NO160369B - Analogifremgangsm te for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1,3-dihydro-6-(1-hydroksy-2-dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroksy-furo(3,4-c)-pyridinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsm te for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1,3-dihydro-6-(1-hydroksy-2-dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroksy-furo(3,4-c)-pyridinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160369B NO160369B NO850399A NO850399A NO160369B NO 160369 B NO160369 B NO 160369B NO 850399 A NO850399 A NO 850399A NO 850399 A NO850399 A NO 850399A NO 160369 B NO160369 B NO 160369B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- furo
- dihydro
- pyridine
- dimethylaminomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- LONDVCLQXANCCM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxyprop-2-enyl]-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical class CN(C)CC(=C)C(O)C1=NC=C2COCC2=C1O LONDVCLQXANCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 6-formyl-6-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivative Chemical class 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVZNLXBMQVKETP-UHFFFAOYSA-M [Br-].CN(C)CC([Mg+])=C Chemical compound [Br-].CN(C)CC([Mg+])=C AVZNLXBMQVKETP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- ZHOAIFGYDPORCW-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxyfuro[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical class O=CC=1N=CC2=COC=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 ZHOAIFGYDPORCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FSAIGSHOZKOJHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CN1CC2=CC=CC=C2CC1 FSAIGSHOZKOJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPIXNHFFFVCCKX-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C2C3=C(C(=C(C=O)N=C3)OCC=3C=CC=CC=3)CO2)=C1Cl QPIXNHFFFVCCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBUSWFDDYQMVEG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=NC(C=O)=C2OCC=3C=CC=CC=3)=C2CO1 BBUSWFDDYQMVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHLYZQMHHQLURW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxyphenyl)-3-phenyl-7-phenylmethoxy-1h-furo[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(C=NC(C=O)=C2OCC=3C=CC=CC=3)=C2CO1 RHLYZQMHHQLURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFJZVCLSQSAWGK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(C=NC(C=O)=C2OCC=3C=CC=CC=3)=C2CO1 IFJZVCLSQSAWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKJILFVLFMUCI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=NC(C=O)=C2OCC=3C=CC=CC=3)=C2CO1 JIKJILFVLFMUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTNIIZBJYORCP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C=NC(C=O)=C2OCC=3C=CC=CC=3)=C2CO1 USTNIIZBJYORCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHHFXXQSIBOD-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=C2C(C3CCCCC3)OCC2=C1OCC1=CC=CC=C1 HMBHHFXXQSIBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMVOFSNRBUECK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-pentyl-7-phenylmethoxy-1h-furo[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound CCCCCC1(C)OCC2=C1C=NC(C=O)=C2OCC1=CC=CC=C1 MPMVOFSNRBUECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBTVOMLXWHIGD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-phenyl-7-phenylmethoxy-1h-furo[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C)OCC2=C1C=NC(C=O)=C2OCC1=CC=CC=C1 XEBTVOMLXWHIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCQIMPRIQLPLOK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound CC1OCC2=C1C=NC(C=O)=C2OCC1=CC=CC=C1 SCQIMPRIQLPLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- HGFPAHJKZGSJSA-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-3-propyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound CCCC1OCC2=C1C=NC(C=O)=C2OCC1=CC=CC=C1 HGFPAHJKZGSJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002896 effect on catalepsy Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940047551 haloperidol injection Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ITRBOGBMPGNZBO-AJRGADBESA-N undulifoline Chemical compound C1OCC[C@@H]2[C@H]3N(C)CC[C@@H]2[C@]1(C(=O)OC)C1=C3C2=CC=CC=C2N1 ITRBOGBMPGNZBO-AJRGADBESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye 6-(l-hydroksy-2-dimetylaminometyl-allyi)-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater.
Gjennom oppfinnelsen tilveiebringes 1,3-dihydro-6-(l-hydroksy-2-dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroksy-furo-(3 ,4-c)-pyridin-derivater med den generelle formel:
hvor
A1 er hydrogen, Ci-05 alkyl eller furyl,
A2 er C!-C 5 alkyl, cykloheksyl, fenyl eventuelt substituert med
ett eller to klor- eller fluor-atomer eller med C^-Cs alkyl,
C1-C5 alkoksy, trif luormetyl, CJ-C5 tioalkyl, Cj^-Cs (dialkyl)-amino-Cj-Cs-alkoksy eller N-pyrrolidinyl-C1-C5-alkoksy, eller A2 er furyl eller tienyl og farmasøytisk akseptable salter av
disse forbindelsene.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er av interesse på grunn av deres terapeutiske virkning, først og fremst som antidepressiva.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen består i å
omsette et 6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat med den generelle formel II:
hvor A.j og A2 har de angitte betydninger, med kokende 1-dimetylaminometyl-vinylmagnesiumbromid i et upolart oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, og hydrolysere 7-benzyloksygruppen av det resulterende mellomprodukt ved behandling med en syre.
For å oppnå 6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivatet II, er utgangsmaterialet forbindelse III: som kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i NO patent nr. 156373. Dette omsettes i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
Farmasøytiske preparater fremstilles på kjent måte ved at et 1,3-dihydro-6-(l-hydroksy-2-dimetylaminometyl-allyl)-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, blandes med et terapeutisk akseptabelt fortynnings- eller baeremiddel.
Eksempel 1
1, 3- dihydro- 3- metyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl- allyl)-7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
a) Fremstilling av det magnesiumorganiske reagens.
I en to-liters kolbe forsynt med varme-, kjøle- og røre-anordninger, ble det under nitrogensirkulasjon, tilsatt 19,4 g (0,8 mol) magnesium og 100 ml tetrahydrofuran, som fortrinnsvis var destillert over litiumaluminiumhydrid. Blandingen ble til-bakeløpsbehandlet.
Det ble deretter langsomt tilsatt 132 g (0,8 mol) 3-dimetylamino-2-brom-1-propylen. Det ble ikke benyttet ekstern oppvarming, men tilbakeløpet ble opprettholdt og regulert ved tilsetning av denne forbindelse. Etter endt tilsetning ble en liter destillert tetrahydrofuran tilsatt, hvorpå blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og deretter avkjølt til 10°C.
b) Reaksjon
Til reaksjonsblandingen fra foregående trinn, ble det
under omrøring langsomt tilsatt 107,6 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-metyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Temperaturen steg til ca. 25°C ved slutten av tilsetningen. Omrøringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og tilsatt 250 ml vann mettet med ammoniumklorid og 250 ml dietyleter. Etter omrøring . i 15 minutter ved romtemperatur ble det oppnådd en blanding av to faser med en oljeaktig fase øverst.
Blandingen ble skilt og den vandige fase ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner dietyleter. Ekstraktene ble tilsatt til den oljeaktige fase som på forhånd var blitt vasket tre ganger med vann. Den oljeaktige fase ble deretter tørket over magnesiumsulfat, behandlet med aktivkull, konsentrert til tørrhet og ekstrahert to ganger med 250 ml diisopropyleter. Ekstraktene ble filtrert, konsentrert til 1/4 av det opp-rinnelige volum og avkjølt over natten, hvilket førte til en utfelling som ble fraskilt og vasket med diisopropyleter. Utbytte 104 g (73 %).
c) Debenzylerlng
Produktet fra foregående trinn og 700 ml saltsyre ble
helt over i den ovennevnte kolbe. Blandingen ble omrørt, opp-varmet til 55°C, holdt ved denne temperatur i 3 timer og deretter avkjølt til 0°C. Etter tilsetning av vann, nøytralisering med natriumhydroksyd og metning med natriumklorid, ble blandingen ekstrahert tre ganger med 500 ml porsjoner kloroform. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra metanol. Utbytte 90,5 g (92 %) av et produkt som smeltet ved 200-205°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C14<H>20N2°3" <2>HC1' Totalutbyttet var 67 %.
Fremstillingen av de øvrige forbindelsene følger samme fremgangsmåte, bortsett fra at utgangsmaterialene i trinn (b) er forskjellige. I de følgende eksempler vil det derfor bli henvist til Eksempel 1, og bare nye utgangsmaterialer, totalutbyttet og forbindelsenes karakteristika vil bli nevnt.
Eksempel 2
1, 3- dihydro- 3- propyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylamlnometyl- allyl)-7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 119 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 89 g (61 %) av et produkt som smeltet ved 187-194°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C,,Ho.N-0,• 2HC1.
16 2423
Eksempel 3
1, 3- dihydro- 3- cykloheksyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl-allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 135 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-cykloheksyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)pyridin. Utbytte 92 g (57 %) av et produkt som smeltet ved 180-184°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C19H28N2°3" 2HC1-
Eksempel 4
1, 3- dihydro- 3- fenyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl- allyl)-7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 135 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-fenyl-6-7-formyl-7-benzyl-oksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 77 g (48 %) av et produkt som smeltet ved 210-215°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C19H22N2°3" 2HC1-
Eksempel 5
1, 3- dihydro- 3- p- klorfenyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dlmetylaminometyl-allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 146 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-klorfenyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 95 g (55 %) av et produkt som smeltet ved 195-200°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C19<H>21<C>1N203- 2HC1.
Eksempel 6
1, 3- dihydro- 3-( 2, 3- diklorfenyl)- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl- allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 160 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-(2,3-diklorfenyl)-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 82 g (44 %)
av et produkt som smeltet ved 180-184~C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C^H^C^t^C^ • 2HC1.
Eksempel 7
1, 3- dihydro- 3- p- fluorfenyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl-allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 140 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-fluorfenyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 85 g (51 %) av et produkt som smeltet ved 198°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C19H2lFN203- 2HC1.
Eksempel 8
1, 3- dihydro- 3- p- toluyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl-allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 138 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-toluyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 81 g (49 %) av et produkt som smeltet ved 203-207°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C20H24N2O3. 2HC1.
Eksempel 9 1, 3- dihydro- 3- p- metoksyfenyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl-allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 145 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-metoksyfenyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 86 g (50 %) av et produkt som smeltet ved 169-170°C (Tottoli). Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C2()H24N204. 2HC1.
Eksempel 10
1, 3- dihydro- 3- m- trifluormetylfenyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl- allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 161 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-m-trifluormetylfenyl-6-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)pyridin. Utbytte 102 g (54 %)
av et produkt som smeltet ved 217-223°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C20<H>21<F>3<N>2°3" <2>HC^*
Eksempel 11
1, 3- dihydro- 3- p-( dietylaminoetoksy- fenyl)-6-( 1- hydroksy- 2-dimetylaminometyl- allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 178 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(dietylaminoetoksy-fenyl)-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 76 g (37 %) av et produkt som smeltet ved 158-160°C (Tottoli). Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen <C>25<H>35N3°4- 2HCl-
Eksempel 12
1, 3- dihydro- 3- p-( pyrrolidinyletoksy- fenyl)- 6-( 1- hydroksy- 2-dimetylaminometyl- allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 178 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(pyrrolidinyletoksy-fenyl)-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 70 g (34 %) av et produkt som smeltet ved 173°C (Tottoli). Analyse a<y> produktet viste god overensstemmelse med formelen
C25<H>33<N>3°4<*><2>HC1-
Eksempel 13
1, 3- dihydro- 3- metyl- 3- n- pentyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl- allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 136 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-metyl-3-n-pentyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 94 g (58 %) av et produkt som smeltet ved 187-191°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C19<H>30N2°3* 2HC1-
Eksempel 14
1, 3- dihydro- 3- metyl- 3- fenyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl-allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 138 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-metyl-3-fenyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 104 g (63 %) av et produkt som smeltet ved 178-179°C (Tottoli). Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen <C>20H24N2O3- 2HC1.
Eksempel 15
1, 3- dihydro- 3- metyl- 3- a- tienyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylamlnometyl- allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 140 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-metyl-3-a-tienyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 77 g (46 %) avet produkt som smeltet ved 169-175°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C18H22SN2°3' 2HC1-
Eksempel 16
1, 3- dihydro- 3- etyl- 3- m- trifluormetylfenyl- 6-( 1- hydroksy- 2-dimetylaminometyl- allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 172 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-etyl-3-m-trifluormetylfenyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 117 g.
(59 %) av et produkt som smeltet ved 185°C (Tottoli). Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C22<H>25<F>3<N>2°3<*><2>HCl'
Eksempel 17
1, 3- dihydro- 3- etyl- 3- ot- furyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl-allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 140 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-etyl-3-a-furyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 68 g (41 %)
av et produkt som smeltet ved 164-169°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C.„H_.No0.• 2HC1.
19 24 2 4
Eksempel 18
1, 3- dihydro- 3- fenyl- 3- p- etoksyfenyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl- allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 180 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-fenyl-3-p-etoksyfenyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 99 g (48 %) av et produkt som smeltet ved 148-149°C (Tottoli). Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C27H30N2°4' 2HC1-
Eksempel 19
1, 3- dihydro- 3, 3- di- p- fluorfenyl- 6-( 1- hydroksy- 2- dimetylaminometyl- allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 178 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3,3-di-p-fluorfenyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 115 g (56 %)
av et produkt som smeltet ved 175°C (Tottoli). Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen <C>25<H>24F2N2°3' 2HCl'
Eksempel 20
1, 3- dihydro- 3- g- furyl- 3- p- tiometylfenyl- 6-( 1- hydroksy- 2-dimetylaminometyl- allyl)- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra 177 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-a-furyl-3-p-tiometylfenyl-6-formyl-7-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Utbytte 82 g (40 %) av et produkt som smeltet ved 143-151°C (Tottoli) under dekomponering. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C_.H<_>,<S>N_0.• 2HC1.
24 26 2 4
Ingen av de fremstilte forbindelsene oppviste vesentlig giftighet per os. LD^q lå mellom 0,8 og 1,2 g/kg for rotter og mellom 0,7 og 1 g/kg for mus.
Virkningen av de nye forbindelsene er fastslått gjennom forskjellige undersøkelser, hvorav tre er beskrevet i det følgende.
I - Dødelighet forårsaket av yohimbin HCl i mus.
Undersøkelsen ble foretatt på grupper S 10 CD-1 hannmus (Charles River). Hver behandlet mus fikk 0,25 ml/20 g av en suspensjon inneholdende testforbindelsen. 1 time etter inntaket ble det subkutant injisert 30 mg/kg yohimbin HCl. Antall døds-fall uttrykt i prosent (L) ble bestemt 18 timer etter injeksjonen. For hver forbindelse ble det benyttet en kontrollgruppe som bare fikk yohimbin HCl. Resultatene er angitt i tabell nr. I.
II - Antagonisme mot katalepsi indusert av haloperidol.
Forsøket ble foretatt på grupper å 6 Wistar hannrotter
på 140/170 g og sammenlignet med to referanseforbindelser,
Imipramin og 5-hydroksytryptofan.
Intraperitoneal administrasjon av haloperidol i doser på
5 mg/kg induserer katalepsi. Påfølgende peroral administrasjon av testforbindelsene 1 time etter haloperidolinjeksjonen, har en ugunstig innvirkning på katalepsi.
Åtte av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, ble undersøkt på flere dosenivåer (en dyregruppe for hver dose av hver forbindelse). Virkningen på katalepsien ble fastslått 1, 2, 3, 4 og 5 timer etter administrasjon av testforbindelsen, ved å plassere rottenes forlabber på en metallstang anbrakt 10 cm over bordnivået (undersøkelsen ble foretatt ved 22°C i et lydisolert rom). Dersom dyret var i stand til å stå i 20 sekunder ga dette 1 poeng, 40 sekunder ga 2 poeng og så videre opp til 5 poeng for 100 sekunder. Gjennomsnittsverdier og de korresponderende prosentverdier for antagonisme ble beregnet for hver gruppe.
Resultatene er angitt i tabell nr. II.
III - Apati-test hos mus.
Eksperimentet ble utført på CD-1 hannmus (Charles River)
i grupper på 10 mus og med Maprotiline som referanseforbindelse. 1 time før start fikk dyrene en dose av 0,4 ml/20 g suspensjon tilsvarende passende dose i mg/kg av testforbindelsene.
Musene ble anbrakt i plexiglass sylindere (høyde 25 cm, diameter 10 cm), som inneholdt vann med 22°C. Målingen av immobilitetsperioden ble foretatt mellom det 2. og 6. minutt. En kontrollgruppe ble benyttet for hver testforbindelse og for hver dosering.
Resultatene er angitt i tabell nr. III, hvor A står for den gjennomsnittlige immobilitetsperiode og B for variasjonen 1 % i forhold til kontrollene.
De mer vanlig benyttede preparatformer innen humanterapien utgjøres av tabletter eller gelatinkapsler med et innhold på 0,1 g virkestoff pr. doseringsenhet, eller av hetteglass som inneholder den samme mengde i en oppløst eller suspendert form beregnet for iv. injeksjon.
Ved peroral administrasjon gis opp til 0,5 g/dag i minst
2 uker og ved injeksjon opp til 0,2 g/dag i minst 1 uke, med en påfølgende peroral behandling i minst 1 uke.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1,3-dihydro-6-(l-hydroksy-2-dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater med den generelle formel:hvorA± - er hydrogen, C^- C5 alkyl eller furyl, A2 er C1- C5 alkyl, cykloheksyl, fenyl eventuelt substituert med ett eller to klor- eller f luor-atomer eller med (^-05 alkyl, cl~c5 alkoksy, trifluormetyl, C^-Cs tioalkyl, C^-Cs (dialkyl)-amino-C1-C5-alkoksy eller N-pyrrolidinyl-C^-Cs-alkoksy, eller A2 er furyl eller tienyl og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene,karakterisert ved at et 6-formyl-6-benzyloksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat med den generelle formel II: ihvor Ai og A2 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med kokende l-dimetylaminometyl-vinylmagnesiumbromid i et upolart oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, hvorpå 7-benzyloksygruppen av det resulterende mellomprodukt hydrolyseres ved behandling med en syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848402740A GB8402740D0 (en) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO850399L NO850399L (no) | 1985-08-05 |
| NO160369B true NO160369B (no) | 1989-01-02 |
| NO160369C NO160369C (no) | 1989-04-12 |
Family
ID=10555953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO850399A NO160369C (no) | 1984-02-02 | 1985-02-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1,3-dihydro-6-(1-hydroksy-2-dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroksy-furo(3,4-c)-pyridinderivater. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581362A (no) |
| JP (1) | JPS60181088A (no) |
| AT (1) | AT391700B (no) |
| BE (1) | BE901545A (no) |
| CA (1) | CA1300148C (no) |
| CH (1) | CH663023A5 (no) |
| DE (1) | DE3503435A1 (no) |
| DK (1) | DK158951C (no) |
| DZ (1) | DZ743A1 (no) |
| ES (1) | ES8607308A1 (no) |
| FI (1) | FI82051C (no) |
| FR (2) | FR2559062B1 (no) |
| GB (1) | GB8402740D0 (no) |
| HK (1) | HK92587A (no) |
| IE (1) | IE58229B1 (no) |
| IT (1) | IT1200587B (no) |
| LU (1) | LU85744A1 (no) |
| MA (1) | MA20342A1 (no) |
| NL (1) | NL8500241A (no) |
| NO (1) | NO160369C (no) |
| OA (1) | OA07947A (no) |
| PT (1) | PT79913B (no) |
| SE (2) | SE460903B (no) |
| ZA (1) | ZA85508B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| JPH054664A (ja) * | 1991-06-21 | 1993-01-14 | Yoozuri:Kk | 運搬等用の包装体及び包装方法 |
| PE20221914A1 (es) | 2011-12-28 | 2022-12-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de benzaldehido sustituidos y metodos para su uso en incrementar la oxigenacion del tejido |
| EP2797597B1 (en) | 2011-12-28 | 2020-02-26 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| CN112500338A (zh) | 2013-03-15 | 2021-03-16 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| AU2014237330A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-17 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| KR101971385B1 (ko) | 2013-03-15 | 2019-04-22 | 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. | 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| AU2015214182B2 (en) | 2014-02-07 | 2020-04-30 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
| MA43373A (fr) | 2015-12-04 | 2018-10-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde |
| TWI663160B (zh) | 2016-05-12 | 2019-06-21 | 全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
| TW202332423A (zh) | 2016-10-12 | 2023-08-16 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| WO2020072377A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (no) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-02-02 GB GB848402740A patent/GB8402740D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-22 ZA ZA85508A patent/ZA85508B/xx unknown
- 1985-01-22 BE BE0/214370A patent/BE901545A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-22 FI FI850275A patent/FI82051C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-23 US US06/693,715 patent/US4581362A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-24 CH CH312/85A patent/CH663023A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 LU LU85744A patent/LU85744A1/fr unknown
- 1985-01-26 DZ DZ850024A patent/DZ743A1/fr active
- 1985-01-29 NL NL8500241A patent/NL8500241A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-01-31 OA OA58520A patent/OA07947A/xx unknown
- 1985-01-31 CA CA000473302A patent/CA1300148C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-31 AT AT0027585A patent/AT391700B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 FR FR8501402A patent/FR2559062B1/fr not_active Expired
- 1985-02-01 DE DE19853503435 patent/DE3503435A1/de active Granted
- 1985-02-01 IT IT19327/85A patent/IT1200587B/it active
- 1985-02-01 JP JP60016713A patent/JPS60181088A/ja active Granted
- 1985-02-01 FR FR8501401A patent/FR2559152B1/fr not_active Expired
- 1985-02-01 ES ES540080A patent/ES8607308A1/es not_active Expired
- 1985-02-01 MA MA20566A patent/MA20342A1/fr unknown
- 1985-02-01 IE IE24185A patent/IE58229B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 SE SE8500460A patent/SE460903B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 PT PT79913A patent/PT79913B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 DK DK045585A patent/DK158951C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 NO NO850399A patent/NO160369C/no unknown
- 1985-02-01 SE SE8500460D patent/SE8500460L/xx not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-12-03 HK HK925/87A patent/HK92587A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO160369B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1,3-dihydro-6-(1-hydroksy-2-dimetylaminometyl-allyl)-7-hydroksy-furo(3,4-c)-pyridinderivater. | |
| NO309765B1 (no) | Difenylmetylen-piperidin-derivater, anvendelse av og farmasöytiske blandinger inneholdende dem og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| EP0115469B1 (de) | Heterocyclisch ankondensierte Pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-one | |
| JPH08337583A (ja) | 複素環化合物およびその製造法 | |
| NO145791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| CN101415703A (zh) | 用作肾素抑制剂的取代的4-苯基哌啶 | |
| JPH0227969B2 (no) | ||
| NO162071B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av 6-(1-hydroksy-2-dminometyl-allyl)-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater. | |
| IE842663L (en) | FURO £3,4-c| PYRIDINES | |
| NO168530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazoninforbindelser. | |
| NO783016L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dibenzo-(a,d)-cycloocten-5,12-(og 6,12)-iminderivater | |
| KR100990872B1 (ko) | 신규한 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체 길항제 또는유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환 예방 및 치료용약학적 조성물 | |
| WO2020160074A1 (en) | Synthetic process and novel intermediates | |
| KR20020027350A (ko) | 디티에피노[6,5-ｂ]피리딘 및 관련된 조성물 및 방법 | |
| JPH0344075B2 (no) | ||
| JPH0386886A (ja) | ピリド〔３，４―ｂ〕〔１，４〕ベンゾオキサゼピン類 | |
| CS204036B2 (en) | Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid | |
| GB2153824A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| JP2000507206A (ja) | 赤血球産生を増進するチエノ［２，３―ｂ］ピラゾロ［３，４―ｄ］ピリジン―３―オン類 | |
| JPH0853457A (ja) | ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、それらの製造およびそれらの治療薬としての利用 | |
| CA3155386A1 (en) | (-)-cis tetrahydrocannabinol ((-)-cis-thc) for use as a medicament | |
| SU1591809A3 (ru) | Способ получения производных 4-гвдрокси-2-замещенного хроман-4-уксусной кислоты в виде рацемического соединения или оптически активного соединения или их фар | |
| EP4048255A1 (en) | (+)-trans tetrahydrocannabinol ((+)-trans-thc) for use as a medicament | |
| NO161385B (no) | Fremgangsmaate for aa hindre korrosjon i metaller samt korrosjosinhiberende blanding. |