NO309765B1 - Difenylmetylen-piperidin-derivater, anvendelse av og farmasöytiske blandinger inneholdende dem og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
Difenylmetylen-piperidin-derivater, anvendelse av og farmasöytiske blandinger inneholdende dem og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO309765B1 NO309765B1 NO980109A NO980109A NO309765B1 NO 309765 B1 NO309765 B1 NO 309765B1 NO 980109 A NO980109 A NO 980109A NO 980109 A NO980109 A NO 980109A NO 309765 B1 NO309765 B1 NO 309765B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diphenylmethylene
- piperidine
- derivative according
- piperidine derivative
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- ZFDDWBKSMIWSBN-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylidenepiperidine Chemical class N1CCCCC1=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZFDDWBKSMIWSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- CLASDMKBOIFHNY-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepiperidine Chemical compound C=C1CCCCN1 CLASDMKBOIFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- -1 Diphenylethylene piperidine derivative Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 14
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVPFPFKCQZHWCW-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=C1CCNCC1 GVPFPFKCQZHWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLURCGOBHUYBNK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-piperidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)N1CCCCC1 NLURCGOBHUYBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N apomorphine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].O.[Cl-].[Cl-].C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUUNAZXFEOKE-UHFFFAOYSA-N 1-tritylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WGNUUNAZXFEOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZYSHLKIRQPGAM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]piperidin-1-yl]-1-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=C1CCN(CCCC(=O)N2CCCC2)CC1 PZYSHLKIRQPGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZIEPLJGKVJOC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)N1CCCC1 OWZIEPLJGKVJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003097 anti-respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YBAMRUQHMOWNEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-tritylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YBAMRUQHMOWNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Difenylmetylen-piperidin-derivater
Oppfinnelsen vedrører difenylmetylen-piperidin-derivater, farmasøytiske blandinger inneholdende disse, en fremgangsmåte for fremstilling derav, en kjemisk forbindelse for behandling og profylakse av psykotiske forstyrrelser, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av psykotiske forstyrrelser.
Beslektede difenylmetylen-piperidin-derivater er kjent på området. Spesielt er beslektede forbindelser beskrevet i USP 4.540.780 og i en avdelt derav,
USP 4.666.905, som nevner difenylmetylen-piperidin-derivater som er
anvendelige som anti-oppkast-, anti-histamin-, åndedretts- og anti-spasme-midler.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører difenylmetylen-piperidin-derivater med formelen
hvor n er 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Sterkere foretrukket er difenylmetylen-piperidin-derivatene ifølge oppfinnelsen hvori begge fluoratomene er knyttet til para-stillingen på benzenringene.
En foretrukket forbindelse er difenylmetylen-piperidin-derivatet med formelen
w»
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Difenylmetylen-piperidin-derivatene ifølge oppfinnelsen er dopaminreseptor-antagonister som har sterk antipsykotisk aktivitet, hvilket demonstreres in vivo i apomorfinklatretesten (ACT). Dopaminreseptor-antagonistenes evne til å inhibere adferdsvirkninger hos rotter forårsaket av dopamin-agonister såsom apomorfin er et velkjent kriterium for å forutsi den antipsykotiske virkningen av disse droger på mennesket (se f.eks. W.C. Bowman og M.J. Rand, Textbook of Pharmacology, 2.utg. 1980,15, 6). En spesielt relevant test i så henseende er ACT som måler en dopamin-antagonists evne til å inhibere klatreadferden hos mus indusert ved sub-kutan administrering av apomorfin. Aktiviteten i denne testen er blitt meget brukt som en forprøve for antipsykotisk aktivitet, dvs. anti-schizofren aktivitet (see f.eks. J.T. Strupczewski et al., J. Med. Chem, 1995, 38, 1119).
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen (entry 1 og 2) ble sammenlignet med forskjellige beslektede difenylmetylen-piperidin-derivater ifølge USP 4.540.780 (entry 3-15) og resultatene er gitt i den følgende tabell.
De fem forbindelsene i Tabell I som har den høyeste aktivitet etter subkutan administrering ble testet i ACT etter oral administrering. Resultatene er angitt i Tabell II.
Som demonstrert i Tabell II, har forbindelsene ifølge denne oppfinnelse god oral aktivitet i sammenligning med difenylmetylen-piperidin-derivatene ifølge USP 4.540.780. Videre viser de foreliggende krevede forbindelser ikke katalepsi, hvilket tyder på at de mangler de uønskede ekstrapyramidale bivirkninger.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved metoder som er analoge med fremstillingen som er beskrevet i USP 4.540.780.
En egnet metode for fremstilling er kondensasjon av 4-bis-(2-, 3-, eller 4— fluorfenyl)metylen-piperidin eller et salt derav (f.eks. hydrokloridet), hvis syntese er beskrevet i USP 4.540.780, med 1-(4-halo-1-oksobutyl)pyrrolidin(n=1) eller 1-(4-halo-1-oksobutyl)piperidin (n=2), hvor halo er et egnet halogenatom såsom klor, brom eller jod, hvoretter den oppnådde forbindelse eventuelt omdannes i et farmasøytisk akseptabelt salt.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan isoleres fra reaksjonsblandingen i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. De farmasøytisk akseptable salter kan også fremstilles ved behandling av den fri base med formel I med en organisk eller uorganisk syre såsom HCI, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, maleinsyre, malonsyre, metansulfonsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre og ascorbinsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres enteralt eller parenteralt, og for mennesker fortrinnsvis i en daglig dose på 0,001 til 10 mg pr. kilo legemsvekt. Blandet med farmasøytisk egnede hjelpemidler, f.eks. som beskrevet i standardverket Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. utg., Mack Publishing Compapny, 1990, se spesielt Del 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) kan forbindelsene komprimeres til faste doseringsenheter, såsom piller, tabletter, eller kan behandles til kapsler eller suppositorier. Ved hjelp av farmasøytisk egnede væsker kan forbindelsene også appliseres som et injeksjonspreparat i form av en løsning, suspensjon, emulsjon eller som en spray, f.eks. en nesespray.
For å lage doseringsenheter, f.eks. tabletter, vil det være aktuelt å anvende vanlige additiver såsom fyllmidler, fargemidler, polymere bindemidler o.l. Generelt kan ethvert farmasøytisk akseptabelt additiv som ikke påvirker funksjonen til de aktive forbindelser anvendes. Egnede bærere hvormed forbindelsene kan administreres innbefatter laktose, stivelse, cellulosederivater o.l., eller blandinger derav anvendt i passende mengder.
Oppfinnelsen er videre illustrert gjennom de følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 1-( trifenvlmetvl)- 4- piperidin- karboksvlsvre- etvlester
En løsning av etyl-isonipekotat (25 g; 0,165 mol) i diklormetan (250 ml) og trietylamin (50 ml) ble avkjølt i et vannbad, og trifenylmetylklorid (48,7 g; 0,175 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Kort etter at tilsetningen var ferdig, ble en felling dannet. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, og blandingen ble deretter vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga en gul olje (74,0 g). Denne oljen ble gnidd med metanol og ga produktet som kremfargede krystaller i 97% utbytte (61,9 g; smp 164°C.
Fremstilling av a. g- bis-( 4- fluorfenvl- 1 -( trifenvlmetvl)- 4- piperidinmetanol
1-brom-4-fluorbenzen (154 ml; 1,402 mol) i vannfri eter (640 ml) ble satt til en oppslemming av magnesiumspon (34,1 g; 1,404 mol) i vannfri eter (250 ml) og blandingen ble rørt under nitrogen ved en hastighet som ga et svakt tilbakeløp. Løsningen ble avkjølt, rørt ved romtemperatur i 45 minutter og deretter avkjølt i et isbad. Til denne løsningen sattes dråpevis i løpet av 40 minutter en løsning av 1-(trifenylmetyl)-4-piperidinkarboksylsyre-etylester (90 g; 0,225 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (1,2 I). Etter 1 time ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, heilt i isvann, og produktet ble ekstrahert
over i etylacetat. Ekstraktet ble filtrert for å fjerne uløselige bestanddeler, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga en olje, som etter gniding med varm n-heksan, ga produktet som krystaller (68,0 g); smp. 243°C.
Fremstillin<g> av 4- rbis-( 4- fluorfenvn- metvlen1- piperidin- hvdrokloridsalt
a,a-Bis-(4-fluorfenyl)-1-(trifenylmetyl)-4-piperidinmetanol (67 g, 0,123 mol) ble oppløst i saltsyre (1 I; 2 mol/l) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningenn ble avkjølt, det utfelte faststoff ble samlet ved filtrering og oppslemmet i vannfri dietyleter. Blandingen ble rørt i 1 time, filtrert, og det faste stoff ble krystalliert fra metanol/eter, hvilket ga produktet (28,3 g) som hvite krystaller, smp. 83°C.
Fremstilling av 1- f4-[ 4- fbis-( 4- fluorfenvl) metvlen1- 1- piperidinvl- 1- oksobutvll-pyrrolidin- hvdrokloridsalt
En løsning av 4-klorbutyrylklorid (0.68 ml; 6,07 mmol) i vannfritt diklormetan (10 ml) ble satt dråpevis til en iskjølet og omrørt løsning av pyrrrolidin (0,57 ml; 6,83 mmol) og trietylamin (1 ml) i vannfritt diklormetan (10 ml). Etter 1 time ble vann tilsatt, og diklormetanløsningen ble skilt fra, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga 1-(4-klor-1-oksobutyl)-pyrrolidin, som sammen med 4-[bis-(4-fluorfenyl)metylen]-piperidin hdyroklorid (2,0 g; 6,2 mmol) og kaliumkarbonat (2,15 g; 15,55 mmol) ble oppløst i dimetylformamid, og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Løsningen ble heilt i vann, og produktet ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga 1-[4-[4-[bis-(4-fluorfenyl)metylen]-1-piperidinyl-1-oksobutyl]-pyrrolidin som en oransjegul, gummiaktig substans (2,33 g). Dette produktet ble oppløst i metanol, oksalsyre (0,73 g) ble tilsatt, og løsningen fikk krystallisere, hvilket ga 1-[4-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-pyrrolidin-etandioatsalt. Dette materialet ble omkrystallisert fra metanol/eter, hvilket ga materialet (0,85 g) som ble overført igjen til den fri base of kromatografert på kiselgel. Eluering med diklormetan/metanol ga rent materiale som ble oppløst i eter og behandlet med hydrogenkloridgass. Fellingen ble krystallisert fra metanol/eter, hvilket ga 1-[4-[4-[bis-(4-fluorfenyl)metylen]-1-piperidinyt-1-oksobutyl]-pyrrolidin-hydrokloridsalt (0,40 g); smp 107°C.
På lignende måte ble den rensede base oppløst i eter/metanol (55/3 volumforhold), og den rørte løsning ble behandlet med en løsning av metansulfonsyre (1,05 molekvivalenter) i eter. Produktet utfeltes som en gummiaktig substans som krystalliserte etter røring. Etter tilsetning av mer eter, ble den faste substans filtrert og tørket og ga 1-[4-[4-[bis-(4-fluorfenyl)metylen]-1-piperidinyl-1-oksobutyl]-pyrrolidin-metansulfonsyre, smp. 157-158°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 1- f4- f4- fbis-( 4- fluorfenvl) metvlen1- 1- piperidinvl- 1- oksobutvn-piperidin ( E)- 2- butandioat ( 1:1) salt
4-klorbutyrylklorid i diklormetan ble satt til en iskjølt løsning av piperidin (1,8 ml; 17,6 mmol) og trietylamin (2,5 ml) i diklormetan (40 ml) under en nitrogen-atmosfære. Blandingen ble rørt i 5 minutter under kjøling, så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 1-(4-klor-1-oksobutyl)piperidin som en blek gul olje (2,1 g). En blanding av 4-[-bis(4-fluorfenyl)-metylen]piperidin-hydroklorid (3,5 g, 11 mol), fremstilt som beskrevet i det foregående eksempel, 1-(4-klor-1-oksobutyl)-piperidinet ovenfor (2,1 g; 11 mmol) og kaliumkarbonat (3,3 g; 24 mmol) i dimetylformamid (40 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer, og reaksjonsblandingen ble heilt i vann. Produktet ble ekstrahert med eter, og ekstraktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga en gummiaktig substans som ble kromatografert på kiselgel. Eluering med diklormetan/metanol/ammoniakk ga produktet som den fri base, som ble oppløst i etlyacetat, og en løsning av fumarsyre (0,25 g) i metanol ble tilsatt. Løsningen fikk stå ved 5°C inntil krystallisasjonen inntrådde, de dannede krystaller ble samlet, hvilket ga produktet, (0,88 g), smp. 145°C.
Eksempel 3
Apomorfinklatretest hos mus.
Mus behandlet med apomorfin HCI har tendens til å innta en vertikal stilling langs veggen i en nettingsylinder, stående eller klatrende. Denne klateradferd antas å skyldes apomorfinbetinget stimulering av dopaminreseptorer. Mange droger påvirker klatreadferd, men dopaminantagonister inhiberer generelt denne i doser som ikke innvirker på spontan motorisk aktivitet og/eller notorisk koordinasjon hos mus. Forsøksforbindelser som modulerer denne klatreadferd kan ha antipsykotisk aktivitet.
De forskjellige behandlinger distribueres statistisk blant musene. Hvert eksperiment består av l+n behandlingsgrupper: I er en kontrollgruppe på 12 mus som får apomorfin og bærer subkutant eller er en kontrollgruppe på 12 mus som får apomorfin subkutant og bærer oralt; n er (normalt 4) forbindelsesgrupper på 12 mus som får apomorfin og forsøks-forbindelse subkutant eller er forbindelsesgrupper på 12 mus som får apomorfin subkutant og forsøksforbindelse oralt.
Eksperimenter utføres i 3 omganger på 20 mus hver.
Musene merkes og veies, forsøksforbindelse eller bærer administreres subkutant, musene plasseres i små Macrolon-bur på 17x11x13 cm, 5 mus pr. bur, eller forsøksforbindelse eller bærer administreres oralt og musene plasseres i Macrolon-bur på 29x11x13 cm, 5 mus pr. bur. Etter 30 minutter administreres
0,75 ml/kg apomorfin HCI subkutant til mus behandlet subkutant med bærer eller forsøksforbindelse, eller 0,75 ml/kg apomorfin HCI administreres subkutant til mus behandlet oralt med bærer eller forsøksforbindelse, og musene plasseres hver for seg i en gitterduksylinder (diameter 12 cm, høyde 14 cm). 10 minutter etter behandling med apomorfin observeres klatreadferd for hver mus og uttrykkes som en karakter ifølge den følgende gradering:
20 minutter etter behandling med apomorfin observeres klatreadferd og får karakter igjen.
For hver behandlingsgruppe bestemmes middelkarakter pr. mus. Karakteren for kontrollgruppen bør minst være 1,0; hvis ikke sees det bort fra forsøket. Slutt-resultatet pr. gruppe uttrykkes som prosentdel i forhold til kontrollgruppen.
Resultatene av denne testen for de foreliggende testforbindelser er angitt i Tabell I (subkutan administrering av testforbindelse) og Tabell II (oral administrering av testforbindelse).
Claims (7)
1. Difenyletylen-piperidin-derivat karakterisert ved formel
hvori n er 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Difenylmetylen-piperidin-derivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at begge fluoratomene er knyttet til parastillingen i benzenringene.
3. Difenylmetylen-piperidin-derivat ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert ved at det har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Kjemisk forbindelse for anvendelse i terapi, spesielt for anvendelse som en dopamin-antagonist for behandling eller profylakse av psykotiske forstyrrelser, karakterisert ved at den er et difenylmetylen-piperidin-derivat ifølge hvert av kravene 1-3.
5. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter difenylmetylen-piperidin-derivatet ifølge hvert av kravene 1-3, og farmasøytisk akseptable hjelpemidler.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av difenylmetylen-piperidin-derivatet ifølge hvert av kravene 1-3, karakterisert ved at 4-bis-(2-, 3-, eller 4-fluorfenyl)metylen-piperidin eller et salt derav kondenseres med 1-(4-halo-1-oksobutyl)pyrrolidin (n=1) eller 1-(4-halo-1-oksobutyl)-piperidin (n=2), hvori halo er et egnet halogenatom såsom klor, brom eller jod, hvoretter den oppnådde forbindelse eventuelt overføres i et farmasøytisk akseptabelt salt.
7. Anvendelse av difenylmetylen-piperidin-derivatet ifølge hvert av kravene 1-3 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av psykotiske forstyrrelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95201910 | 1995-07-12 | ||
| PCT/EP1996/003099 WO1997003065A1 (en) | 1995-07-12 | 1996-07-09 | Diphenylmethylene piperidine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980109D0 NO980109D0 (no) | 1998-01-09 |
| NO980109L NO980109L (no) | 1998-01-09 |
| NO309765B1 true NO309765B1 (no) | 2001-03-26 |
Family
ID=8220478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO980109A NO309765B1 (no) | 1995-07-12 | 1998-01-09 | Difenylmetylen-piperidin-derivater, anvendelse av og farmasöytiske blandinger inneholdende dem og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935974A (no) |
| EP (1) | EP0842170B1 (no) |
| JP (1) | JPH11508907A (no) |
| KR (1) | KR19990028807A (no) |
| CN (1) | CN1091108C (no) |
| AR (1) | AR003966A1 (no) |
| AT (1) | ATE199150T1 (no) |
| AU (1) | AU699370B2 (no) |
| BR (1) | BR9609330A (no) |
| CA (1) | CA2226851A1 (no) |
| CZ (1) | CZ288909B6 (no) |
| DE (1) | DE69611788T2 (no) |
| DK (1) | DK0842170T3 (no) |
| ES (1) | ES2156287T3 (no) |
| GR (1) | GR3035849T3 (no) |
| HK (1) | HK1010818A1 (no) |
| HU (1) | HUP9802762A3 (no) |
| IL (1) | IL118768A (no) |
| NO (1) | NO309765B1 (no) |
| NZ (1) | NZ315318A (no) |
| PL (1) | PL183837B1 (no) |
| PT (1) | PT842170E (no) |
| RU (1) | RU2162846C2 (no) |
| TR (1) | TR199800027T1 (no) |
| TW (1) | TW419477B (no) |
| WO (1) | WO1997003065A1 (no) |
| ZA (1) | ZA965691B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6365604B1 (en) * | 1997-10-07 | 2002-04-02 | Akzo Nobel Nv | Antipsychotic substituted piperidine derivatives |
| AU2517499A (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-26 | Akzo Nobel N.V. | Use of diphenylmethylene piperidine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of movement disorders |
| WO1999034801A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Akzo Nobel N.V. | Use of diphenylmethylene piperidine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of depression |
| WO2000076513A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| US6358979B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-03-19 | Merck & Co., Inc. | N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| AU5473400A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| AU5469400A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| AU5328500A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Merck & Co., Inc. | N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000076514A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| KR20010113007A (ko) * | 2000-06-15 | 2001-12-24 | 주정호 | 항암제로서 유용한 ｎ-치환된 피페리디닐우레아 유도체 및그의 제조방법 |
| TW200303304A (en) * | 2002-02-18 | 2003-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6770659B2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-08-03 | Sk Corporation | Benzoyl piperidine compounds |
| BR0316747A (pt) * | 2002-12-18 | 2005-10-18 | Fmc Corp | Piperidinas n-(arilmetil substituìdas)-4-(metil dissubstituìdas) e piperazinas |
| SE0400208D0 (sv) * | 2004-02-02 | 2004-02-02 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200812582A (en) * | 2006-04-06 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Medicaments |
| CA2958966C (en) | 2014-08-28 | 2020-01-14 | Asceneuron Sa | Substituted cyclic amines as glucosidase inhibitors |
| WO2017106254A1 (en) * | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
| US11261183B2 (en) | 2016-02-25 | 2022-03-01 | Asceneuron Sa | Sulfoximine glycosidase inhibitors |
| US10696668B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-06-30 | Asceneuron Sa | Acid addition salts of piperazine derivatives |
| CA3012624A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Asceneuron S.A. | Glycosidase inhibitors |
| AU2017222958B2 (en) | 2016-02-25 | 2019-07-18 | Asceneuron S. A. | Glycosidase inhibitors |
| US11213525B2 (en) | 2017-08-24 | 2022-01-04 | Asceneuron Sa | Linear glycosidase inhibitors |
| US11731972B2 (en) | 2018-08-22 | 2023-08-22 | Asceneuron Sa | Spiro compounds as glycosidase inhibitors |
| US11795165B2 (en) | 2018-08-22 | 2023-10-24 | Asceneuron Sa | Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US450780A (en) * | 1891-04-21 | Steam-engine | ||
| US4180583A (en) * | 1972-01-28 | 1979-12-25 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic 4-substituted piperidino derivatives as therapeutics |
| US3922276A (en) * | 1974-12-11 | 1975-11-25 | Robins Co Inc A H | 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines |
| US4666905A (en) * | 1983-06-02 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use |
| US4540780A (en) * | 1983-06-02 | 1985-09-10 | Warner-Lambert Company | Diphenylmethylene piperidines |
-
1996
- 1996-07-01 IL IL11876896A patent/IL118768A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 ZA ZA965691A patent/ZA965691B/xx unknown
- 1996-07-09 US US08/983,059 patent/US5935974A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-09 CA CA002226851A patent/CA2226851A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-09 NZ NZ315318A patent/NZ315318A/en unknown
- 1996-07-09 TR TR1998/00027T patent/TR199800027T1/xx unknown
- 1996-07-09 CN CN96195461A patent/CN1091108C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-09 WO PCT/EP1996/003099 patent/WO1997003065A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-09 JP JP9505516A patent/JPH11508907A/ja active Pending
- 1996-07-09 PT PT96927006T patent/PT842170E/pt unknown
- 1996-07-09 DE DE69611788T patent/DE69611788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-09 ES ES96927006T patent/ES2156287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-09 PL PL96324451A patent/PL183837B1/pl unknown
- 1996-07-09 AT AT96927006T patent/ATE199150T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 CZ CZ199883A patent/CZ288909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 BR BR9609330A patent/BR9609330A/pt active Search and Examination
- 1996-07-09 AU AU66993/96A patent/AU699370B2/en not_active Ceased
- 1996-07-09 DK DK96927006T patent/DK0842170T3/da active
- 1996-07-09 KR KR1019980700107A patent/KR19990028807A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-09 EP EP96927006A patent/EP0842170B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-09 HU HU9802762A patent/HUP9802762A3/hu unknown
- 1996-07-09 RU RU98102392/04A patent/RU2162846C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AR ARP960103567A patent/AR003966A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-29 TW TW085109218A patent/TW419477B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-09 NO NO980109A patent/NO309765B1/no unknown
- 1998-11-13 HK HK98111967A patent/HK1010818A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-11 GR GR20010400699T patent/GR3035849T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309765B1 (no) | Difenylmetylen-piperidin-derivater, anvendelse av og farmasöytiske blandinger inneholdende dem og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| CA2481461C (en) | Derivatives of n-[phenyl(piperidin-2-yl) methyl] benzamide, the preparation method thereof and application of same in therapeutics | |
| US3956296A (en) | 1-Substituted-4-benzylpiperidines | |
| HUT53079A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising cyclic amine derivatives as active ingredient and the new active ingredients | |
| HU196370B (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5589486A (en) | N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives | |
| US4891376A (en) | 1-((2-Pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy | |
| EP1180513A1 (en) | Cyclic amide compounds, process for the preparation of the same and uses thereof | |
| BG61120B2 (bg) | Производни на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид оксим,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги състави | |
| EP0449186A2 (en) | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs | |
| US3458521A (en) | 4-phenylpiperidine derivatives | |
| JPH0597806A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
| NO754179L (no) | ||
| NO319948B1 (no) | 1-Arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidin- og -piperidin-derivater for behandling av CNS-sykdommer | |
| NO305951B1 (no) | Kjemiske forbindelser, farmasoeytisk preparat med blodplateaggregeringshemmende egenskaper, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av henholdsvis en blodplateaggregeringsinhibitor og et farmasoeytisk preparat for behandling eller foreby | |
| DE2819210A1 (de) | 4-aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen derivate | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| NZ245260A (en) | Piperidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4650874A (en) | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines | |
| EP0204309A2 (en) | Substituted N-benzyl-4(benzhydryl) piperidines | |
| US3743645A (en) | 1-substituted-4-phenoxypiperidines | |
| JPS6157311B2 (no) | ||
| US20060019995A1 (en) | 2,3-dihydro-4(1H)-pyridone derivatives , method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| IE49998B1 (en) | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives |