CZ288909B6 - Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents

Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ288909B6
CZ288909B6 CZ199883A CZ8398A CZ288909B6 CZ 288909 B6 CZ288909 B6 CZ 288909B6 CZ 199883 A CZ199883 A CZ 199883A CZ 8398 A CZ8398 A CZ 8398A CZ 288909 B6 CZ288909 B6 CZ 288909B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
derivative
piperidine
formula
diphenylmethylene
diphenylmethylenepiperidine
Prior art date
Application number
CZ199883A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ8398A3 (cs
Inventor
Duncan Robertson Rae
David Robert Jaap
Original Assignee
Akzo Nobel N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel N. V. filed Critical Akzo Nobel N. V.
Publication of CZ8398A3 publication Critical patent/CZ8398A3/cs
Publication of CZ288909B6 publication Critical patent/CZ288909B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Difenylmethylenpiperidinov² deriv t vzorce I, v n m n znamen cel slo 1 nebo 2 antagonizuje dopaminov receptory a je proto mo no jej pou t ve form farmaceutick ho prost°edku, kter² rovn tvo° sou st °eÜen , k l en nebo profylaxi psychotick²ch poruch. Pops n je rovn zp sob v²roby · inn l tky.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká difenylmethylenpiperidinového derivátu s příznivým účinkem na psychotické poruchy a farmaceutického prostředku, který tento derivát obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Difenylmethylenpiperidinové deriváty jsou známé látky. Deriváty s farmakologickým účinkem byly popsány zejména v US patentových spisech č. 4 540 780 a 4 666 905. Tyto látky jsou použitelné jako antiemetické, antihistaminové látky, protikřečové látky a látky, které mohou příznivě ovlivnit některá plicní onemocnění.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří difenylmethylenpiperidinový derivát vzorce I
(I) kde n znamená celé číslo 1 nebo 2, a také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Z možných poloh atomů fluoru jsou výhodné zejména ty látky, v nichž mají oba atomy fluoru na benzenových kruzích polohu para.
Výhodný je zejména difenylmethylenpiperidinový derivát vzorce
-1 CZ 288909 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Difenylmethylenpiperidinové deriváty podle vynálezu antagonizují receptoiy dopaminu a mají silný antipsychotický účinek, jak je možno prokázat in vivo při apomorfinovém testu se 5 šplháním, ACT. Schopnost antagonistů dópaminových receptorů způsobit inhibici účinku dopaminových agonistů, například apomorfinu na chování hlodavců je velmi známým ukazatelem pro předpovídání antipsychotické účinnosti různých látek u člověka, jak bylo například popsáno v učebnici W. C. Bowman a M. J. Rand, Textbook of Pharmacology, 2. vyd., 1980, 15, 6. Zvláště spolehlivou zkouškou v tomto ohleduje ACT. Touto zkouškou je možno 10 měřit schopnost antagonistů dopaminu způsobit inhibici chování myší při šplhání po podkožním podání apomorfinu. Účinnost při této zkoušce je široce využívána pro předpovídání antipsychotického, zejména antischizofřenického účinku podle publikace J. T. Struczewski a další, J. Med. Chem., 1995,38,1119.
Účinnost sloučenin podle vynálezu (č. 1 a 2) byla srovnávána s účinností různých příbuzných difenylmethylenpiperidinových derivátů podle US patentového spisu č. 4 540 780 (č. 3 až 15), výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
Tabulka I
číslo Ri m X Y Π r2 ACT (sc)
podle vynálezu
1 F 3 O c 1 H 0,5
2 F 3 O c 2 H 0,5
podle US patentu č. 4 540 780
3 H 3 0 c 1 H 2,1
4 H o c 2 H 1,1
5 F 4 0 c 1 H 3,7
6 H 2 0 c 2 H >22
7 H 4 0 c 2 H 3,6
8 H 5 0 c 2 H 7,4
9 H 3 0 0 2 H 5
10 F 3 0 c 2 OH 6,8
11 H 4 0 c 2 (CHj), >22
12 H 3 0 c 2 (CH3)2 >22
13 F 3 h2 c 2 H >22
14 H 3 h2 c 1 H >22
15 H 3 h2 c 2 H >22
Pět sloučenin z tabulky I s nejvyšší účinností po podkožním podání bylo podrobeno zkouškám při ACT po perorálním podání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
-2CZ 288909 B6
Tabulka II
číslo ACT (sc) ACT (po)
1 0,5 2,8
2 0,5 1,4
3 2,1 47
4 1,1 22
7 3,6 33,8
Jak je zřejmé z tabulky II mají deriváty podle vynálezu dobrou účinnost při perorálním podání ve 5 srovnání s příbuznými deriváty u US č. 4 540 780. Účinné látky podle vynálezu však nevyvolávají katalepsii, takže je možno předpokládat, že nebudou vyvolávat u člověka nežádoucí extrapyramidové vedlejší účinky.
Deriváty podle vynálezu je možno připravit známými postupy, například podle US č. 4 540 780.
Vhodným postupem pro přípravu těchto látek je kondenzace 4-bis-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)methylenpiperidinu nebo jeho soli, například hydrochloridu. Tento postup je popsán v US č. 4 540 780 při použití l-(4-halogen-l-oxobutyl)pyrrolidinu, v němž η = 1 nebo 1—(4— halogen-l-oxobutyl)piperidinu, v němž n = 2, přičemž atomem halogenu může být atom chloru, 15 bromu nebo jodu, získaná sloučenina se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
Nové deriváty podle vynálezu je možno z reakční směsi izolovat ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceuticky přijatelné soli je také možno připravit tak, že se na volnou bázi vzorce I působí anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, 20 jodovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo organickou kyselinou, jako kyselinou octovou, propionovou, glykolovou, maleinovou, malonovou, methansulfonovou, filmařovou, jantarovou, vinnou, citrónovou, benzoovou, nebo askorbovou.
Deriváty podle vynálezu je možno podávat perorálně nebo parenterálně, u člověka s výhodou 25 v denní dávce 0,001 až 10 mg na kg hmotnosti. Při podávání ve formě farmaceutického prostředku se užívají běžné pomocné látky, například podle publikace Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture. Deriváty je možno zpracovat na pevné lékové formy, jako pilulky nebo tablety, směs je také možno uložit do kapslí nebo zpracovat na 30 čípky. Při použití vhodných kapalin je také možno účinné látky zpracovat na injekční prostředky ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí, deriváty je také možno podávat ve formě spreje, například do nosu.
Při výrobě lékových forem, například tablet je možno použít běžné přísady, jako jsou plniva, 35 barviva, polymemí pojivá a podobně. Je možno použít jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, která neruší účinnost účinné látky. Z vhodných farmaceutických nosičů je možno použít zejména laktóz, škroby, deriváty celulózy nebo směsi těchto materiálů ve vhodných množstvích.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava ethylesteru kyseliny l-(trifenylmethyl)-4-piperidinkarboxylové
-3CZ 288909 B6
Roztok 25 g, 0,165 mol ethylizonipekotátu ve 250 ml dichlormethanu a 50 ml triethylaminu se zchladí ve vodní lázni a po částech se přidá 48,7 g, 0,175 mol trifenylmethylchloridu. Krátce po skončeném přidávání se vytvoří sraženina. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha na 74,0 g žlutého oleje. Tento olej se rozetře s ethanolem, čímž se získá 61,9 g produktu ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 164 °C, výtěžek je 97 %.
Příprava alfa,alfa-bis-(4-fluorfenyl)-l-(trifenylmethyl)-4-piperidinmethanolu
154 ml, 1,402 mol l-brom-4-fluorbenzenu v 640 ml bezvodého etheru se přidá k suspenzi 34,1 g, 1,404 mol hořčíkových hoblin ve 250 ml bezvodého etheru a směs se míchá pod dusíkem takovou rychlostí, aby docházelo k mírnému varu pod zpětným chladičem. Roztok se zchladí, 45 minut se míchá při teplotě místnosti a pak se zchladí v ledové lázni. Pak se k roztoku v průběhu 40 minut po kapkách přidá roztok 90 g, 0,225 mol ethylesteru kyseliny l-(trifenylmethyl)-4-piperidinkarboxylové v 1,2 litru bezvodého tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se chladicí lázeň odstraní a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs 30 minut vaří pod zpětným chladičem, po této době se vlije do směsi vody a ledové drti a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se zfiltruje k odstranění nerozpustného podílu, promyje se vodou, vysuší síranem sodným a odpaří na olej, z nějž se rozetřením s horkým n-hexanem získá 68,0 g produktu ve formě krystalků s teplotou tání 243 °C.
Příprava 4-/bis-(4-fluorfenyl)methylen/piperidinhydrochloridu g, 0,123 mol alfa,alfa-bis-(4-fluorfenyl)-l-(trifenylmethyl)-4-piperidinmethanolu se rozpustí v 1 litru kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 2 M a roztok se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí, vysrážený pevný podíl se odfiltruje a uvede do suspenze vbezvodém diethyletheru. Směs se 1 hodinu míchá, pak se zfiltruje a pevný podíl se nechá krystalizovat ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá 28,3 g výsledného produktu ve formě bílých krystalků s teplotou tání 83 °C.
Příprava l-/4—/4-/bis-(4-fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/-l-oxobutyl/pyrroIidinhydrochloridu
Roztok 0,68 ml, 6,07 mmol 4-chlorbutyrylchloridu v 10 ml bezvodého dichlormethanu se po kapkách přidá k ledem chlazenému a míchanému roztoku 0,57 ml, 6,83 mmol pyrrolidinu a 1 ml triethylaminu v 10 ml bezvodého dichlormethanu. Po 1 hodině se přidá voda, dichlormethanový roztok se oddělí, promyje se vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha, čímž se získá l-(4-chlor-l-oxobutyl)pyrrolidin, který se spolu s 2,0 g, 6,2 mmol 4-/bis-(4-fluorfenyl)methylen/-piperidinhydrochloridu a 2,15 g, 15,55 mmol uhličitanu draselného rozpustí v dimethylformamidu a směs se zahřívá 2 hodiny na 100 °C. Pak se roztok vlije do vody a produkt se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha, čímž se získá l-/4-/4-/bis-(4~fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/1-oxobutyl/pyrrolidin jako 2,33 g oranžovožluté gumy. Tento produkt se rozpustí v methanolu, přidá se 0,73 g kyseliny šťavelové a roztok se nechá krystalizovat, čímž se získá l-/4—/4-~/bis— (4-fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/-l-oxobutyl/pyrrolidinethandikarboxylát, který se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá 0,85 g produktu, který se opět převede na volnou bázi a chromatografuje na oxidu křemičitém. Elucí směsí dichlormethanu a methanolu se získá čistá látka, která se rozpustí v etheru a zpracuje průchodem plynného chlorovodíku. Vzniklá sraženina se nechá kiystalizovat ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá 0,40 g 1-/4/4-/bis-(4-fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/-l-oxobutyl/pyiTolidinhydrochloridu s teplotou tání 107 °C.
Obdobným způsobem je čištěnou volnou bázi možno rozpustit ve směsi etheru a methanolu v objemovém poměru 55:3 a na roztok pak působit za míchání 1,05 molámím ekvivalentem
-4CZ 288909 B6 kyseliny methansulfonové, rozpuštěné v etheru. Produkt se vysráží jako gumovitá látka, která v průběhu míchání krystalizuje. Po přidání dalšího podílu etheru se pevný podíl odfiltruje a usuší, čímž se získá l-/4-/4-/bÍs-(4-fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/-l-oxobutyl/pyrrolidinmethansulfonát s teplotou tání 157 až 158 °C.
Příklad 2
Příprava l-/4-/4-/bis-/4-fluorfenyl)methylen/-l-piperidinyl/-oxobutyl/piperídin-(E)-2-butandikarboxylátu(l:l)
4-chlorbutyrylchlorid v dichlormethanu se přidá k roztoku 1,8 ml, 17,6 mmol piperidinu a 2,5 ml triethylaminu ve 40 ml dichlormethanu, chlazenému ledem pod dusíkem. Směs se míchá 5 minut za chlazení a pak se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá 2,1 g l-(4-chlor-l-oxobutyl)piperidinu ve formě bleděžlutého oleje.
Směs 3,5 g, 11 mmol 4-/bis-(4-fluorfenyl)methylen/-piperidinhydrochloridu, připraveného podle předchozího příkladu, 2,1 g, 11 mmol l-(4-chlor-l-oxobutyl)piperidinu a 3,3 g, 24 mmol uhličitanu draselného ve 40 ml dimethylformamidu se 6 hodin zahřívá na 80 °C a pak se reakční směs vlije do vody. Produkt se extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří na gumovitý produkt, který se chromatografuje na oxidu křemičitém. Elucí směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku se získá volný produkt, který se rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá roztok 0,25 g kyseliny fumarové v methanolu. Roztok se nechá stát při teplotě 5 °C ke krystalizaci, vzniklé krystalky se oddělí, čímž se získá 0,88 g produktu s teplotou tání 145 °C.
Příklad 3
Test na šplhání po apomorfinu u myší
Myši, jimž se podá apomorfmhydrochlorid mají tendenci zaujmout vertikální polohu podél zdi nebo podle válce, vytvořeného z drátěné sítě a takto stojí nebo se snaží šplhat. Toto chování je patrně vyvoláno stimulací dopaminových receptorů působením apomorfinu. Řada účinných látek může toto chování ovlivnit, avšak látky, antagonizující dopamin obvykle způsobí inhibici tohoto chování v dávkách, které ještě nebrání spontánní motorické aktivitě a/nebo koordinaci myší. Látky, které mají tuto účinnost, obvykle také mají antipsychotický účinek.
Myši se náhodně rozdělí do skupin, jimž budou podávány různé účinné látky. V každém pokusu se užije 1 + n skupin.
Skupina 1 je kontrolní skupina 12 myší, jimž se podkožně podá apomorfin a nosné prostředí, nebo jde o kontrolní skupinu dvanácti myší, jimž se podává apomorfin podkožně a nosné prostředí perorálně. Skupiny n (obvykle čtyři) jsou skupiny vždy po 12 myších, jimž se podkožně podává apomorfin a zkoumaná účinná látka, nebo jde o skupiny po 12 myších, jimž se podá apomorfin podkožně a zkoumaná látka perorálně.
Pak se provádějí pokusy tak, že pro každou dávku se provedou tři testy na 20 myších.
Myši se označí a zváží, podkožně se podá zkoumaná látka nebo nosné prostředí a myši se umístí do malých klecí 17 x 11 x 13 cm (Macrolon) po pěti myších na klec, nebo se zkoumaná látka nebo nosné prostředí podají perorálně a myši se umístí rovněž po pěti do obdobných klecí s rozměrem 29 x 11 x 13 cm. Po 30 minutách se podá 0,75 mg/kg apomorfinhydrochloridu podkožně myším, jimž bylo podáno podkožně nosné prostředí nebo zkoumaná látka, nebo se podá 0,75 mg/kg apomorfmhydrochloridu podkožně myším, jimž bylo perorálně podáno nosné prostředí nebo zkoumaná látka a myši se jednotlivě uloží do válce s průměrem 12 cm a výškou 14 cm, vyrobeného z drátěné sítě. 10 minut po podání apomorfinu se u každé myši sleduje tendence ke šplhání. Tato tendence se pak vyjádří jako souhrnná hodnota podle následující stupnice.
tlapky na zemi nebo 2 tlapky na zdi nebo 4 tlapky na zdi skóre 0 skóre 1 skóre 2 minut po podání apomorfinu se znovu vyhodnotí tendence ke šplhání a znovu se zaznamená skóre.
Pro každou skupinu zvířat se stanoví průměrné skóre na jednu myš. Skóre kontrolní skupiny myší by mělo být nejméně 1,0. V případě, že tomu tak není, nelze výsledky zkoušky použít. Konečný výsledek ve skupině se vyjádří v procentech ve srovnání s kontrolní skupinou.
Výsledky tohoto testu pro deriváty podle vynálezu a pro srovnávací látky jsou uvedeny svrchu v tabulce I v případě podkožního podání zkoumané látky a v tabulce II v případě perorálního podání zkoumané látky.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. Difenylmethylenpiperidinový derivát obecného vzorce I (I)
Z kde n znamená celé číslo 1 nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Difenylmethylenpiperidinový derivát vzorce I podle nároku 1, v němž jsou oba atomy fluoru v benzenových kruzích vázány v poloze para.
3. Difenylmethylenpiperidinový derivát podle nároku 1 nebo 2, vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl
4. Difenylmethylenpiperidinový derivát podle některého z nároků 1 až 3 pro použití v terapii, zvláště k antagonizaci dopaminu pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje difenylmethylenpiperidinový derivát podle některého z nároků 1 až 3, spolu s farmaceutickými pomocnými látkami.
6. Způsob výroby difenylmethylenpiperidinového derivátu vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se 4-bis-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)methylpiperidin nebo jeho sůl v případě, kdy η = 1 kondenzuje s l-(4-halogen-l-oxobutyl)pyrrolidinem, nebo v případě, kdy n = 2 s l-(4-halogen-l-oxobutyl)piperidinem, atomem halogenu je například atom chloru, bromu nebo jodu, a získaný produkt se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
7. Použití difenylmethylenpiperidinového derivátu vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch.
CZ199883A 1995-07-12 1996-07-09 Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem CZ288909B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95201910 1995-07-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ8398A3 CZ8398A3 (cs) 1998-06-17
CZ288909B6 true CZ288909B6 (cs) 2001-09-12

Family

ID=8220478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ199883A CZ288909B6 (cs) 1995-07-12 1996-07-09 Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5935974A (cs)
EP (1) EP0842170B1 (cs)
JP (1) JPH11508907A (cs)
KR (1) KR19990028807A (cs)
CN (1) CN1091108C (cs)
AR (1) AR003966A1 (cs)
AT (1) ATE199150T1 (cs)
AU (1) AU699370B2 (cs)
BR (1) BR9609330A (cs)
CA (1) CA2226851A1 (cs)
CZ (1) CZ288909B6 (cs)
DE (1) DE69611788T2 (cs)
DK (1) DK0842170T3 (cs)
ES (1) ES2156287T3 (cs)
GR (1) GR3035849T3 (cs)
HK (1) HK1010818A1 (cs)
HU (1) HUP9802762A3 (cs)
IL (1) IL118768A (cs)
NO (1) NO309765B1 (cs)
NZ (1) NZ315318A (cs)
PL (1) PL183837B1 (cs)
PT (1) PT842170E (cs)
RU (1) RU2162846C2 (cs)
TR (1) TR199800027T1 (cs)
TW (1) TW419477B (cs)
WO (1) WO1997003065A1 (cs)
ZA (1) ZA965691B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2198172C2 (ru) * 1997-10-07 2003-02-10 Акцо Нобель Н.В. Замещенные производные пиперидина и фармацевтическая композиция
AU2517499A (en) * 1998-01-09 1999-07-26 Akzo Nobel N.V. Use of diphenylmethylene piperidine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of movement disorders
WO1999034801A1 (en) * 1998-01-09 1999-07-15 Akzo Nobel N.V. Use of diphenylmethylene piperidine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of depression
AU5473400A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
US6358979B1 (en) 1999-06-11 2002-03-19 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
WO2000076513A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
WO2000076514A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
AU5328500A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
AU5469400A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
KR20010113007A (ko) * 2000-06-15 2001-12-24 주정호 항암제로서 유용한 ｎ-치환된 피페리디닐우레아 유도체 및그의 제조방법
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds
MXPA05006427A (es) * 2002-12-18 2005-09-08 Fmc Corp Piperidinas y piridinas (arilmetilo sustituido)-n-4-(metilo disustituido).
SE0400208D0 (sv) * 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200812582A (en) * 2006-04-06 2008-03-16 Astrazeneca Ab Medicaments
SG11201701315VA (en) 2014-08-28 2017-03-30 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
EP3389658B1 (en) * 2015-12-18 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Glycosidase inhibitors and uses thereof
CA3012624A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S.A. Glycosidase inhibitors
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
KR20180132060A (ko) 2016-02-25 2018-12-11 아셰뉴론 에스아 피페라진 유도체의 산 부가 염
CN108884077A (zh) 2016-02-25 2018-11-23 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US450780A (en) * 1891-04-21 Steam-engine
US4180583A (en) * 1972-01-28 1979-12-25 Richardson-Merrell Inc. Olefinic 4-substituted piperidino derivatives as therapeutics
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
US4666905A (en) * 1983-06-02 1987-05-19 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use
US4540780A (en) * 1983-06-02 1985-09-10 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
PT842170E (pt) 2001-06-29
HUP9802762A2 (hu) 1999-10-28
JPH11508907A (ja) 1999-08-03
DK0842170T3 (da) 2001-06-18
EP0842170B1 (en) 2001-02-14
CN1190965A (zh) 1998-08-19
IL118768A (en) 2000-10-31
AU6699396A (en) 1997-02-10
AR003966A1 (es) 1998-09-30
WO1997003065A1 (en) 1997-01-30
TW419477B (en) 2001-01-21
GR3035849T3 (en) 2001-08-31
HK1010818A1 (en) 1999-07-02
PL324451A1 (en) 1998-05-25
ATE199150T1 (de) 2001-02-15
DE69611788D1 (de) 2001-03-22
CA2226851A1 (en) 1997-01-30
PL183837B1 (pl) 2002-07-31
NO309765B1 (no) 2001-03-26
ES2156287T3 (es) 2001-06-16
HUP9802762A3 (en) 2002-10-28
DE69611788T2 (de) 2001-08-02
BR9609330A (pt) 1999-05-25
TR199800027T1 (xx) 1998-05-21
RU2162846C2 (ru) 2001-02-10
EP0842170A1 (en) 1998-05-20
ZA965691B (en) 1997-01-24
KR19990028807A (ko) 1999-04-15
NO980109D0 (no) 1998-01-09
NZ315318A (en) 1999-10-28
CZ8398A3 (cs) 1998-06-17
US5935974A (en) 1999-08-10
NO980109L (no) 1998-01-09
CN1091108C (zh) 2002-09-18
IL118768A0 (en) 1996-10-31
MX9800368A (es) 1998-03-31
AU699370B2 (en) 1998-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288909B6 (cs) Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
AU623981B2 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkano-pyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US4810713A (en) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
US4500525A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
US7098210B2 (en) 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
AU633858B2 (en) Arylpiperidine derivatives
CS240954B2 (en) Preparation method of 1,2-dihydropyridines
JPH03173867A (ja) 環状アミン化合物
CZ295557B6 (cs) Piperidinylidenový derivát, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a diagnostické činidlo a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu
US5589486A (en) N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives
CZ283619B6 (cs) Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JPH0597806A (ja) ピペリジン誘導体
US4628095A (en) Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
CS195652B2 (en) Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines
US6770659B2 (en) Benzoyl piperidine compounds
CS204036B2 (en) Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid
CZ172399A3 (cs) Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
CZ290242B6 (cs) Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující
CZ289789B6 (cs) 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby
JP4163260B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用
FI83078C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara /bis-(aryl) metylen/-1-piperidinyl alkyl-4h pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onderivat.
US5798361A (en) 5H-thiazolo 3,2-a!pyrimidin-5-one derivatives
MXPA98000368A (es) Derivados de piperidina de difenilmetileno

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030709