NL8500241A - - 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaat. - Google Patents
- 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8500241A NL8500241A NL8500241A NL8500241A NL8500241A NL 8500241 A NL8500241 A NL 8500241A NL 8500241 A NL8500241 A NL 8500241A NL 8500241 A NL8500241 A NL 8500241A NL 8500241 A NL8500241 A NL 8500241A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- furo
- pyridine
- hydroxy
- dihydro
- benzyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
• -4 V
η
Sr « _
• )2L
- 6-Gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinéderivaat -
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl]-furo- (3,4-c) pyridinederi-vaten, op een werkwijze voor het bereiden ervan en op therapeutische preparaten die ze bevatten.
De uitvinding verschaft 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy- 2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c) -pyridine-derivaten met de algemene formule 1, waarin A^ en/of A2 een waterstofatoom , een al dan niet verzadigde koolwaterstofgroep met rechte keten met 1-5 koolstofatomen, een heterocyclische ^ groep met ten hoogste 6 ringatomen, een carbomonocyclische groep, een fenylalkylgroep of een fenylalkenylgroep voorstellen, waarbij elk van de door A^ en A2 voorgestelde groepen al dan niet gesubstitueerd is door één of meer chloor- of fluoratomen, trifluormethylgroepen , alkylgroepen met 1-5 15 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-5 koolstofatomen, alkyl-thiogroepen met 1-5 koolstofatomen, dialkylaminogroepen waarin elke alkylgroep 1-5 koolstofatomen heeft, dialkylamino-alkoxygroepen waarin elk van de twee alkylgroepen en de ' alkoxygroepen 1-5 koolstofatomen heeft of cL- of ft- alkoxy- 20 N-pyrrolidinylgroepen waarin de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen heeft , en verschaft voorts farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn van belang wegens hun therapeutische werking , voornamelijk als antidepressiva.
De uitvinding verschaft eveneens een werkwijze voor het bereiden van de genoemde verbindingen , bij welke werkwijze men een 6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaat met 85 0 0 2 4 1
• V
-2-.
de algemene formule 2 , waarin en de bovengenoemde betekenisssen hebben, laat reageren met 1-dimeth.ylamino-methyl-vinylmagnesiumbromide in een niet-polair oplosmiddel zoals tetrahydrofuran onder koken , en de 7-benzyloxygroep 5 van het resulterende tussenprodukt hydrolyseert door behandeling met een zuur .
Ter verkrijging van het 6-f ormyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c).-pyridinederivaat 2 wordt de uitgangsstof, de verbinding 3 , die verkregen wordt door middel van de in 10 onze octrooiaanvraag 82 00180 beschreven werkwijze, aan de reeks reakties van bijgevoegd formuleblad onderworpen.
De uitvinding verschaft voorts een therapeutisch preparaat dat een 1,3-dihydro-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyll-furo-(3,4-c1-pyridinederivaat omvat met de 15 hiervoor gedefinieerde algemene formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan gemengd met een therapeutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
2o Voorbeeld I
1,3-dihydro-3-methyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine al Bereiding van het organomagnesiumreagens In een twee liter reaktievat voorzien van 25 verwarm-koel-en roerorganen bracht men , onder stikstofstroom^ 19,4 g (0,8 moll magnesium en 100 ml bij voorkeur op lithium- aluminiumhydride gedestilleerde tetrahydrofuran . Men verwarmde het mengsel onder terugvloeikoeling.
Vervolgens voegde men langzaam 132 g (0,8 mol) 30 3-dimethylamino-2-broom-1-propeen toe. Men verhitte het mengsel niet, terwijl men de terugvloeiing handhaafde en regelde door het toevoegen van deze verbinding. Na het toevoegen, voegde men 1 liter gedestilleerd tetrahydrofuran toe. Men verwarmde 85 0 0 2 4 t - 3 -
Let mengsel onder terugvloeikoeling gedurende 2 uur en koelde Let vervolgens af tot 10°C. bl Reaktie
Men voegde aan Let reaktiemengsel van de vorige 5 stap langzaam onder roeren 107/6 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c) -pyridine toe. De temperatuur bereikte aan Let eind van de toevoeging een vaarde van ongeveer 25°C . Het roeren werd gedurende de nacht bij j kamertemperatuur gehandhaafd. Men koelde het mengsel vervol- j 10 gens af tot 0°C en voegde 250 ml met ammoniumchloride verzadigd j water en 250 ml diethylether er aan toe. Na roeren bij kamer- ! temperatuur gedurende 15 minuten verkreeg men een tweefase-mengsel met een olie-achtige bovenstaande vloeistof.
Men scheidde het mengsel en extraheerde de waterige ! 15 fase twee maal met 250 ml porties diethylether. Men voegde de j extracten toe aan de olie-achtige fase, die men drie maal met water gewassen had. De olie-achtige fase werd vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd, met aktieve kool behandeld, drooggedampt en tweemaal met 250 ml diisopropylether geextra-20 heerd. De extracten werden gefiltreerd, geconcentreerd (vermindering tot 1/4 van het oorspronkelijke volume ) en gedurende de nacht gekoeld, wat leidde tot een neerslag, dat afgescheiden en met diisopropylether gewassen werd. Opbrengst 104 g (73%).
25 c) Debenzylering
In het bovengenoemde reaktievat bracht men het produkt van de vorige stap en 700 ml zoutzuur. Men roerde het mengsel, verwarmde het tot 55°C, handhaafde het gedurende 3 uur op die temperatuur en koelde het vervolgens af tot 0°C. Na toevoegen van water, neutraliseren met natriumhydroxyde en verzadigen met natriumchloride, extraheerde men het mengsel drie maal met 500 ml porties chloroform. De extracten werden met water gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd, ge-* 85 CO 24 1 9 v - 4 - filtreerd en drooggedampt. Het residu werd uit methanol opnieuw gekristalliseerd . Opbrengst 90,5 g (92%) van een pro-dukt dat, met ontleding, smelt bij 200-205°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst met de formule 5 ('14H20N2°3' 2 vertoonde. De algehele opbrengst was 67%.
Bij de bereiding van de andere verbindingen van de uitvinding volgt men dezelfde werkwijze, behalve dat men in stap (bl een andere uitgangsstof gebruikt; de volgende voorbeelden verwijzen dienovereenkomstig naar voorbeeld I en 10 vermelden slechts de nieuwe uitgangsstof , de algehele opbrengst en de kenmerken van de verkregen verbinding.
Voorbeeld XI
1.3- dihydro-3-propyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino- methylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine 15
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 119 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-propyl-6-f'ormyl-7-benzyloxy-furo-(3’,4-c)pyridine. Opbrengst 89 g (61%) van een produkt dat , met ontleding , smelt bij 187-194°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst ver- 20 toonde met de formule ci6H24N2^3' 2 SCI.
Voorbeeld III
1.3- dihydro-3-cyclohexyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)pyridine 25 Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld X, maar dan uitgaande van 135 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 92 g (57%) van een produkt dat , met ontleding, smelt bij 180-184°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de 3q formule cigH28N2°3 ' 2 HCl·
Voorbeeld IV
1.3- dihydro-3-fenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine 8500241 - 5 - « ί i j
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld X, maar dan uitgaande van 135 g (0,4 mol] 1,3-dih.ydro-3-fenyl-6-formyl- 7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 77 g (48%) van een produkt dat , met ontleding, smelt bij 210-215°C 5 (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoon de met de formule cigH22N2°3 ' 2 HCl *
Voorbeeld V
1.3- dihydro-3-p-chloorfenyl-6-(l-hydroxy-2-dlmethyl-aminomethylallyl)-7-hydroxy-f uro-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 146 g (0,4 mol] l,3-dihydro-3-p-chloorfenyl- 6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c]-pyridine. Opbrengst 95 g (55%) van een produkt dat, met ontleding , smelt bij 195-200°C (Tottolil, en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de 15 formule cigH2iclS2G3r 2HGl ·
Voorbeeld VI
1.3- dihydro-3~(2,3-dichloorfenyl)-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
2o Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 160 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-(2,3-dichloorfenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 82 g (44%1 van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 180-184°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst 25 vertoonde met de formule cigH2QCl2N2°3' 2 HCl.
Voorbeeld VII
1,3-dihydro-3-p-fluorfenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan
OU
uitgaande van 140 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-£-fluorfenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 85 g (51%) van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 198°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde 8500241 » · - met de formule ^9^21^2^ '^HCl.
- 6 -
Voorbeeld VIII
1.3- dihydro-3-p-toluyl-6- (1-hydroxy-2--dimethy lamino-methylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-cI-pyridine
Men herbaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 138 g (0,4 moll 1,3-dihydro-3-p-toluyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo- (3,4-c).-pyridine . Opbrengst 81 g (49%} van een produkt dat, metontleding,smelt bij 203-207°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C20H24N2°3'^E[C'1'·
Voorbeeld IX
1.3- dihydro-3-p-methoxyfenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethy1-aminomethylallyl) -7-h.ydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine 15 Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 145 g (0,4 mol} l,3-dihydro-3-p-methoxyfenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-cI-pyridine. Opbrengst 86 g (50%) van een produkt dat smelt bij 169-170°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule 20 c20h24n2o4, 2HCI.
Voorbeeld X
1.3- dihydro-3-m-trif luormethylf enyl-6- (l-h.ydroxy-2-dimethylaminomethylallyl);-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld X , maar dan 25 uitgaande van 161 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-m-trifluormethyl-fenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 102 g (54%) van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 217-223°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede WefeafcomSrvertoonck met de formule C2qH2^F2N203, 2HC1.
Voorbeeld XI
1.3- dihydro-3-p-(diethylaminoethoxyfenyl)-6-(1-hydroxy-2-dlmethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine 85 0 0 2 4 f
« I
- 7 -
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dam uitgaande van 178 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-p-(diethylamino-ethoxyfenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-e)-pyridine-Opbrengst 76 g (37%) van een produkt dat smelt bij 158-160°C 5 (Tottoli} , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule
Voorbeeld XII | 1,3-dihydro-3-p-(pyrrolidinylethoxyfenyl)-6-(1- j j hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- ^ pyridine !
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan ; uitgaande van 178 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(pyrrolidinyl-
ethoxyfenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridine. I
Opbrengst 70 g (34%) van een produkt dat smelt bij 173°C (Tottoli), 1 ζ 3 en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met 1 de formule ,2HC1.
25 33 3 4
Voorbeeld XIII
1,3-dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-(1-20 hydroxy-2-dimeth.ylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridinè
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 136 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl- 3-n-pentyl-6-formyl-7-benzyloxy-f uro-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 25 94 g (58%) van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 187-191°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^gH^g^O^^HCl.
Voorbeeld XIV
30 1,3-dihydro-3-methyl-3-fenyl-6-(1-hydroxy- 2- dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 138 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-methyl- 3- fenyl-6-formyl-7-ben2yloxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 850024! • * - 8 - 104 g (63% 1 van een produkt dat smelt bij 178-179°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C20H24N2°3'
Voorbeeld XV
5 1,3-dihydro-3-meth.yl-3-^-thxenyl-6- (1-hydroxy- 2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydro.xy-furo- (3,4-c) -pyridine.
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 140 g (0,4 mol} 1,3-dihydro-3-methy 1-3-0(.-thienyl-6-formy1-7-benzyloxy-furo-(3,4-c}-pyridine. Opbrengst 10 77 g (46%) van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 169-175°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule ^3^22^2^3 < 2HC1.
Voorbeeld XVI
1,3-dihydro-3-ethyl-3-m-trif luormethylf enyl-6- '' (l-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 172 g (0,4 moll l,3-dihydro-3-ethyl-3-m-trif luormethylf enyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo- (3,4-c) -pyridine. Opbrengst 117 g ( 59%) van een produkt dat smelt bij 185 C (Totolli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C22H25F3N2°3' 2HC1·
Voorbeeld XVXI
25 1,3-dihydro-3-ethyl-3- -fury1-6-(l-hydroxy-2- dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 140 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-ethyl--3- K, -furyl-6-formy1-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Op- 30 brengst 68 g (41%) van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 164-169°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule cigH24^2^4' 8500241 - - 9 -
Voorbeeld XVIII
1.3- dihydro-3-fenyl—3-p-ethoxyfenyl-6- (1-hydroxy- j 2-dfTnethylaminomethylallyl) —7 -hydroxy-furo— (3', 4-c) -pyridine
Men herbaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar 5' dan uitgaande van 180 g (0,4 moll l,3-dihydro-3-fenyl-3- j p-ethoxyfenyl-6-formyl-7-benzyloxy— furo- (3,4-c) -pyridine. i
Opbrengst 99 g (48%) van een produkt dat smelt bij 148-149°C
(Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst ver- ; | toonde met de formule ^ HCl. i 10
Voorbeeld XIX
1.3- dihydro-3,3-di-p-fluorfenyl-6-(1-hydroxy-2-d i methylaminomethylallyl) - 7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 178 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3,3-di-p-^ fluorfenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 115 g (56%) van een produkt dat smelt bij 175°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C25H2 ' ^HCl.
20 Voorbeeld XX
1.3- dihydro-3-^C-furyl-S-p-thiomethylfenyl-e-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar 25 dan uitgaande vein 177 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-cC-furyl-3-p-thiomethylfenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridine..
Opbrengst 82 g (40%) van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 143-151°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C24h26SN204 , 2 HCl.
30
Toxiciteit
Geen van de bereide verbindingen vertoonde een belangrijke per os toxiciteit: LD^q bedroeg 0,8-1,2 gAg voor ratten en 0,7-1 gAg voor muizen.
3500241
— —---*—J
* Λ - 10 -
Farmacologie
De werkzaamheid van de verbindingen van de uitvinding is door verschillende proeven bewezen, waarvan drie in detail hieronder vermeld worden.
5 I. Door Yohimbine SCI bij muizen veroorzaakte·, letaliteit
Deze proef werd uitgevoerd op groepen van 10 mannelijke CD-I (Charles River) muizen. Iedere behandelde muis ontving 0,25 ml/20 g van een suspensie die de beproefde 10 dosis van de verbinding bevatte. Eén uur na de toediening, werden de muizen subcutaan geïnjecteerd met Yohimbine HC1 in een hoeveelheid van 30 mg/kg. Het sterftepercentage (L) werd 18 uur na deze injectie bepaald. Een Yohimbine HCl controlegroep werd voor elke verbinding verschaft. De resultaten worden 15 in tabel A vermeld.
II. Antagonisme tegen door haloperidol veroorzaakte catalepsie
Deze proef werd in vergelijking met twee referen-tieverbindingen, imipramine en 5-hydroxytryptofaan , uitge- 20 voerd op mannelijke Wistar ratten van 140-170 g in groepen met elk 6 ratten.
IP toediening van haloperidol in een hoeveelheid van 5 mg/kg veroorzaakt catalepsie. Orale toediening van de beproefde verbindingen één uur na de haloperidolinjectie 25 heeft een tegengestelde werking op catalepsie.
Acht van de verbindingen van de uitvinding werden beproefd met verschillende doses ( één groep voor iedere dosis van elke verbinding ). De werking op catalepsie werd 1,2,3,4 en 5 uren na de toediening van de beproefde verbindingen 30 beoordeeld door de voorpoten van de ratten op een metalen staaf te plaatsen, die 10 cm boven tafelhoogte geplaatst was (de proef werd in een geluiddichte kamer bij 22°C uitgevoerd); 8500241 ' * - 11 - ! i als de rat 20 seconden kon blijven staan/ werd 1 punt gegeven; ! voor 40 seconden werden 2 punten gegeven , enz., tot 5 punten voor 100 seconden. Voor iedere groep werden gemiddelde ‘ j waarden berekend en bet overeenkomstige percentage antago- j 5 nisme. |
De resultaten worden in tabel B vermeld.' IXI. Wianhoopproef bij muizen j ^ Deze proef werd uitgevoerd op mannelijke muizen | CD-I (Charles River1 in groepen van elk 10 muizen in verge- j lijking met Maprotiline als een referentieverbinding. Eén j uur voor de proef ontvingen de muizen in een dosis van 0,4 ml/ ! 20 g suspensie de betreffende dosis in mg/kg van de proef-^ verbindingen.
De muizen werden in een plexiglas cylinder (hoogte 25 cm , middellijn 10 cm } geplaatst, die water van 22°C bevatte. De immobiliteitperiode werd tussen de tweede en zesde minuut gemeten . Er was één controlegroep voor iedere 2Q verbinding en êën groep per beproefde dosis.
De resultaten worden in tabel C vermeld, waarin A staat voor de gemiddelde immobiliteitperiode en B voor het percentage variatie met betrekking tot de controlegroep.
25 Presentatie - posologie
Meestal gebruikte vormen bij menselijke therapie zijn tabletten of gelatinecapsules , die 0,1 g werkzaam bestanddeel per doseereenheid bevatten , of fiolen die dezelfde hoeveelheid in een qpgeloste of gesuspendeerde vorm voor IV-30 injectie bevatten .
De gebruikelijke posologie is voor orale vormen ten hoogste 0,5 g/dag gedurende tenminste twee weken, of voor de injecteerbare vorm ten hoogste 0,2 g/dag gedurende tenminste één week, waarna deze behandeling gevolgd wordt door 8500241 - 12 - een orale toediening van tenminste één week.
Tabel Ά
Produkten Doses L
5
Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 %
Vk' ^ 30 mg/kg PO 40 % 100 mg/kg PO 60 % 10 Yohimbine HCl 30 mg/kg SC ^ % vb IV 30 mg/kg PO 50 % 60 mg/kg PO 60 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % 15 vb. V 10 mg/kg PO 60 % 30 mg/kg PO 60 %
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % 2q vb VII 3 mg/kg PO 50 % 10 mg/kg PO 50 %
Yohimbine HCl 3Q mg/kg SC 20 % vb. XI 30 mg/kg PO 30 % ^ 100 mg/kg PO 90 %
Yohimbine H£1 30. mg/kg SC 20 %
Vb. XII ^ 1,0 40 4 „60 mg/kg PO 50 % 30 Yohimbine 30 mg/kg SC ' 20 % vb. XVII mg/kg PO 80 % 100 mg/kg PO 90 %
Yohimbine 30 mg/kg sc 20 % vb ^ 30 mg/kg PO 50 % 100 mg/kg PO 60 % 8500241 - 13 -
Tabel B
Voorbeelden Dosis Antagonisme in % na: mg/kg --;—-j————j-- per os 1 uur 2 uur 3 uur 4 uur 5 uur
Imipramine 15 100 52,3 42,3 48,2 50 5 60 68,7 76,1 42,3 31 33,3 5 HTP 30 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 100 33,3 46,4 31 13,8 16,6
Vb. X 30 60 63,6 44 35,7 25 10 100 100 50 54,5 46,4 40 - [
Vb. IV 1 58,3 70 50 33,7 16,6 3 100 75 80 56,6 50
Vb. V 10 100 100 78 78 64 15 30 37 75 46 50 47 1
Vb. VII 3 0 58,3 60,7 41,4 48,2 10 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4
Vb. XI 10 50 100 60 53,3 53,3 30 100 80,7 62,9 55,1 41,4 20 ---
Vb. XII 10 0 30,4 37 43,3 46,6 30 0 30,4 40,7 46,6 40
Vb. XVII 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 100 59 51,7 24,1 40 25 Vb. XX 10 93,3 76 70 60,7 55,1 30 100 68 50 54,5 51,7 85 0 0 2 4 1 - 14 -
Tabel C
Voorbeelden Dosès A B
Controle - 204 V
Maprotiline 10 mg/kg po 156,3 -23,4 NS
5 30 mg/kg PO 143,3 -29,7 X
100 mg/kg PO 86,5 -57,6 XXX
Controle - 203,8
vb. I 1 mg/kg PO 157,4 -25 X
3 mg/kg PO 133,1 -34,7 XX
10
10 mg/kg PO 82,1 -59,6 XXX
Controle - 198,3
vb. IV 10 mg/kg PO 136,4 -31,2 X
30 mg/kg PO 135,6 -31,6 X
15 100 mg/kg PO 138,3 -30,3 X
Controle - 207,1
vb. V 10 mg/kg PO 145,4 -29,8 X
30 mg/kg PO 124,4 -39,9 XX
100 mg/kg PO 86,7 -58,4 XXX
20 Controle - 189,9
vb. VII 3 mg/kg PO 137 -27,9 X
10 mg/kg PO 135,2 -28,8 X
30 mg/kg PO 101,1 -46,6 XX
Controle - 200,3 25
vb. XI 10 mg/kg PO 144,6 -27,8 X
30 mg/kg PO 136,6 -31,8 XX
100 mg/kg PO 118,1 -41,4 XX
Controle . - 148,5
30 vb. XII 30 mg/kg PO 106,1 -28,6 X
100 mg/kg PO 99,0 -33,3 X
300 mg/kg PO 77,4 -47,9 XX
8500241 t* - 15 -
Vervolg tabel C
voorbeelden doses A B
Controle ~ ^00
vb. XVII 10 mg/kg PO 175,2 -12,4 NS
5 30 mg/kg PO 142,7 -28,6 XX
100 mg/kg PO 155,4 -22,3 NS
Controle - 213,5 j j vb. XX 10 mg/kg PO 183,4 -14,1 NS j 10 30 mg/kg PO 86,3 -59,6 XX :
60 mg/kg PO 97,2 -54,5 XX
| [ i i 8500241
Claims (2)
- 2. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een 6-formyl-7- 20 benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaat met de algemene formule 2, waarin Aj en A2 de hiervoor genoemde betekenissen hebben, laat reageren met 1-dimethylaminoraethyl-vinylmagnesiumbromide in een niet-polair oplosmiddel zoals tetrahydrofuran onder koken, en dat men de 7-benzyloxygroep van het resulterende 25 tussenprodukt hydrolyseert door behandeling met een zuur.
- 3. Therapeutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als een essentieel bestanddeel tenminste één verbinding volgens conlusie 1 omvat. 8500241
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848402740A GB8402740D0 (en) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740 | 1984-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500241A true NL8500241A (nl) | 1985-09-02 |
Family
ID=10555953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500241A NL8500241A (nl) | 1984-02-02 | 1985-01-29 | - 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581362A (nl) |
| JP (1) | JPS60181088A (nl) |
| AT (1) | AT391700B (nl) |
| BE (1) | BE901545A (nl) |
| CA (1) | CA1300148C (nl) |
| CH (1) | CH663023A5 (nl) |
| DE (1) | DE3503435A1 (nl) |
| DK (1) | DK158951C (nl) |
| DZ (1) | DZ743A1 (nl) |
| ES (1) | ES8607308A1 (nl) |
| FI (1) | FI82051C (nl) |
| FR (2) | FR2559152B1 (nl) |
| GB (1) | GB8402740D0 (nl) |
| HK (1) | HK92587A (nl) |
| IE (1) | IE58229B1 (nl) |
| IT (1) | IT1200587B (nl) |
| LU (1) | LU85744A1 (nl) |
| MA (1) | MA20342A1 (nl) |
| NL (1) | NL8500241A (nl) |
| NO (1) | NO160369C (nl) |
| OA (1) | OA07947A (nl) |
| PT (1) | PT79913B (nl) |
| SE (2) | SE460903B (nl) |
| ZA (1) | ZA85508B (nl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| JPH054664A (ja) * | 1991-06-21 | 1993-01-14 | Yoozuri:Kk | 運搬等用の包装体及び包装方法 |
| WO2013102145A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| HUE035069T2 (en) | 2011-12-28 | 2018-05-02 | Global Blood Therapeutics Inc | Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation |
| CA2903022C (en) | 2013-03-15 | 2021-11-09 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| KR20150132146A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-25 | 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. | 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| PE20161035A1 (es) | 2013-03-15 | 2016-11-13 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina |
| US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| JP6809681B2 (ja) | 2014-02-07 | 2021-01-06 | グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド | ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形 |
| MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
| TW201731509A (zh) | 2015-12-04 | 2017-09-16 | 全球血液治療公司 | 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案 |
| TWI663160B (zh) | 2016-05-12 | 2019-06-21 | 全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
| TW202332423A (zh) | 2016-10-12 | 2023-08-16 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| EP3860975B1 (en) | 2018-10-01 | 2023-10-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (nl) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-02-02 GB GB848402740A patent/GB8402740D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-22 FI FI850275A patent/FI82051C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-22 BE BE0/214370A patent/BE901545A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-22 ZA ZA85508A patent/ZA85508B/xx unknown
- 1985-01-23 US US06/693,715 patent/US4581362A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-24 CH CH312/85A patent/CH663023A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 LU LU85744A patent/LU85744A1/fr unknown
- 1985-01-26 DZ DZ850024A patent/DZ743A1/fr active
- 1985-01-29 NL NL8500241A patent/NL8500241A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-01-31 AT AT0027585A patent/AT391700B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-31 OA OA58520A patent/OA07947A/xx unknown
- 1985-01-31 CA CA000473302A patent/CA1300148C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-01 SE SE8500460A patent/SE460903B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 FR FR8501401A patent/FR2559152B1/fr not_active Expired
- 1985-02-01 IT IT19327/85A patent/IT1200587B/it active
- 1985-02-01 ES ES540080A patent/ES8607308A1/es not_active Expired
- 1985-02-01 NO NO850399A patent/NO160369C/no unknown
- 1985-02-01 DK DK045585A patent/DK158951C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 PT PT79913A patent/PT79913B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 IE IE24185A patent/IE58229B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 JP JP60016713A patent/JPS60181088A/ja active Granted
- 1985-02-01 DE DE19853503435 patent/DE3503435A1/de active Granted
- 1985-02-01 FR FR8501402A patent/FR2559062B1/fr not_active Expired
- 1985-02-01 MA MA20566A patent/MA20342A1/fr unknown
- 1985-02-01 SE SE8500460D patent/SE8500460L/xx not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-12-03 HK HK925/87A patent/HK92587A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8500241A (nl) | - 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaat. | |
| FI120094B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1, 4- dihydrokinoksaliini-2,3-dionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Rylands et al. | Structure-activity relationship studies of antiplasmodial cyclometallated ruthenium (II), rhodium (III) and iridium (III) complexes of 2-phenylbenzimidazoles | |
| Kolli et al. | NaSH in the construction of thiophene ring fused with N-heterocycles: A rapid and inexpensive synthesis of novel small molecules as potential inducers of apoptosis | |
| DE60216610T2 (de) | Verwendung von kondensierten Pyrazolverbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck | |
| Shcherbakov et al. | Modification of polyfluoro-containing 3-(ethoxycarbonyl) flavones by biogenic amines and amino acids | |
| FI82248C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fenetylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| NL8502324A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaten. | |
| Hynes et al. | Synthesis of 5-chloro-5, 8-dideaza analogs of folic acid and aminopterin targeted for colon adenocarcinoma | |
| IE58041B1 (en) | 4-Chloro-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| US20080255080A1 (en) | Hydroquinone Ansamycin Formulations | |
| GB2153824A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| Deželić et al. | Syntheses of Some 4-Hydroxycoumarins and Their Condensation Products with Aldehydes and Carboxylic Acids. The Anticoagulant Activity of Some 4-Hydroxycoumarin Derivatives | |
| FI84723C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner. | |
| US9873699B1 (en) | Anti-cancer agents | |
| Galina et al. | Synthesis of 3-Diazopyrrolidin-2-ones | |
| NL8402891A (nl) | Gecondenseerde as-triazinederivaten. | |
| Disraeli | Synthesis, biological activity and physicochemical properties evaluation of antiplasmodial pyrimido [1, 2-a] benzimidazoles | |
| FI73216B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av kondenserade pyrimidinderivat, deras optiskt aktiva isomerer och fysiologiskt godtagbara salter. | |
| Barnard | Synthesis and profiling of antimalarial side-chain modified pyrido [1, 2-a] benzimidazoles | |
| CS246337B1 (cs) | Cyklické amidiny odvozené od 1-benzazepinu a jejich hydrochloridy | |
| JPH06509800A (ja) | 新規な３−（置換テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン類、それらの塩、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BV | The patent application has lapsed |