Part 6. 5-Acetyldihydropyrimidines via condensation of olefinic acetylacetones with amidines. Reinvestigation of Ruhemann's reaction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |