CZ288909B6 - Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents
Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288909B6 CZ288909B6 CZ199883A CZ8398A CZ288909B6 CZ 288909 B6 CZ288909 B6 CZ 288909B6 CZ 199883 A CZ199883 A CZ 199883A CZ 8398 A CZ8398 A CZ 8398A CZ 288909 B6 CZ288909 B6 CZ 288909B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivative
- piperidine
- formula
- diphenylmethylene
- diphenylmethylenepiperidine
- Prior art date
Links
- ZFDDWBKSMIWSBN-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylidenepiperidine Chemical class N1CCCCC1=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZFDDWBKSMIWSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 abstract description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 10
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- GVPFPFKCQZHWCW-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=C1CCNCC1 GVPFPFKCQZHWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLURCGOBHUYBNK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-piperidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)N1CCCCC1 NLURCGOBHUYBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- YBAMRUQHMOWNEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-tritylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YBAMRUQHMOWNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLASDMKBOIFHNY-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepiperidine Chemical compound C=C1CCCCN1 CLASDMKBOIFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZIEPLJGKVJOC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)N1CCCC1 OWZIEPLJGKVJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJUUJBBHWONFGW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C(=O)O)C(=O)O.N1CCCC1 Chemical compound C(C)(C(=O)O)C(=O)O.N1CCCC1 QJUUJBBHWONFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- SBRMXRBURZSVSP-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)ON1CCCC1 SBRMXRBURZSVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Difenylmethylenpiperidinov² deriv t vzorce I, v n m n znamen cel slo 1 nebo 2 antagonizuje dopaminov receptory a je proto mo no jej pou t ve form farmaceutick ho prost°edku, kter² rovn tvo° sou st °eÜen , k l en nebo profylaxi psychotick²ch poruch. Pops n je rovn zp sob v²roby · inn l tky.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká difenylmethylenpiperidinového derivátu s příznivým účinkem na psychotické poruchy a farmaceutického prostředku, který tento derivát obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Difenylmethylenpiperidinové deriváty jsou známé látky. Deriváty s farmakologickým účinkem byly popsány zejména v US patentových spisech č. 4 540 780 a 4 666 905. Tyto látky jsou použitelné jako antiemetické, antihistaminové látky, protikřečové látky a látky, které mohou příznivě ovlivnit některá plicní onemocnění.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří difenylmethylenpiperidinový derivát vzorce I
(I) kde n znamená celé číslo 1 nebo 2, a také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Z možných poloh atomů fluoru jsou výhodné zejména ty látky, v nichž mají oba atomy fluoru na benzenových kruzích polohu para.
Výhodný je zejména difenylmethylenpiperidinový derivát vzorce
-1 CZ 288909 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Difenylmethylenpiperidinové deriváty podle vynálezu antagonizují receptoiy dopaminu a mají silný antipsychotický účinek, jak je možno prokázat in vivo při apomorfinovém testu se 5 šplháním, ACT. Schopnost antagonistů dópaminových receptorů způsobit inhibici účinku dopaminových agonistů, například apomorfinu na chování hlodavců je velmi známým ukazatelem pro předpovídání antipsychotické účinnosti různých látek u člověka, jak bylo například popsáno v učebnici W. C. Bowman a M. J. Rand, Textbook of Pharmacology, 2. vyd., 1980, 15, 6. Zvláště spolehlivou zkouškou v tomto ohleduje ACT. Touto zkouškou je možno 10 měřit schopnost antagonistů dopaminu způsobit inhibici chování myší při šplhání po podkožním podání apomorfinu. Účinnost při této zkoušce je široce využívána pro předpovídání antipsychotického, zejména antischizofřenického účinku podle publikace J. T. Struczewski a další, J. Med. Chem., 1995,38,1119.
Účinnost sloučenin podle vynálezu (č. 1 a 2) byla srovnávána s účinností různých příbuzných difenylmethylenpiperidinových derivátů podle US patentového spisu č. 4 540 780 (č. 3 až 15), výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
Tabulka I
| číslo | Ri | m | X | Y | Π | r2 | ACT (sc) |
| podle vynálezu | |||||||
| 1 | F | 3 | O | c | 1 | H | 0,5 |
| 2 | F | 3 | O | c | 2 | H | 0,5 |
| podle US patentu č. 4 540 780 | |||||||
| 3 | H | 3 | 0 | c | 1 | H | 2,1 |
| 4 | H | o | c | 2 | H | 1,1 | |
| 5 | F | 4 | 0 | c | 1 | H | 3,7 |
| 6 | H | 2 | 0 | c | 2 | H | >22 |
| 7 | H | 4 | 0 | c | 2 | H | 3,6 |
| 8 | H | 5 | 0 | c | 2 | H | 7,4 |
| 9 | H | 3 | 0 | 0 | 2 | H | 5 |
| 10 | F | 3 | 0 | c | 2 | OH | 6,8 |
| 11 | H | 4 | 0 | c | 2 | (CHj), | >22 |
| 12 | H | 3 | 0 | c | 2 | (CH3)2 | >22 |
| 13 | F | 3 | h2 | c | 2 | H | >22 |
| 14 | H | 3 | h2 | c | 1 | H | >22 |
| 15 | H | 3 | h2 | c | 2 | H | >22 |
Pět sloučenin z tabulky I s nejvyšší účinností po podkožním podání bylo podrobeno zkouškám při ACT po perorálním podání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
-2CZ 288909 B6
Tabulka II
| číslo | ACT (sc) | ACT (po) |
| 1 | 0,5 | 2,8 |
| 2 | 0,5 | 1,4 |
| 3 | 2,1 | 47 |
| 4 | 1,1 | 22 |
| 7 | 3,6 | 33,8 |
Jak je zřejmé z tabulky II mají deriváty podle vynálezu dobrou účinnost při perorálním podání ve 5 srovnání s příbuznými deriváty u US č. 4 540 780. Účinné látky podle vynálezu však nevyvolávají katalepsii, takže je možno předpokládat, že nebudou vyvolávat u člověka nežádoucí extrapyramidové vedlejší účinky.
Deriváty podle vynálezu je možno připravit známými postupy, například podle US č. 4 540 780.
Vhodným postupem pro přípravu těchto látek je kondenzace 4-bis-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)methylenpiperidinu nebo jeho soli, například hydrochloridu. Tento postup je popsán v US č. 4 540 780 při použití l-(4-halogen-l-oxobutyl)pyrrolidinu, v němž η = 1 nebo 1—(4— halogen-l-oxobutyl)piperidinu, v němž n = 2, přičemž atomem halogenu může být atom chloru, 15 bromu nebo jodu, získaná sloučenina se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
Nové deriváty podle vynálezu je možno z reakční směsi izolovat ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceuticky přijatelné soli je také možno připravit tak, že se na volnou bázi vzorce I působí anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, 20 jodovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo organickou kyselinou, jako kyselinou octovou, propionovou, glykolovou, maleinovou, malonovou, methansulfonovou, filmařovou, jantarovou, vinnou, citrónovou, benzoovou, nebo askorbovou.
Deriváty podle vynálezu je možno podávat perorálně nebo parenterálně, u člověka s výhodou 25 v denní dávce 0,001 až 10 mg na kg hmotnosti. Při podávání ve formě farmaceutického prostředku se užívají běžné pomocné látky, například podle publikace Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture. Deriváty je možno zpracovat na pevné lékové formy, jako pilulky nebo tablety, směs je také možno uložit do kapslí nebo zpracovat na 30 čípky. Při použití vhodných kapalin je také možno účinné látky zpracovat na injekční prostředky ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí, deriváty je také možno podávat ve formě spreje, například do nosu.
Při výrobě lékových forem, například tablet je možno použít běžné přísady, jako jsou plniva, 35 barviva, polymemí pojivá a podobně. Je možno použít jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, která neruší účinnost účinné látky. Z vhodných farmaceutických nosičů je možno použít zejména laktóz, škroby, deriváty celulózy nebo směsi těchto materiálů ve vhodných množstvích.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava ethylesteru kyseliny l-(trifenylmethyl)-4-piperidinkarboxylové
-3CZ 288909 B6
Roztok 25 g, 0,165 mol ethylizonipekotátu ve 250 ml dichlormethanu a 50 ml triethylaminu se zchladí ve vodní lázni a po částech se přidá 48,7 g, 0,175 mol trifenylmethylchloridu. Krátce po skončeném přidávání se vytvoří sraženina. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha na 74,0 g žlutého oleje. Tento olej se rozetře s ethanolem, čímž se získá 61,9 g produktu ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 164 °C, výtěžek je 97 %.
Příprava alfa,alfa-bis-(4-fluorfenyl)-l-(trifenylmethyl)-4-piperidinmethanolu
154 ml, 1,402 mol l-brom-4-fluorbenzenu v 640 ml bezvodého etheru se přidá k suspenzi 34,1 g, 1,404 mol hořčíkových hoblin ve 250 ml bezvodého etheru a směs se míchá pod dusíkem takovou rychlostí, aby docházelo k mírnému varu pod zpětným chladičem. Roztok se zchladí, 45 minut se míchá při teplotě místnosti a pak se zchladí v ledové lázni. Pak se k roztoku v průběhu 40 minut po kapkách přidá roztok 90 g, 0,225 mol ethylesteru kyseliny l-(trifenylmethyl)-4-piperidinkarboxylové v 1,2 litru bezvodého tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se chladicí lázeň odstraní a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs 30 minut vaří pod zpětným chladičem, po této době se vlije do směsi vody a ledové drti a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se zfiltruje k odstranění nerozpustného podílu, promyje se vodou, vysuší síranem sodným a odpaří na olej, z nějž se rozetřením s horkým n-hexanem získá 68,0 g produktu ve formě krystalků s teplotou tání 243 °C.
Příprava 4-/bis-(4-fluorfenyl)methylen/piperidinhydrochloridu g, 0,123 mol alfa,alfa-bis-(4-fluorfenyl)-l-(trifenylmethyl)-4-piperidinmethanolu se rozpustí v 1 litru kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 2 M a roztok se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí, vysrážený pevný podíl se odfiltruje a uvede do suspenze vbezvodém diethyletheru. Směs se 1 hodinu míchá, pak se zfiltruje a pevný podíl se nechá krystalizovat ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá 28,3 g výsledného produktu ve formě bílých krystalků s teplotou tání 83 °C.
Příprava l-/4—/4-/bis-(4-fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/-l-oxobutyl/pyrroIidinhydrochloridu
Roztok 0,68 ml, 6,07 mmol 4-chlorbutyrylchloridu v 10 ml bezvodého dichlormethanu se po kapkách přidá k ledem chlazenému a míchanému roztoku 0,57 ml, 6,83 mmol pyrrolidinu a 1 ml triethylaminu v 10 ml bezvodého dichlormethanu. Po 1 hodině se přidá voda, dichlormethanový roztok se oddělí, promyje se vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha, čímž se získá l-(4-chlor-l-oxobutyl)pyrrolidin, který se spolu s 2,0 g, 6,2 mmol 4-/bis-(4-fluorfenyl)methylen/-piperidinhydrochloridu a 2,15 g, 15,55 mmol uhličitanu draselného rozpustí v dimethylformamidu a směs se zahřívá 2 hodiny na 100 °C. Pak se roztok vlije do vody a produkt se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha, čímž se získá l-/4-/4-/bis-(4~fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/1-oxobutyl/pyrrolidin jako 2,33 g oranžovožluté gumy. Tento produkt se rozpustí v methanolu, přidá se 0,73 g kyseliny šťavelové a roztok se nechá krystalizovat, čímž se získá l-/4—/4-~/bis— (4-fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/-l-oxobutyl/pyrrolidinethandikarboxylát, který se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá 0,85 g produktu, který se opět převede na volnou bázi a chromatografuje na oxidu křemičitém. Elucí směsí dichlormethanu a methanolu se získá čistá látka, která se rozpustí v etheru a zpracuje průchodem plynného chlorovodíku. Vzniklá sraženina se nechá kiystalizovat ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá 0,40 g 1-/4/4-/bis-(4-fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/-l-oxobutyl/pyiTolidinhydrochloridu s teplotou tání 107 °C.
Obdobným způsobem je čištěnou volnou bázi možno rozpustit ve směsi etheru a methanolu v objemovém poměru 55:3 a na roztok pak působit za míchání 1,05 molámím ekvivalentem
-4CZ 288909 B6 kyseliny methansulfonové, rozpuštěné v etheru. Produkt se vysráží jako gumovitá látka, která v průběhu míchání krystalizuje. Po přidání dalšího podílu etheru se pevný podíl odfiltruje a usuší, čímž se získá l-/4-/4-/bÍs-(4-fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/-l-oxobutyl/pyrrolidinmethansulfonát s teplotou tání 157 až 158 °C.
Příklad 2
Příprava l-/4-/4-/bis-/4-fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/-oxobutyl/piperídin-(E)-2-butandikarboxylátu(l:l)
4-chlorbutyrylchlorid v dichlormethanu se přidá k roztoku 1,8 ml, 17,6 mmol piperidinu a 2,5 ml triethylaminu ve 40 ml dichlormethanu, chlazenému ledem pod dusíkem. Směs se míchá 5 minut za chlazení a pak se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá 2,1 g l-(4-chlor-l-oxobutyl)piperidinu ve formě bleděžlutého oleje.
Směs 3,5 g, 11 mmol 4-/bis-(4-fluorfenyl)methylen/-piperidinhydrochloridu, připraveného podle předchozího příkladu, 2,1 g, 11 mmol l-(4-chlor-l-oxobutyl)piperidinu a 3,3 g, 24 mmol uhličitanu draselného ve 40 ml dimethylformamidu se 6 hodin zahřívá na 80 °C a pak se reakční směs vlije do vody. Produkt se extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří na gumovitý produkt, který se chromatografuje na oxidu křemičitém. Elucí směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku se získá volný produkt, který se rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá roztok 0,25 g kyseliny fumarové v methanolu. Roztok se nechá stát při teplotě 5 °C ke krystalizaci, vzniklé krystalky se oddělí, čímž se získá 0,88 g produktu s teplotou tání 145 °C.
Příklad 3
Test na šplhání po apomorfinu u myší
Myši, jimž se podá apomorfmhydrochlorid mají tendenci zaujmout vertikální polohu podél zdi nebo podle válce, vytvořeného z drátěné sítě a takto stojí nebo se snaží šplhat. Toto chování je patrně vyvoláno stimulací dopaminových receptorů působením apomorfinu. Řada účinných látek může toto chování ovlivnit, avšak látky, antagonizující dopamin obvykle způsobí inhibici tohoto chování v dávkách, které ještě nebrání spontánní motorické aktivitě a/nebo koordinaci myší. Látky, které mají tuto účinnost, obvykle také mají antipsychotický účinek.
Myši se náhodně rozdělí do skupin, jimž budou podávány různé účinné látky. V každém pokusu se užije 1 + n skupin.
Skupina 1 je kontrolní skupina 12 myší, jimž se podkožně podá apomorfin a nosné prostředí, nebo jde o kontrolní skupinu dvanácti myší, jimž se podává apomorfin podkožně a nosné prostředí perorálně. Skupiny n (obvykle čtyři) jsou skupiny vždy po 12 myších, jimž se podkožně podává apomorfin a zkoumaná účinná látka, nebo jde o skupiny po 12 myších, jimž se podá apomorfin podkožně a zkoumaná látka perorálně.
Pak se provádějí pokusy tak, že pro každou dávku se provedou tři testy na 20 myších.
Myši se označí a zváží, podkožně se podá zkoumaná látka nebo nosné prostředí a myši se umístí do malých klecí 17 x 11 x 13 cm (Macrolon) po pěti myších na klec, nebo se zkoumaná látka nebo nosné prostředí podají perorálně a myši se umístí rovněž po pěti do obdobných klecí s rozměrem 29 x 11 x 13 cm. Po 30 minutách se podá 0,75 mg/kg apomorfinhydrochloridu podkožně myším, jimž bylo podáno podkožně nosné prostředí nebo zkoumaná látka, nebo se podá 0,75 mg/kg apomorfmhydrochloridu podkožně myším, jimž bylo perorálně podáno nosné prostředí nebo zkoumaná látka a myši se jednotlivě uloží do válce s průměrem 12 cm a výškou 14 cm, vyrobeného z drátěné sítě. 10 minut po podání apomorfinu se u každé myši sleduje tendence ke šplhání. Tato tendence se pak vyjádří jako souhrnná hodnota podle následující stupnice.
tlapky na zemi nebo 2 tlapky na zdi nebo 4 tlapky na zdi skóre 0 skóre 1 skóre 2 minut po podání apomorfinu se znovu vyhodnotí tendence ke šplhání a znovu se zaznamená skóre.
Pro každou skupinu zvířat se stanoví průměrné skóre na jednu myš. Skóre kontrolní skupiny myší by mělo být nejméně 1,0. V případě, že tomu tak není, nelze výsledky zkoušky použít. Konečný výsledek ve skupině se vyjádří v procentech ve srovnání s kontrolní skupinou.
Výsledky tohoto testu pro deriváty podle vynálezu a pro srovnávací látky jsou uvedeny svrchu v tabulce I v případě podkožního podání zkoumané látky a v tabulce II v případě perorálního podání zkoumané látky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Difenylmethylenpiperidinový derivát obecného vzorce I (I)
Z kde n znamená celé číslo 1 nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Difenylmethylenpiperidinový derivát vzorce I podle nároku 1, v němž jsou oba atomy fluoru v benzenových kruzích vázány v poloze para.
3. Difenylmethylenpiperidinový derivát podle nároku 1 nebo 2, vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl
4. Difenylmethylenpiperidinový derivát podle některého z nároků 1 až 3 pro použití v terapii, zvláště k antagonizaci dopaminu pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje difenylmethylenpiperidinový derivát podle některého z nároků 1 až 3, spolu s farmaceutickými pomocnými látkami.
6. Způsob výroby difenylmethylenpiperidinového derivátu vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se 4-bis-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)methylpiperidin nebo jeho sůl v případě, kdy η = 1 kondenzuje s l-(4-halogen-l-oxobutyl)pyrrolidinem, nebo v případě, kdy n = 2 s l-(4-halogen-l-oxobutyl)piperidinem, atomem halogenu je například atom chloru, bromu nebo jodu, a získaný produkt se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
7. Použití difenylmethylenpiperidinového derivátu vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95201910 | 1995-07-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ8398A3 CZ8398A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ288909B6 true CZ288909B6 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=8220478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ199883A CZ288909B6 (cs) | 1995-07-12 | 1996-07-09 | Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935974A (cs) |
| EP (1) | EP0842170B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11508907A (cs) |
| KR (1) | KR19990028807A (cs) |
| CN (1) | CN1091108C (cs) |
| AR (1) | AR003966A1 (cs) |
| AT (1) | ATE199150T1 (cs) |
| AU (1) | AU699370B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609330A (cs) |
| CA (1) | CA2226851A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288909B6 (cs) |
| DE (1) | DE69611788T2 (cs) |
| DK (1) | DK0842170T3 (cs) |
| ES (1) | ES2156287T3 (cs) |
| GR (1) | GR3035849T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802762A3 (cs) |
| IL (1) | IL118768A (cs) |
| NO (1) | NO309765B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ315318A (cs) |
| PL (1) | PL183837B1 (cs) |
| PT (1) | PT842170E (cs) |
| RU (1) | RU2162846C2 (cs) |
| TR (1) | TR199800027T1 (cs) |
| TW (1) | TW419477B (cs) |
| WO (1) | WO1997003065A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA965691B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0004796A3 (en) * | 1997-10-07 | 2002-05-28 | Akzo Nobel Nv | Antipsychotic substituted piperidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO1999034801A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Akzo Nobel N.V. | Use of diphenylmethylene piperidine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of depression |
| WO1999034799A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Akzo Nobel N.V. | Use of diphenylmethylene piperidine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of movement disorders |
| US6506777B1 (en) | 1999-06-11 | 2003-01-14 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000076514A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000076973A1 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| US6358979B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-03-19 | Merck & Co., Inc. | N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| AU5469400A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| US6500844B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-12-31 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| KR20010113007A (ko) * | 2000-06-15 | 2001-12-24 | 주정호 | 항암제로서 유용한 ｎ-치환된 피페리디닐우레아 유도체 및그의 제조방법 |
| TW200303304A (en) * | 2002-02-18 | 2003-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6770659B2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-08-03 | Sk Corporation | Benzoyl piperidine compounds |
| CN101139340A (zh) * | 2002-12-18 | 2008-03-12 | Fmc有限公司 | N-(取代的芳基甲基)-4-(二取代的甲基)哌啶和吡啶 |
| SE0400208D0 (sv) * | 2004-02-02 | 2004-02-02 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200812582A (en) * | 2006-04-06 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Medicaments |
| WO2016030443A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Asceneuron Sa | Glycosidase inhibitors |
| DK3389658T3 (da) * | 2015-12-18 | 2021-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Glycosidasehæmmere og anvendelser deraf |
| CN108884077A (zh) | 2016-02-25 | 2018-11-23 | 阿森纽荣股份公司 | 糖苷酶抑制剂 |
| US11261183B2 (en) | 2016-02-25 | 2022-03-01 | Asceneuron Sa | Sulfoximine glycosidase inhibitors |
| MX2018010191A (es) | 2016-02-25 | 2019-05-20 | Asceneuron S A | Inhibidores de glucosidasa. |
| KR102800480B1 (ko) | 2016-02-25 | 2025-04-25 | 아셰뉴론 에스아 | 피페라진 유도체의 산 부가 염 |
| EP3672959A1 (en) | 2017-08-24 | 2020-07-01 | Asceneuron SA | Linear glycosidase inhibitors |
| US12016852B2 (en) | 2018-08-22 | 2024-06-25 | Asceneuron Sa | Pyrrolidine glycosidase inhibitors |
| WO2020039028A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Asceneuron S. A. | Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors |
| WO2020039029A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Asceneuron S. A. | Spiro compounds as glycosidase inhibitors |
| EA202190275A1 (ru) | 2018-08-22 | 2021-08-02 | Асенейрон С. А. | Сукцинатные и фумаратные кислотно-аддитивные соли производных пиперазина, пригодные в качестве ингибиторов гликозидазы |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US450780A (en) * | 1891-04-21 | Steam-engine | ||
| US4180583A (en) * | 1972-01-28 | 1979-12-25 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic 4-substituted piperidino derivatives as therapeutics |
| US3922276A (en) * | 1974-12-11 | 1975-11-25 | Robins Co Inc A H | 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines |
| US4540780A (en) * | 1983-06-02 | 1985-09-10 | Warner-Lambert Company | Diphenylmethylene piperidines |
| US4666905A (en) * | 1983-06-02 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
-
1996
- 1996-07-01 IL IL11876896A patent/IL118768A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 ZA ZA965691A patent/ZA965691B/xx unknown
- 1996-07-09 AU AU66993/96A patent/AU699370B2/en not_active Ceased
- 1996-07-09 RU RU98102392/04A patent/RU2162846C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 PL PL96324451A patent/PL183837B1/pl unknown
- 1996-07-09 TR TR1998/00027T patent/TR199800027T1/xx unknown
- 1996-07-09 PT PT96927006T patent/PT842170E/pt unknown
- 1996-07-09 KR KR1019980700107A patent/KR19990028807A/ko not_active Ceased
- 1996-07-09 JP JP9505516A patent/JPH11508907A/ja active Pending
- 1996-07-09 ES ES96927006T patent/ES2156287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-09 WO PCT/EP1996/003099 patent/WO1997003065A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-09 CA CA002226851A patent/CA2226851A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-09 HU HU9802762A patent/HUP9802762A3/hu unknown
- 1996-07-09 BR BR9609330A patent/BR9609330A/pt active Search and Examination
- 1996-07-09 EP EP96927006A patent/EP0842170B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-09 CN CN96195461A patent/CN1091108C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-09 DK DK96927006T patent/DK0842170T3/da active
- 1996-07-09 AT AT96927006T patent/ATE199150T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 DE DE69611788T patent/DE69611788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-09 US US08/983,059 patent/US5935974A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-09 NZ NZ315318A patent/NZ315318A/en unknown
- 1996-07-09 CZ CZ199883A patent/CZ288909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AR ARP960103567A patent/AR003966A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-29 TW TW085109218A patent/TW419477B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-09 NO NO980109A patent/NO309765B1/no unknown
-
2001
- 2001-05-11 GR GR20010400699T patent/GR3035849T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288909B6 (cs) | Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| JP2733203B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| AU623981B2 (en) | 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkano-pyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4810713A (en) | Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment | |
| US7098210B2 (en) | 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| AU633858B2 (en) | Arylpiperidine derivatives | |
| CS240954B2 (en) | Preparation method of 1,2-dihydropyridines | |
| JPH03173867A (ja) | 環状アミン化合物 | |
| JPH0597806A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| DE69515177T2 (de) | Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo[2,3-b]pyridine | |
| DE69404158T2 (de) | 4-alkylamino-1-phenoxyalkyl piperidine als antiinflammatorische, antiallergische und immunomodulierende wirkstoffe | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| CZ172399A3 (cs) | Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| US6770659B2 (en) | Benzoyl piperidine compounds | |
| CZ289789B6 (cs) | 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby | |
| CS204036B2 (en) | Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid | |
| CZ290242B6 (cs) | Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující | |
| HK1010818B (en) | Diphenylmethylene piperidine derivatives | |
| US4002618A (en) | 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles | |
| JP4163260B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用 | |
| FI83078B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara /bis-(aryl) metylen/-1-piperidinyl alkyl-4h pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onderivat. | |
| MXPA98000368A (es) | Derivados de piperidina de difenilmetileno | |
| HUP0004796A2 (hu) | Antipszichotikus hatású helyettesített piperidinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CS268650B1 (cs) | Způsob přípravy nových 4-(methylthíofenoxy)- piperidinů a jejich solí |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030709 |