CS268650B1

CS268650B1 - Způsob přípravy nových 4-(methylthíofenoxy)- piperidinů a jejich solí

Info

Publication number: CS268650B1
Application number: CS888507A
Authority: CS
Inventors: Karel Ing Sindelar; Jirina Rndr Phmr Csc Metysova; Marta Dr Ing Drsc Hrubantova; Miroslav Dr Ing Drsc Protiva
Original assignee: Karel Ing Sindelar; Metysova Jirina; Marta Dr Ing Drsc Hrubantova; Protiva Miroslav
Priority date: 1988-12-21
Filing date: 1988-12-21
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS850788A1

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Oeho předmětem je způsob přípravy nových 4-(methy1thiofenosy)piperidinů I a jejich solí, který spočívá v substitučních reakcích f luorthioaniso 1 u II, kde r2 je methy 1 thioskupina s 4-piperidinolem III, kde R je methyl, benzyl a R1 je vodík, fenyl za přítomnosti hydridu sodného v dimethy1formamidu při teplotách 70 až 130 °C a následujícím převedení získaných olejovitých basí na krystalické soli neutralisaci farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky podle řešení Jsou meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných sloučenin; jejich soli samy o sobě vykazují ve farmakoloqickýcn studiích vlastnosti indikující možnost jejich použití v léčbě duševních depresí.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových 4-(methy 1 th iofenoxy)-piperidinú obecného vzorce I, i Αν • R Ο z ň ^(I)

N

I '

R

2 ve kterém R je methyl nebo benzyl, R je atom vodíku nebo fenyl a R je methy 1 thioskupina v poloze 2 nebo 4 benzenového jádra, a jejich solí, s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky vzorce I jsou meziprodukty synthesy farmakodynamicky účinných sloučenin, zatímco jejich soli samy o sobě vykazují vlastnosti indikující therapeutickou účinnost u duševních depresí. Ode hlavně o účinnost v antireserpinových testech u myší a dále v testu potenciace toxicity yohimbinu u myší.

O jednotlivých látkách podle vynálezu lze uvést toto (byly testovány při orálním podání, podávány ve formě solí a uvedené dávky jsou přepočteny na base);

4-Feny1-1-methyl-4-(4-methylthio)fenoxyjpiperidin byl testován ve formě hydrogenoxalátu. V testu reserpinové ptosy u myší vykazuje v dávce 30 mg/kg statisticky významný antagonismus. V dávce 10 mg/kg antagonisuje statisticky významně hypo thermický účinek reserpinu u myší, látka je účinná také, v testu potenciace jedovatosti yohimbinu u myší) ED₅₀ =32,3 mg/kg.

1-Benzy1-4-(2-(methy 1 th io )fenoxy)piperid in by 1 testován jako hydrochlor id. V testu reserpinové ptosy u myší vykazuje statisticky významný antagonismus v dávce 30 mg/kg.

l-Benzyl-4-(4-(methy1 thio)fenoxy)piperidin byl testován jako hydrochlorid. Antagonisuje statisticky významně reserpinovou ptosou u myší od dávky 30 mg/kg. Vykazuje účinek v testu potenciace toxicity yohimbinu u myší, E0_5Q = 63 mg/kg.

Způsob přípravy látek vzorce I podle vynálezu spočívá v substitučních reakcích fluorthioanisolů obecného vzorce II, ^F w . ² /A ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, s 4-piperidinoly obecného vzorce III A OH \ / (in) N

I

R ve kterém R a R¹ značí totéž jako ve vzorci I. Tyto reakce probíhají za přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu při teplotách 70 až 120 °C. Výchozí látky vzorců II a III byly popsány v literatuře, která je citována v příkladech. Příklady uvádějí dalěí

CS 268650 Bl podrobnosti o přípravě látek vzorce I, avšak jsou jen ilustrací možností vynálezu. Získané base vzorce I se převedou neutralised farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na příslušné soli. Všechny látky ve vynálezu popsané jsou nové. Jejich identita byla zajiátčna analytickými a spektrálními metodami.

Příklad i

1-Benzy l-4-(2-(methy1 thio)fenoxý)pi peridin.

K roztoku 5,75 g 1-benzy 1-4-piperidinolu (U.S. pat. 3,679,666) ve 30 ml dimethylformam Idu se v dusíkové atmosféře za míchání přidá 1,2 g 80% hydrldu sodného (suspense v minerálním oleji) a směs se míchá 20 min při teplotě místnosti. Potom se přidá 4,3 g 2-fluorthioanísolu (Yoder C.H. et al., O.Org. Chew. 41, 1511 (1976)) a směs se za míchání zahřívá 5 h v lázni na 100 °C. Po ochlazení ee zředí vodou a extrahuje se etherem. Z etherického roztoku se base převede třepáním do 100 ml 3 M HC1, oddělený kyselý vodný roztok se zalkalisuje 20% roztokem hydroxidu sodného a base se znovu extrahuje etherem. Extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 6,8 g (72 %) olejovité base. Tato se rozpustí v etheru a roztok se neutralisuje etherickým roztokem chlorovodíku. Získá se hydrochlorid, který krystalisuje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 189 až 197 °C.

Příklad 2

1-Benzyl-4-(4-methylthio)fenoxy)p iper id in.

Podobně jako v předešlém příkladu se k roztoku 5,75 g 1-benzy 1-4-piperidinolu v 30 ml dimethy1 formámidu přidá 1,2 g 80% hydridu sodného a po 30 min. míchání 4,3 g 4-fluorthloan isolu (Zahn H., Zuber H., Chem.Ber. 86, 172 (1953)). Směs se zahřívá 6,5 h na 100 °C a zpracuje analogicky jako v předešlém příkladu. Získá se 5,6 g (62 %) olejovité base, která poskytuje krystalický hydrochlorid, t.t. 198 až 203 °C (ethanol).

Příklad 3 .

4-Fenyl-l-<nethyl-4-(4-(methylthio) fenoxy)p iperidin.

podobně jako v předešlých příkladech ae provede reakce 5,75 g 4-feny1-1-methyl-4-piperidinolu (McElvain S.M., Safranski J.C., 3r., J.Am.chem.Soc. 72, 3134 (1950)) v 30 ml dimethy1 forma·idu e 1,2 g 80% hydridu sodného a 4,5 g 4-fluorthioanisolu (7 h pří 120 až 130 °C). Zpracováním se získá 3,4 g (36%) olejovité base, která poskytuje neutralisscí dihydrátem kyseliny oxalové krystalický hydrogenoxalát tající při 201 až 202 °C (ethanol-aceton).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy nových 4-(methylthiofenoxy)píperidinů obecného vzorce I

ve kterém R je methyl nebo benzyl, R¹ je atom vodíku nebo fenyl a R² je methyIthioskupina v poloze 2 nebo 4 benzenového jádra, a jejich solí, vyznačující se tím, že se fluorthioanisoly obecného vzorce ΐϊ,

CS 268650 Bl

o ve kterém R značí totéž Jako ve vzorci I, podrobí substitučním reakcím s 4-piperidinoly obecného vzorce III,

(III) ve kterém R a R¹ značí totéž jako ve vzorci I, za přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu při teplotách 70 až 130 °C. Potom ae získané olejovité base převedou neutralisací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na krystalické soli.