DE69404158T2

DE69404158T2 - 4-alkylamino-1-phenoxyalkyl piperidine als antiinflammatorische, antiallergische und immunomodulierende wirkstoffe

Info

Publication number: DE69404158T2
Application number: DE69404158T
Authority: DE
Inventors: Paul Rafferty; Gerald Tometzki
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1993-09-22
Filing date: 1994-09-16
Publication date: 1997-10-30
Anticipated expiration: 2014-09-17
Also published as: DE69404158D1; ZA947331B; US5760035A; WO1995008535A1; AU7697394A; GB9319534D0; EP0720602A1; JPH09505274A; IL111016A0; EP0720602B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Aminoalkyl-1-(aryloxyalkyl)piperidinverbindungen mit therapeutischer Aktivität, die sich zur Verwendung bei der Behandlung von mit Entzündungen, Allergien oder dem Immunsystem verbundenen Krankheiten eignen, diese neuen Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Man nimmt an, daß als Reaktion auf einen entzündungshemmenden Reiz Phospholipaseenzyme aktiviert werden, was zur Freisetzung von Arachidonsäure aus Phospholipiden führt. Es wird weiter angenommen, daß die Wirkung existierender nichtsteroidaler Antiphlogistika (NBAP) in erster Linie darauf beruht, daß sie die Umwandlung dieser freigesetzten Arachidonsäure zu Prostaglandinen über den Cyclooxygenaseweg der Arachidonsäurekaskade blockieren. Viele bestehende NSAP eignen sich aber nicht zur Verwendung durch Asthmatiker. Wir haben eine Reihe von Verbindungen gefunden, die die Freisetzung von Arachidonsäure aus Phospholipiden blockieren. Diese Verbindungen zeichnen sich als brauchbare Antiphlogistika mit einem möglicherweise breiteren Aktivitätsspektrum und möglicherweise weniger Magen- und Darm-Nebenwirkungen als bestehende NSAP aus. Daneben eignen sich die Verbindungen möglicherweise zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
In der US-PS 4 027 028 wird beschrieben, daß Verbindungen der Formel A
worin R&sub2; Wasserstoff oder einen Niederalkylrest, R&sub3; den Acylrest einer organischen Alkylcarbonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, R&sub4; einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, X einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Niederalkylreste substituierten C&sub2;&submin;&sub3;-Alkylenrest, n 1 oder 2 und Ar unter anderem gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten, zur Behandlung von Bluthochdruck geeignet sind. Verbindungen der Formel A, in denen R&sub3; für Wasserstoff steht, werden zwar als Zwischenprodukte beschrieben, jedoch wird ihnen keine pharmakologische Aktivität zugeordnet.
Die US-4 348 401 beschreibt, daß Verbindungen der Formel B
worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R&sub2; einen Hydroxymethylrest, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Amidinogruppe, einen 1H- Tetrazol-5-yl-Rest oder einen -CO-R&sub3;-Rest, R&sub3; eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxyrest oder eine gegebenenfalls durch einen 1H-Tetrazol-1-yl-Rest substituierte Aminogruppe, x eine Iminogruppe oder einen oxymethylrest, A einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und B eine Valenzbindung oder einen 4-Hydroxypyrimidin-2,5-diylrest bedeuten, insbesondere aufgrund ihrer stark antihistaminen Wirkung antiallergische Wirkung aufweisen. Die Verbindungen sollen auch gegen Ödeme wirksam sein und antiphlogistische Wirksamkeit besitzen.
Die GB 1 052 302 beschreibt, daß Verbindungen der Formel C
worin R&sub1; eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen, eine Phenoxyalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkenylgruppe bedeutet, R&sub2; für eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder aromatisch ungesättigte heterocyclische Gruppe steht, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten oder gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine heterocyclische Gruppe, die ein weiteres Heteroatom enthalten kann, stehen und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe in der 3- Stellung bedeutet, analgetische Aktivität aufweisen und spasmolytische, sedative und/oder hustenreizmildernde Aktivität haben sollen. Diese Verbindungen sind jedoch unerwünschterweise auch herzkreislaufaktiv.
Die EP 520 882 beschreibt die Verwendung von 4-Aminomethyl-1- [2-(4-fluorphenoxy)ethyl)piperidin und 3-Aminomethyl-1-[2-(2- methoxyphenoxy)ethyl]piperidin als chemische Zwischenprodukte. Über pharmakologische Aktivität dieser Verbindungen wird nicht berichtet.
Die EP 526 342 beschreibt die Verwendung von 4-(2-Aminoethyl)-1-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin als chemisches Zwischenprodukt. Über pharmakologische Aktivität dieser Verbindung wird nicht berichtet.
Der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 63-154683 (1988) ist zu entnehmen, daß sich bestimmte Pyridazinone zur Verwendung als Herzstimulanzien eignen. Dort werden allgemein Zwischenverbindungen der Formel D
worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder Hydroxy bedeuten, m und n jeweils für ganze Zahlen von 0-4 stehen und X Sauerstoff, Schwefel, N(R&sub5;) (worin R&sub5; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe steht) oder eine Einfachbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß m nur dann 0 ist, wenn X eine Einfachbindung bedeutet, offenbart. Es werden keine speziellen Beispiele für Verbindungen der Formel D, in denen X Sauerstoff bedeutet, angegeben, und über pharmakologische Aktivität der Verbindungen der Formel D wird nicht berichtet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel I
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe stehen;
ALK¹ eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub2;- Alkylgruppen substituierte C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylenkette bedeutet;
Y einen über Stickstoff an ALK¹ gebundenen Piperidinring darstellt;
R&sub4; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
die gestrichelte Linie in --- eine Bindung bedeutet, so daß Y und CR&sub4; durch eine Doppelbindung verbunden sind, oder fehlt, wobei die freie Valenz an Y durch Wasserstoff und die freie Valenz an CR&sub4; durch Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe aufgefüllt wird;
ALK² fehlt oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppen substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette bedeutet und
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert ist) stehen oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3-7gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls Schwefel, Sauerstoff oder ein weiteres Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, bedeuten;
mit Ausnahme von 4-Aminomethyl-1-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl] piperidin, 4-(2-Aminoethyl)-1-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin und 3-Aminomethyl-1-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin.
Es versteht sich, daß eine Gruppe, die eine Kette aus 3 oder mehr Kohlenstoffatomen enthält, geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise umfaßt Propyl n-Propyl und Isopropyl und Butyl n-Butyl, sec. -Butyl, Isobutyl und tert.- Butyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I wird durch Formel II
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze wiedergegeben, wobei
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen (beispielsweise Brom, Chlor oder Fluor), Trifluormethyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl) oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy) stehen;
n = 2-4 und m = 1-3 ist;
R5 für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl) oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylgruppe [(in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist), beispielsweise Benzyl oder Phenethyl]; und
R&sub6; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl) oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe [(in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist), beispielsweise Benzyl oder Phenethyl] steht;
oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring, einen Piperidinring oder einen Morpholinring bedeuten.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I wird durch Formel III
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze wiedergegeben, wobei
R&sub1; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;
R&sub2; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4; -Alkoxygruppe steht;
R&sub3; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder Hydroxy steht;
n gleich 2 und m gleich 1-3 ist;
R&sub5; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist) steht und
R&sub6; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist) steht;
oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring, einen Piperidinring oder einen Morpholinring bedeuten.
Die bevorzugten Werte von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub6; und m in bevorzugten Verbindungen der Formel III sind nachstehend aufgeführt.
R&sub1; steht bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy oder Methyl. Besonders bevorzugt steht R&sub1; für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl. Ganz besonders bevorzugt steht R&sub1; für Wasserstoff oder Chlor.
R&sub2; steht bevorzugt für Wasserstoff oder Chlor.
R&sub3; steht bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy. Besonders bevorzugt steht R&sub3; für Wasserstoff.
R&sub3; steht bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, und R&sub6; steht bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl oder Benzyl, oder R&sub5; und R&sub6; bedeuten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring oder einen Piperidinring. Besonders bevorzugt steht R&sub5; für Methyl und R&sub6; für Methyl oder Benzyl, oder R&sub5; und R&sub6; bedeuten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinring. Ganz besonders bevorzugt stehen R&sub5; und R&sub6; jeweils für Methyl.
Bevorzugt steht m für 1, 2 oder 3. Besonders bevorzugt steht m für 1 oder 2. Ganz besonders bevorzugt steht m für 1.
Als Verbindungen der Formel I seien im einzelnen genannt:
4-Aminomethyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;
4-Aminomethyl-1-[2-(4-chlorphenoxy)ethyl]piperidin;
4-Aminomethyl-1-(3-phenoxypropyl)piperidin;
4-Aminomethyl-1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin;
4-(Dimethylaminomethyl)-1-[2-(4-methylphenoxy)ethyl]piperidin;
1-[2-(3-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(dimethylaminomethyl)piperidin;
4-(N-Benzylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;
4-(N'-Benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;
4-(Dimethylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;
1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(dimethylaminomethyl)piperidin;
4-(Dimethylaminomethyl)-1-(2-(4-fluorphenoxy)ethyl-piperidin;
4-(Dimethylaminomethyl)-1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin;
4-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-phenoxypropyl)piperidin;
4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(2-(4-methylphenoxy)ethyl]piperidin;
4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin;
4-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl]-1-(2--phenoxyethyl)piperidin;
1-[2-(3-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(2-dimethylaminoethyl)piperidin;
1-(2-Phenoxyethyl)-4-(2-piperidinethyl)piperidin;
2-(2-[4-(2-Dimethylaminoethyl)piperidin]ethoxy}phenol;
4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;-
1-(2-Phenoxyethyl)-4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin;
1(2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(2-dimethylaminoethyl)piperidin;
4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin;
4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin;
4-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;
4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(3-phenoxypropyl)piperidin;
4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(4-phenoxybutyl)piperidin;
4-[1-(4-Chlorphenyl)ethylaminomethyl]-1-(2- phenoxyethyl)piperidin;
4-{2-[1-(4-Chlorphenyl)ethylamino]ethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;
4-(Diethylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;
4-(Ethylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;
4-(N-Ethyl-N-methylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)-piperidin;
1-(2-Phenoxyethyl)-4-(propylaminomethyl)piperidin;
4-(2-Dimethylaminoethyliden)-1-(2-phenoxyethyl)-piperidin;
1-(2-Phenoxyethyl)-4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyliden]piperidin;
4-[2-N-Benzyl-N-methylamino)ethyliden]-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;
1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(2-dimethylamino-ethyliden)piperidin;
4-(2-Dimethylaminoethyliden)-1-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]piperidin;
4-(2-Dimethylaminoethyliden)-1-[2-(4-methoxyphenoxy)-ethyl]piperidin;
1-(2-Phenoxyethyl)-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin;
1-(2-Phenoxyethyl)-3-(piperidin-1-ylmethyl)piperidin;
(E)-3-(3-Dimethylamino-1-propenyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;
3-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin und deren pharmazeutisch ungebedenkliche Salze in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Enantiomerengemischen.
Die Verbindungen der Formel I können organische und anorganische Salze bilden, beispielsweise Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bemsteinsäure, Benzoesäure, Pamoasäure, Palmitinsäure, Dodecansäure und sauren Aminosäuren wie Glutaminsäure. Einige Verbindungen der Formel I können Basenadditionssalze bilden, beispielsweise mit Alkalimetallhydroxiden, beispielsweise Natriumhydroxid, oder mit Aminosäuren, beispielsweise Lysin oder Arginin, oder mit organischen Basen, beispielsweise Meglumin. Bestimmte Verbindungen der Formel I können in zwitterionischer Form existieren. Alle derartigen Salze können unter der Voraussetzung, daß sie pharmazeutisch unbedenklich sind, selbstverständlich anstelle der entsprechenden Verbindungen der Formel I bei der Therapie verwendet werden. Derartige Salze stellt man durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure oder Base auf herkömmliche Art und Weise her. Derartige Salze können auch in Form von Solvaten (beispielsweise Hydraten) existieren.
Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß bestimmte Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale Zentren enthalten. Bestimmte der Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; oder R&sub6; können auch mindestens ein chirales Zentrum enthalten, beispielsweise wenn R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und R&sub6; sec. -Butyl bedeuten.
Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon ein einziges chirales Zentrum enthält, kann sie bzw. es in zwei enantiomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung umfaßt einzelne Enantiomere und Gemische dieser Enantiomere. Die Enantiomere lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten. Typische derartige Verfahren sind u.a. die Trennung über die Bildung von diastereomeren Salzen oder Komplexen, die sich beispielsweise durch Kristallisation voneinander trennen lassen, und über die Bildung von diastereomeren Derivaten oder Komplexen, die sich beispielsweise durch Kristallisation, Gas-Flüssigkeits- oder Flüssigkeitschromatographie voneinander trennen lassen, die selektive Umsetzung eines Enantiomers mit einem enantiomerspezifischen Reagens, beispielsweise enzymatische Veresterung, und anschließende Trennung des modifizierten und des unmodifizierten Enantiomers, oder Gas-Flüssigkeitß- oder Flüssigkeitschromatographie in einer chiralen Umgebung, beispielsweise auf einem chiralen Träger, wie z.B. Kieselsäure mit einem daran gebundenen chiralen Liganden, oder in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels Selbstverständlich ist in den Fällen, in denen das gewünschte Enantiomer durch eines der oben beschriebenen Trennverfahren in eine andere chemische Einheit überführt wird, ein anschließender weiterer Schritt zur Freisetzung der gewünschten enantiomeren Form erforderlich. Alternativ dazu lassen sich spezielle Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reagenzien, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln oder auch durch Überführung eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Transformation darstellen.
Enthält eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon mehr als ein chirales Zentrum, so kann sie bzw. es in diastereomeren Formen vorliegen. Die diastereomeren Paare lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren trennen, beispielsweise durch Chromatographie oder Kristallisation, wobei sich die einzelnen Enantiomere eines jeden Paars wie oben beschrieben voneinander trennen lassen. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedes Diastereomer der Verbindungen der Formel I und dessen Gemische.
Bestimmte Verbindungen der Formel I können in mehr als einer geometrisch isomeren Form existieren, beispielsweise, wenn zwischen Y und C(R&sup4;) eine Doppelbindung vorhanden ist. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedes geometrische Isomer und dessen Gemische.
Bestimmte Verbindungen der Formel I und deren Salze können in mehr als einer Kristallform vorliegen, und die vorliegende Erfindung umfaßt jede Kristallform und deren Mischformen.
Bestimmte Verbindungen der Formel I können auch in Form von Solvaten, beispielsweise Hydraten, vorliegen, und die vorliegende Erfindung umfaßt jedes Solvat und deren Mischformen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon (einschließlich der drei ausgeschlossenen Verbindungen) zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger. Derartige pharmazeutische zusammensetzungen können bei der Behandlung von Entzündungen und/oder Allergien verwendet werden.
Im folgenden bezeichnet der Begriff "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze. Bei der therapeutischen Verwendung kann der Wirkstoff zur Erzielung einer lokalen und/oder einer systemischen Wirkung oral, rektal, parenteral, topisch, okular, aural, nasal, intravaginal oder bukkal verabreicht werden. Die Wirkstoffe können auch prophylaktisch verabreicht werden. Somit können die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen die Form einer beliebigen der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für derartige Verabreichungsmethoden annehmen. Die Zusammensetzungen können auf dem Fachmann bekannte Art und Weise so formuliert werden, daß sich eine kontrollierte Freisetzung, beispielsweise schnelle oder verlängerte Freisetzung, der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt. Pharmazeutisch unbedenkliche Träger zur Verwendung in derartigen Zusammensetzungen sind in der Pharmazie wohlbekannt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten zweckmäßig 0,1-90 Gew.-% Wirkstoff. Man stellt die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im allgemeinen in Einzeldosisform her.
Bei den erfindungsgemäß bevorzugten Zusammensetzungen handelt es sich um Zusammensetzungen in für eine orale Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulate, Sirupe und wäßrige oder ölige Suspensionen. Zur Herstellung dieser Zusammensetzungen werden in der Pharmazie bekannte Träger verwendet.
Tabletten lassen sich aus einer Mischung des Wirkstoffs mit Füllstoffen, beispielsweise Lactose oder Calciumphosphat, Sprengmitteln, beispielsweise Maisstärke, Schmiermitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, Bindemitteln, beispielsweise mikrokristalliner Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon, und anderen hinreichend bekannten fakultativen Bestandteilen, die eine Tablettierung der Mischung nach bekannten Verfahren ermzglichen, herstellen. Die Tabletten können gegebenenfalls nach bekannten Verfahren und mit bekannten Trägern überzogen werden, u.a. mit einem magensaftresistenten Überzug, beispielsweise unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
Die Tabletten können auf eine dem Fachmann bekannte Art und Weise so formuliert werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt werden. Derartige Tabletten können gegebenenfalls nach bekannten Verfahren mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden, beispielsweise unter Verwendung von Celluloseacetatphthalat.
Ganz analog lassen sich nach bekannten Verfahren Kapseln, beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln, die den Wirkstoff gegebenenfalls unter Zusatz von Trägern enthalten, herstellen und gegebenenfalls mit magensaftresistenten Überzügen versehen. Der Kapselinhalt läßt sich nach bekannten Verfahren so formulieren, daß der Wirkstoff verzögert freigesetzt wird. Magensaftresistent überzogene erfindungsgemäße Zusammensetzungen können je nach der Art des Wirkstoffs von Vorteil sein. Die Tabletten und Kapseln können zweckmäßig jeweils 1-1000 mg (beispielsweise 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg oder 800 mg) Wirkstoff enthalten. Weitere Beispiele für Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind wäßrige Suspensionen, die die Verbindung der Formel I in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nichttoxischen Suspendiermittels wie Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, und ölige Suspensionen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, beispielsweise Sonnenblumenöl, enthalten.
Der Wirkstoff kann, gegebenenfalls unter Zusatz von zusätzlichen Trägern, zu Granulaten formuliert werden. Der Patient kann die Granulate direkt einnehmen oder sie vor der Einnahme einem geeigneten flüssigen Träger, beispielsweise Wasser, zusetzen. Die Granulate können zur Erleichterung der Dispergierung in dem flüssigen Medium Sprengmittel enthalten, beispielsweise ein Brausepaar aus einer Säure und einem Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz.
Bei den zur rektalen Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um die für eine derartige Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Suppositorien auf Basis von Hartfett, halbsynthetischen Glyceriden oder Polyethylenglykol.
Bei den zur parenteralen Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um die für eine derartige Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise sterile Suspensionen in wäßrigen oder öligen Medien oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können eine Matrix enthalten, in der der Wirkstoff so dispergiert ist, daß er zur transdermalen Verabreichung des Wirkstoffs mit der Haut in Berührung steht. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in einer pharmazeutisch unbedenklichen Creme-, Gel- oder Salbengrundlage dispergiert werden oder in Form eines Sprays aufgebracht werden.
Bei den zur Inhalation durch den Mund und/oder die Nase geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um die für eine derartige Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Aerosole, Nebellösungen oder Pulver. Dabei kann man dem Fachmann bekannte Dosiersysteme verwenden.
Zu den zur bukkalen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen gehören u.a. sich langsam auflösende Tabletten, Pastillen, Kaugummi, Gele, Pasten, Pulver, Mundwässer oder -spülungen.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch durch kontinuierliche Infusion erfolgen, und zwar entweder aus einer externen Quelle, beispielsweise durch Intravenösinfusion, oder aus einer in den Körper eingebrachten Quelle der Verbindung. Zu den internen Quellen gehören implantierte Vorratsspeicher, die die zu infundierende Verbindung enthalten, welche beispielsweise durch Osmose kontinuierlich freigesetzt wird, sowie Implantate, die a) flüssig sein können, wie z.B. eine ölige Lösung oder Suspension der zu infundierenden Verbindung, beispielsweise in Form eines sehr schlecht wasserlöslichen Derivats, wie z.B. eines Dodecanoatsalzes, oder b) fest sein können, und zwar in Form eines implantierten Trägers für die zu infundierende Verbindung, beispielsweise aus einem synthetischen Harz oder wachsartigen Material. Bei dem Träger kann es sich um einen einzigen Körper, der die gesamte Verbindung enthält, oder eine Reihe von Körpern, die jeweils einen Teil der abzugebenden Verbindung enthalten, handeln.
Bei einigen Formulierungen kann es von Vorteil sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von sehr kleinen Teilchen zu verwenden, wie sie beispielsweise durch Strahlmahlen erhalten werden.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff gegebenenfalls mit anderen verträglichen pharmakologisch aktiven Bestandteilen vergesellschaftet sein, beispielsweise: a) einem Analgetikum (z.B. bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis), b) einem β2-Agonisten (z.B. bei der Behandlung von Asthma) und C) einem nichtsedativen Antihistamin (z.B. bei der Behandlung anderer Allergien).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I enthalten, eignen sich zur Verwendung von Entzündungen oder Allergien beim Menschen. Bei einer derartigen Behandlung liegt die täglich zu verabreichende Menge der Verbindung der Formel I im Bereich von 0,1 bis 3000 mg. Als Verbindungen, die in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingearbeitet werden können, seien im einzelnen die oben beschriebenen neuen Verbindungen genannt.
Die therapeutische Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde anhand von Tests an Standard-Labortieren demonstriert. Dazu zählt beispielsweise die orale Verabreichung der Verbindungen an Ratten, bei denen eine Entzündung hervorgerufen wird. Also eignen sich Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Entzündungen bei Säugetieren. Zwar hängt die genaue Menge an verabreichtem Wirkstoff von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise vom Alter des Patienten, der Schwere der Erkrankung und der Krankheitsgeschichte, und liegt immer im Ermessen des behandelnden Arztes, jedoch liegt die geeignete Dosis zur enteralen Verabreichung an Säugetiere einschließlich Menschen im allgemeinen im Bereich von 0,01-80 mg/kg/Tag, üblicherweise 0,2-40 mg/kg/Tag, die in einer Einzeldosis oder in Teildosen gegeben werden. Eine geeignete Dosis für die parenterale Verabreichung liegt im allgemeinen im Bereich von 0,01-80 mg/kg/Tag, üblicherweise 0,2-40 mg/kg/Tag, die in einer Einzeldosis oder in Teildosen oder durch kontinuierliche Infusion gegeben werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze (einschließlich der drei ausgeschlossenen Verbindungen) werden zur Verwendung als Arzneimittel angezeigt, insbesondere bei der Behandlung von Entzündungen und/oder Allergien, beispielsweise von Erkrankungen der Knochen und Muskeln, beispielsweise: rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes, Muskel trauma, Gicht, ankylosierender Spondylitis, Tendonitis und Bursitis; Erkrankungen der Atemwege, beispielsweise: Asthma und Rhinitis; Magen- und Darmerkrankungen, beispielsweise: Gastritis, Crohn-Krankheit, ulzeröser Colitis und anderen Entzündungskrankheiten des Darms; Erkrankungen der Mundhöhle, beispielsweise: periodontitis und Gingivitis; Hauterkrankungen, beispielsweise: Psoriasis, Urticaria, allergischen Hautkrankheiten, Verbrennungen, Augenentzündung und Iritis; oder Alzheimer-Krankheit. Verbindungen der Formel I und deren Salze eignen sich möglicherweise auch als Analgetika und/oder Antipyretika.
In einer anderen Ausführungsform umfaßt die vorliegende Erfindung demgemäß ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen und/oder Allergien, bei dem man einem bedürftigen Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze (einschließlich der drei ausgeschlossenen Verbindungen) verabreicht.
Zwar ist der genaue Wirkungsmechanismus der Verbindungen der Formel I zur Zeit unbekannt, jedoch wird angenommen, daß die pharmakologischen Effekte aus der Fähigkeit dieser Verbindungen hervorgehen, die Freisetzung von Arachidonsäure aus Phospholipiden zu hemmen. Folglich stellt die vorliegende Erfindung nach einer bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen und/oder Allergien bereit, bei dem man einem bedürftigen Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge eines Arachidonsäurefreiset zungsinhibitors der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze (einschließlich der drei ausgeschlossenen Verbindungen) verabreicht.
Nach einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze (einschließlich der drei ausgeschlossenen Verbindungen) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Entzündung und/oder Allergie bereit.
Die Verbindungen der Formel I können auch zur Verwendung als Immunmodulatoren gekennzeichnet werden, im allgemeinen als Immunosuppressiva, jedoch können einige Verbindungen in bestimmten Krankheitsstadien auch immunostimulierende Aktivität aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich möglicherweise zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch eine anormale Immunreaktion hervorgerufen werden. Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze (einschließlich der drei ausgeschlossenen Verbindungen) enthalten, zur Behandlung von immunologisch bedingten Erkrankungen, beispielsweise Gewebeabstoßung, wie z.B. Nierenabstoßung; Autoimmunkrankheiten, wie z.B. Thyroiditis und Diabetes Typ 1; Hauterkrankungen, wie z.B. Kontaktempfindlichkeit, Ekzem und Psoriasis; Neoplasie, wie z.B. Melanom; und HIV-Infektion, eingesetzt werden.
Bei einer derartigen Behandlung wählt man die täglich verabreichte Menge der Verbindung der Formel I so, daß sich eine therapeutische Wirkung ergibt. Sie liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 2000 mg, bevorzugt von 1 bis 500 mg.
Demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung nach einer anderen Ausführungsform auch ein Verfahren zur Behandlung von immunologisch bedingten Krankheiten, bei dem man einem bedürftigen Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze (einschließlich der drei ausgeschlossenen Verbindungen) verabreicht.
Nach einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze (einschließlich der drei ausgeschlossenen Verbindungen) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von immunologisch bedingten Krankheiten bereit.
Die therapeutische Aktivität von Verbindungen, die der Formel I entsprechen, kann anhand von in-vitro- und in-vivo-Tests demonstriert werden. Dazu gehören beispielsweise die in vitro durchgeführte Mischlymphozytenreaktion und ein in vivo durchgeführter Graft-versus-Host (GvH)-Test an Ratten. Somit eignen sich Verbindungen der Formel I möglicherweise als Immunmodulatoren.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze können auch zur Verwendung als krankheitsmodifizierende Antirheumatika gekennzeichnet werden. Eine derartige Aktivität läßt sich anhand von in-vivo-Tests zeigen, wie z.B. anhand des antigeninduzierten Arthritistests an Mäusen gemäß WO 93/13097.
Nun werden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben. Diese Verfahren bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verfahren werden bei Normaldruck durchgeführt, soweit nicht anders angegeben.
Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel IV
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und ALK¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben und L&sub1; eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen oder Tosyl, bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Reaktanden, z.B. N,N-Dimethylformamid, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-250ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, mit einer Verbindung der Formel V
worin Y, R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Verbindungen der Formel I, in denen R&sub5; eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel VI
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R&sub1;&sub2;CO eine Gruppe bedeutet, die bei Reduktion eine Gruppe R&sub5; der Formel -CH&sub2;R&sub1;&sub2; ergibt und R&sub1;, für R&sub6; (oder R&sub1;&sub2;CO, wobei Verbindungen entstehen, in denen R&sub5; und R&sub6; gleich sind) steht, bevorzugt in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Verbindung der Formel VI, beispielsweise Tetrahydrofuran handelt, bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. -50 bis 200ºC, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 150ºC, mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, umsetzt.
Verbindungen der Formel I, in denen R&sub5; Wasserstoff bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel VII
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und -N=R&sub1;&sub3; eine Gruppe bedeutet, die bei Reduktion -NHR&sub6;, beispielsweise Benzylimino, ergibt, bevorzugt in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, bei der es sich um ein Lösungsmittel für die Verbindung der Formel VII, beispielsweise einen Alkohol, z.B. Ethanol, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0- 200ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, umsetzt.
Verbindungen der Formel I, in denen R&sub5; Wasserstoff bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y, R&sub4;, R&sub6; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und PG&sub1; eine Aminschutzgruppe, beispielsweise Benzoyl, bedeutet, entschützt, z.B. durch Hydrolyse. Geeignete Verfahren zum Schützen und Entschützen von Ammen finden sich im Lehrbuch "Protective Groups in Organic Synthesis" von T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Verbindungen der Formel I, in denen (CR&sub4;) über eine Doppelbindung mit Y verbunden ist, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel IX
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹ und Y die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Wittig-Reagens, beispielsweise (a) einer Verbindung der Formel Xa
worin ALK², R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen steht,
oder (b) einer Verbindung der Formel Xb
worin ALK², R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R&sub1;&sub6; eine Alkylgruppe bedeutet, wobei Xa oder Xb in einer inerten organischen Flüssigkeit, z.B. Tetrahydrofuran, mit einer Base, z.B. n-Butyllithium, vorbehandelt und das Gemisch in einer inerten organischen Flüssigkeit, z.B. Tetrahydrofuran, vereinigt worden ist, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-200ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, umsetzt.
Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel XI
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Y, R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und -ALK³-CO- eine Gruppe bedeutet, die bei Reduktion eine Gruppe der Formel -ALK ¹- ergibt, in einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für XI, beispielsweise Tetrahydrofuran, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-200ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, beispielsweise unter Verwendung von Boran reduziert.
Verbindungen der Formel I, in denen R&sub5; und R&sub6; für Wasserstoff stehen, lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel XII
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und PG&sub2; für eine Aminschutzgruppe, beispielsweise Dimethylaminomethylen oder 4-Chlor-α- methylbenzyliden, steht, bevorzugt in Gegenwart einer Base, z.B. wäßrigem Ammoniak, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-100ºC, hydrolysiert.
Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XIII
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Y, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und -(ALK³)-CO- und (ALK&sup4;)-CO- für Gruppen stehen, die bei Reduktion, beispielsweise mit Boran, ALK¹ bzw. ALK² ergeben, in einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Verbindung der Formel XIII, beispielsweise Tetrahydrofuran, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-200ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, reduziert. Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann die gegebenenfalls in XIII vorhandene olefinische Doppelbindung ebenfalls reduziert werden.
Verbindungen der Formel I, in denen ---CR&sub4;- für Methylen steht, ALK² fehlt und R&sub5; und R&sub6; für Wasserstoff stehen, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XIV
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹ die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, ALK&sup6; fehlt und Y¹ für einen Piperidinring oder einen Pyridiniumring mit einem Halogenid-Gegenion steht, in einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Verbindung der Formel XIV, beispielsweise Tetrahydrofuran, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-200ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium auf Aktivkohle, umsetzt.
Verbindungen der Formel I, in denen die gestrichelte Linie fehlt, die freie Valenz an Y durch Wasserstoff und die freie Valenz an CR&sub4; durch Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe aufgefüllt wird, R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff bedeuten und ALK² für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette steht, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XIV
worin -(ALK&sup6;)-CN für eine Gruppe steht, die bei Reduktion -CH(R&sub4;)-(ALK²)-NH&sub2; ergibt, und Y¹ für einen Piperidinring oder einen Pyridiniumring mit einem Halogenid-Gegenion steht, in einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Verbindung der Formel XIV, beispielsweise Tetrahydrofuran, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-200ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium auf Aktivkohle, umsetzt.
Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XV
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und L&sub6; für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Reaktanden, beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-250ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, mit einer Verbindung der Formel XXX
worin R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XVI
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Azodicarbonsäuredialkylesters, beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester, und eines Phosphor-III-Reagens, beispielsweise Triphenylphosphin, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, beispielsweise 0-250ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 0-150ºC, mit einer Verbindung der Formel XVIII
worin ALK¹, Y, R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Verbindungen der Formel I, in denen R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff bedeuten und ALK² fehlt, lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel XL
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y und R&sub4; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Eisen und Ammoniumchloridlösung oder Wasserstoff, in Gegenwart eines Katalysators umsetzt. Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann eine gegebenenfalls in XL vorhandene olefinische Doppelbindung durch die Wahl des Reduktionsmittels entweder ebenfalls reduziert werden oder intakt bleiben.
Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel V
worin Y, R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für V und XLI, beispielsweise Toluol, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-250ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, mit einer Verbindung der Formel XLI
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und -(ALK&sup7;)-CHO für eine Gruppe steht, die bei Umsetzung und Reduktion eine Gruppe der Formel ALK¹ ergibt, umsetzt und anschließend das Produkt gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Reaktanden, z.B. Ethanol, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, umsetzt.
Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XVI gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Reaktanden, beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder einen Alkohol, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid, mit einer Verbindung der Formel XLII
worin ALK¹, Y, R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und L&sub8; für eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen oder Tosyl, steht, umsetzt. Verbindungen der Formel IV lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI mit einer Verbindung der Formel XVII
worin ALK¹ die oben angegebene Bedeutung hat und L&sub1; und L&sub2; unabhängig voneinander eine Abgangsgruppe bedeuten, die gleich oder verschieden sein kann, vorausgesetzt, daß L&sub2; labiler als L&sub1; ist, beispielsweise Halogen oder Tosyl.
Verbindungen der Formel V lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel XIX
worin Y, R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebene Bedeutung haben und R&sub1;&sub4;CO für eine hydrolysierbare Acylgruppe, beispielsweise Acetyl oder Benzoyl, steht, hydrolysiert, beispielsweise durch Umsetzung mit verdünnter Salzsäure bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, gegebenenfalls gefolgt von Basenbildung.
Verbindungen der Formel VI lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XX
worin Y, R&sub4;, ALK², R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;CO die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, analog zur Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt.
Verbindungen der Formel VI lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R&sub5; und/oder R&sub6; für Wasserstoff stehen, nach dem Fachmann bekannten Verfahren mit einer Verbindung der Formel XXI
worin R&sub1;&sub2;CO die eingangs angegebene Bedeutung hat und L&sub3; für eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen, steht, umsetzt.
Verbindungen der Formel VII lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXII
worin Y, R&sub4;, ALK² und -N=R&sub1;&sub3; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, analog zur Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt.
Verbindungen der Formel VIII lassen sich auf ähnliche Weise wie Verbindungen der Formel VII durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIII
worin Y, R&sub4;, ALK², PG&sub1; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IV herstellen.
Verbindungen der Formel IX lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXIV
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin oder Natriumhydrogencarbonat, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt.
Verbindungen der Formel Xa und Xb lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise läßt sich Xa herstellen, indem man Triphenylphosphin mit einer Verbindung der Formel XXV
worin R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Verbindungen der Formel XI lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXVI
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und ALK³ die oben angegebenen Bedeutungen haben und L für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, steht, mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, beispielsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, in einer inerten organischen Flüssigkeit, z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-200ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC.
Verbindungen der Formel XI lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXVII
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK³, Y, R&sub4; und ALK² die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal für Chlor, Brom oder Iod steht, mit einer Verbindung der Formel XXX
worin R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, beispielsweise in einer inerten organischen Flüssigkeit, z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von 0-150ºC in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC. Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß bei dieser Umsetzung quaternäre Salze als Nebenprodukte entstehen können, von denen das gewünschte Produkt nach bekannten Methoden, z.B. durch Destillation, abgetrennt werden kann.
Verbindungen der Formel XII lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXIX
worin R&sub4;, ALK² und PG&sub2; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung von IV umsetzt, beispielsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, z.B. Dichlormethan oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-200ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC.
Verbindungen der Formel XIII lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXIX
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK³, Y, R&sub4;, ALK&sup4; und Hal die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, nach dem Fachmann bekannten Verfahren mit einer Verbindung der Formel XXX umsetzt.
Verbindungen der Formel XIV, worin Y¹ Piperidin bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y und ALK&sup6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und L&sub7; für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen oder Tosyl, steht, nach dem Fachmann bekannten Verfahren mit einem Cyanidsalz, beispielsweise Kaliumcyanid, umsetzt.
Verbindungen der Formel XIV, worin Y¹ einen Piperidinring bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man Verbindungen der Formel XIV, worin Y¹ einen Pyridiniumring mit einem Halogenid-Gegenion bedeutet, nach dem Fachmann bekannten Verfahren reduziert, beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, z.B. Ethanol.
Verbindungen der Formel XIV, worin Y¹ einen Pyridiniumring mit einem Halogenid-Gegenion bedeutet, lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren durch Alkylierung eines geeigneten Cyanopyridins oder Cyanoalkylpyridins, beispielsweise mit einer Verbindung der Formel IV, herstellen.
Verbindungen der Formel XV lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren aus Verbindungen der Formel XXXVIII
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, herstellen.
Verbindungen der Formeln XVI, XVII und XXI sind im Handel erhältlich oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen.
Verbindungen der Formel VIII lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren aus Verbindungen der Formel V herstellen, beispielsweise durch Hydroxyalkylierung.
Verbindungen der Formel XIX lassen sich herstellen, indem man analog zur Herstellung einer Verbindung der Formel XI aus einer Verbindung der Formel XXVII und einer Verbindung der Formel XXX eine Verbindung der Formel XXXI
worin R&sub1;&sub4;, Y, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und L&sub5; für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, steht, mit einer Verbindung der Formel XXX umsetzt.
Verbindungen der Formel XX lassen sich durch Acylierung einer Verbindung der Formel XXXII
worin Y, R&sub4;, ALK² und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, oder durch Diacylierung einer Verbindung der Formel XXXII, worin R&sub6; für Wasserstoff steht, nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen.
Verbindungen der Formel XXII lassen sich aus Verbindungen der Formel XXXII nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXII, worin R6 für Wasserstoff steht, mit einem Aldehyd der Formel HR&sub1;&sub3;=O.
Verbindungen der Formel XXIII lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel XXXII
worin Y, R&sub4;, ALK² und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, nach dem Fachmann bekannten Verfahren schützt.
Verbindungen der Formel XXIV, XXV, XXVI, XXX und XLI sind im Handel erhältlich oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen.
Verbindungen der Formel XXVII lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXIII
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK³, Y, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur im Bereich von 0-200ºC gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, z.B. Chloroform, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, herstellen.
Verbindungen der Formel XXVIII lassen sich analog zu Verbindungen der Formel XV herstellen.
Verbindungen der Formel XXIX lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXIV
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK³, Y, R&sub4; und ALK&sup4; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R&sub1;&sub5; für Wasserstoff steht, halogeniert, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid bei einer Temperatur im Bereich von 0-200ºC, gegebenenfalls in Anwesenheit einer inerten organischen Flüssigkeit, z.B. Chloroform, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC.
Verbindungen der Formel XXXI lassen sich aus Verbindungen der Formel XXXV
worin R&sub1;&sub4;, Y, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit dem Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von 0-200ºC, gegebenenfalls in Anwesenheit einer inerten organischen Flüssigkeit, z.B. Chloroform, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-100ºC.
Verbindungen der Formel XXXII lassen sich nach analogen Verfahren wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel V beschrieben herstellen.
Verbindungen der Formel XXXIII lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXVI
worin Y, R&sub4; und ALK² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel XXVI umsetzt, beispielsweise durch Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, in einer inerten organischen Flüssigkeit, z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-200ºC, bevorzugt durch Erhitzen im Bereich von 20-150ºC.
Verbindungen der Formel XXXIV lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXVII
worin Y, R&sub4; und ALK&sup4; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R&sub1;&sub5; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel XXVI umsetzt, und zwar durch Reaktion in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, in einer inerten organischen Flüssigkeit, z.B. Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit, z.B. 0-200ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, wobei eine Verbindung der Formel XXXIV entsteht, worin R&sub1;&sub5; fur eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, und danach durch Umsetzung mit Natriumhydroxid in einem wäßrigen, nicht alkoholischen Lösungsmittel hydrolysiert, was eine Verbindung der Formel XXXIV, worin R&sub1;&sub5; für Wasserstoff steht, ergibt.
Verbindungen der Formel XXXV lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel XXXVI nach dem Fachmann bekannten Verfahren acyliert, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, und anschließende Umsetzung mit Base bei einer Temperatur im Bereich von 0-100ºC zur Spaltung von jeglichem O-acyliertem Material.
Verbindungen der Formel XXXVI und XXXVII sind im Handel erhältlich oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen.
Verbindungen der Formel XXXVIII lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXVI mit einer Verbindung der Formel IV nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen.
Verbindungen der Formel XXXIX lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel HY---CR&sub4;-(ALK²)-NH&sub2; (die nach analogen Verfahren wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel V beschrieben hergestellt werden können) nach dem Fachmann bekannten Verfahren schützt.
Verbindungen der Formel XL lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel H&sub2;C(R&sub4;)-NO&sub2;, beispielsweise durch Knoevenagel- Kondensation.
Verbindungen der Formel XLII lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise aus Verbindungen der Formel XVIII.
Für den Fachmann ist es leicht ersichtlich, daß die für R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; angegebenen Substituenten nach dem Fachmann bekannten Verfahren ineinander umgewandelt werden können. Bestimmte Verbindungen der Formel I lassen sich wie nachstehend angegeben in andere Verbindungen der Formel I umwandeln.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub5; und/oder R&sub6; eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe bedeuten, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R&sub6; und/oder R&sub5; Wasserstoff bedeuten, entweder
a) direkt unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der Formel R&sub5;L&sub3; oder R&sub6;L&sub3;, worin L&sub3; für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen steht, in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0-150ºC gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder
b) durch reduktive Alkylierung, beispielsweise unter Verwendung von Formaldehyd und Ameisensäure, bei einer Temperatur im Bereich von 0-200ºC, bevorzugt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 20-150ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, alkyliert.
Verbindungen der Formel I, in denen --- für eine Einfachbindung steht, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in der --- für eine Doppelbindung steht, hydriert, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium auf Aktivkohle, in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich bevorzugt um ein Lösungsmittel für die Ausgangsverbindung der Formel I, beispielsweise einen Alkohol, handelt, bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC, bevorzugt 50-100ºC, bevorzugt bei einem Druck von 1 Atmosphäre.
Für den Fachmann ist es leicht ersichtlich, daß bei Alkylierungsreaktionen quaternäre Salze als Nebenprodukte entstehen können, von denen das gewünschte Produkt nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Destillation, abgetrennt werden kann.
Für den Fachmann ist es leicht ersichtlich, daß in solchen Fällen, in denen ein Substituent einer bei einem der obigen Verfahren modifizierten funktionellen Gruppe gleicht oder ähnlich ist, diese Substituenten vor der Durchführung des Verfahrens geschützt und danach wieder entschützt werden müssen. Andernfalls treten konkurrierende Nebenreaktionen auf. Alternativ dazu kann man ein anderes der oben beschriebenen Verfahren verwenden, bei dem der Substituent nicht stört.
Die Verbindungen der Formel II und III können nach analogen Verfahren wie in für die Herstellung von Verbindungen der Formel I beschriebenen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind Antiphlogistika und können schon bei einer Dosis von 200 mg/kg oder weniger bei Standard-Labortieren therapeutische Aktivität zeigen. Die therapeutische Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde durch Test A und einen oder mehrere der Tests B, C und D gezeigt.
Test A wurde folgendermaßen durchgeführt:

Inhibierung der Arachidonsäurefreisetzung aus Zymosanstimulierten Makrophagen

Weibliche MF1-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurden unter Verwendung einer steigenden CO&sub2;-Konzentration getötet. Die Mäuse wurden auf den Rücken gelegt und die Abdomen mit 70%igem Alkohol abgewischt. Durch Zurückziehen der Haut wurde die Bauchfellwand freigelegt. Zur Herstellung einer Suspension von Makrophagenzellen wurden in die Peritonealhöhle jeder Maus mit einer 20-ml-Spritze und einer 21G x 40 mm-Nadel Medium A (5 ml) (siehe unten) und anschließend etwa 1 ml Luft injiziert. Das Medium und die Zellen wurden dann mit Hilfe einer 19G x 40 mm-Nadel entfernt. Die erhaltene Suspension wurde in ein eisgekühltes steriles Becherglas überführt. Nach Vereinigung aller Mausextrakte wurde die vereinigte Zellsuspension mit Hilfe eines Coulter-Zählers gezählt und auf eine Endzellzahl von 1-1,3 x 106 Zellen/ml vor der Markierung mit [³H] -Arachidonsäure eingestellt. In der Regel lieferten fünf Mäuse genügend Zellen für jede Tüpfelplatte.
Genügend [³H]-Arachidonsäure in Ethanol zur Erzielung einer Endkonzentration von 1,6 µCi/ml (entspricht 40 µCi/Platte) wurde unter Stickstoff trockengeblasen. Die Arachidonsäure wurde dann in 1 oder 2 ml der Zellsuspension resuspendiert und dann mit dem Rest der Zellsuspension in einer Zentrifugenflasche vermischt. Die markierte Zellsuspension wurde dann in 96 sterile Kunststoffflachtüpfelplatten (250 µl pro Vertiefung) ausgebracht und bei 37ºC in einer Feuchtatmosphäre aus 5% CO&sub2; und 95% Luft inkubiert.
Am nächsten Tag wurden die nichtanhaftenden Zellen durch dreimaliges Waschen mit steriler phosphatgepufferter Kochsalzlösung (phosphate buffered saline, PBS) entfernt. Die anhaftenden Peritonealmakrophagen wurden dann in Gegenwart oder Abwesenheit von Arzneistoffen in Medium B (siehe unten) bei 37ºC und in einer 5%igen CO&sub2;-Atmosphäre weitere 24 Stunden kultiviert, um die Wirkung der Arzneistoffe auf die spontane Freisetzung von Arachidonsäure ohne Stimulus zu bestimmen. Danach wurden die Überstände entfernt, was Medium 1 ergab, und vor der Szintillationszählung in versiegelten Tüpfelplatten bei 4ºC gelagert. Arzneistoffe, die die spontane Freisetzung von Arachidonsäure verstärkten (125% der Kontrollen) wurden bei der Konzentration, bei der dieses Phänomen auftrat, als toxisch angesehen. Die Überstände wurden durch frisches Medium C, das frischen Arzneistoff und einen Stimulus enthielt, ersetzt. Auf jeder Platte wurden drei Arzneistoffe bei sechs Konzentrationen (100, 50, 20, 10, 5 und 1 µM) jeweils in vierfacher Ausführung geprüft. Die anderen Vertiefungen enthielten Kontrollen, nämlich eine Positivkontrolle (z.B. Dexamethason), nur Medium B und nur Medium C.
Nach weiteren 5 Stunden Inkubation wurden die Überstände gesammelt, was Medium 2 ergab, und die anhaftenden Zellen mit PBS gewaschen. Die Zellen wurden dann mit 100 µl 0,1%igem TRITON X100 in einer 0,1%igen Lösung von Rinderserumalbumin in 0,9%iger Kochsalzlösung lysiert und mechanisch gestört, was Zellysate ergab. Diese Überstände (Medium 2) und Zellysate (Zellen) wurden ebenfalls vor der Szintillationszählung in versiegelten Tüpfelplatten bei 4ºC gelagert. Unter Verwendung von 2 ml OPTIPHASE "HIGH SAFE" (Handelsmarke von LKB) als Szintillator wurden Probemengen von 200 µl der Medien bzw. 100 µl der Zellen gezählt.

Berechnung der Ergebnisse

Der Prozentanteil an freigesetzter Arachidonsäure wurde mit Hilfe der Mittelwerte für jede Gruppe von 4 Vertiefungen in der folgenden Gleichung berechnet.
% Freisetzung = cpm in Medium / cpm in Medium 2 + cpm im Zellysat x 100
cpm = Zählungen pro Minute
Der Wert für die Arachidonsäurefreisetzung in Abwesenheit eines Stimulus (spontan, cpm von Medium 2) von Zellen, die weder einem Stimulus noch einem Arzneistoff ausgesetzt worden waren, wurde von allen äquivalenten Werten (cpm der Medien 2, mit oder ohne Arzneistoff stimuliert) subtrahiert, was die stimulierte Freisetzung netto ergab. Der von einem Arzneistoff hervorgerufene Prozentsatz an Inhibierung- der Arachidonsäurefreisetzung kann dann mit Hilfe der folgenden Gleichung berechnet werden.
% Inhibierung = 100 - stimulierte Freisetzung netto in Anwesenheit von Arzneistoff x 100 / stimulierte Freisetzung netto ohne Arzneistoff
Verbindungen der Formel I wurden bei sechs Konzentrationen (100, 50, 20, 10, 5 und 1 µM) geprüft und IC&sub5;&sub0;-Werte berechnet. Verbindungen mit IC&sub5;&sub0;-Werten < 100 µM werden als aktiv betrachtet. Vorteilhafte Verbindungen besitzen eine IC&sub5;&sub0;-Wert < 50 µM.

Medium A (zur Peritonealspülung)

In einen sterilen 100-ml-Meßzylinder wurden gegeben: 40 ml TC199 mit Earle-Salzen (zehnfaches Konzentrat) (ICN); 4 ml durch Hitze desaktiviertes Schweineserum (ICN); 10 ml Natriumhydrogencarbonat (7,5% in sterilem Wasser); 0,4 ml Antibiotikalösung (60 mg/ml Benzylpenicillin + 100 mg/ml Streptomycin) und 0,72 ml Heparin (5000 U/ml). Diese Mischung wurde in einen sterilen Kolben überführt und mit sterilem Wasser auf 400 ml aufgefüllt.

Medium B (für die Zellkultur)

In einen sterilen 250-ml-Meßzylinder wurden gegeben: 65 ml TC 199 (zehnfaches Konzentrat) mit Earle-Salzen (ICN); 6,5 ml durch Hitze desaktiviertes Schweineserum; 16,25 ml Natriumhydrogencarbonat (7,5% in sterilem Wasser); 0,65 ml Antibiotikalösung wie oben und 65 mg Glutamin. Diese Mischung wurde in ein steriles Becherglas überführt und mit sterilem Wasser auf 650 ml aufgefüllt.
Medium C = Medium B + Stimulans (Zymosan)
Das Zymosan-Stimulans wurde folgendermaßen hergestellt: Zymosan (200 mg) (von Sigma) wurde zu PBS (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gekocht und das Volumen mit Wasser wieder auf 20 ml gebracht. Das Zymosan wurde durch Sminütiges Zentrifugieren bei 500Xg gewonnen und zweimal durch Resuspendieren in PBS (10 ml) und Zentrifugieren gewaschen. Nach der letzten Abtrennung wurde das Zymosan in 20 ml PBS resuspendiert und in 1-ml-Anteilen bei -20ºC gelagert.
Es wurden 650 ml Medium B mit 15 ml Zymosan = 12,5 Teilchen pro Zelle hergestellt und anschließend in 3-ml-Anteilen im Gefrierschrank gelagert.
Test B wurde folgendermaßen durchgeführt:

Carrapeenan-induziertes-Rattenpfotenödem-Test

Weiblichen Ratten mit einem Gewicht von 125-150 g wurde über Nacht die Nahrung entzogen. Eines der Hinterbeine jedes Tiers wurde mit einer Linie an der Verbindung zwischen Würfel/Kahnbein und Fersen-/Sprungbein markiert. Gruppen von sechs Ratten wurde in zufälliger Reihenfolge jeweils zu 10 ml/kg eine gegebene Dosis der Testverbindung als Lösung oder Suspension in 10%iger (Gew./Vol.) wäßriger Akaziengummilösung oral verabreicht.
Eine Stunde nach der Verabreichung wurde 0,1 ml 1%iges (Gew./Vol.) steriles Carrageenan λ in normaler Kochsalzlösung tief in die Sohle der markierten Hinterpfote jeder Ratte injiziert. Sofort nach der Injektion wurde das Volumen der Pfote (bis zur markierten Linie) durch zweifache Wasserverdrängungsablesungen bestimmt. Drei Stunden nach der Injektion wurde das Pfotenvolumen erneut bestimmt und der prozentuale Anstieg des Fußvolumens im Verhältnis zur Anfangsmessung berechnet.
Der Anstieg des Pfotenvolumens (d.h. der Ödemgrad) bei arzneistoffbehandelten Tieren ergab bei Vergleich mit dem der nicht arzneistoffbehandelten Kontrolle den Grad der Inhibierung des Pfotenödems durch den Arzneistoff.
Bei dieser Prüfung wurden Verbindungen als aktiv betrachtet, wenn sie eine statistisch signifikante (in der Regel 20% oder mehr betragende) Hemmung des Pfotenödems bei mindestens zwei von drei Prüfungen nach oraler Verabreichung von 100 mg/kg ergaben. Die statistische Signifikanz wurde für Einzeldosisstudien nach dem Test von Student und für Mehrfachdosisstudien nach dem Test von Dunnett bestimmt.
Besonders vorteilhafte Verbindungen waren sowohl in Test A als auch in Test B aktiv. TABELLE 1
* IC&sub5;&sub0; µM, basierend auf nur 3 Konzentrationen, nämlich 100, 10 und 1 µM.

TEST C

Die ganz besonders vorteilhaften Verbindungen der Formel I waren in den Tests A und B sowie auch im folgenden Test aktiv. Carrageenan-induzierte Pleuritis in Ratten wurde gemäß Ackerman et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 1980, 215, 568-595, hervorgerufen. Wandernde Leukozyten wurden 72h nach der Injektion von 0,3 ml 1%igern λ-Carrageenan in steriler isotonischer Kochsalzlösung durch Spülung des Brustraums gewonnen. Zum Zeitpunkt der Verabreichung und 24h und 48h danach wurden Testverbindungen verabreicht.
In Test C waren beispielsweise die Endprodukte der Beispiele 7, 9, 11, 13, 16, 18 und 22 bei 30 mg/kg aktiv und die Endprodukte der Beispiele 8, 10, 12 und 20 bei 10 mg/kg oder weniger.
Verbindungen, die sowohl in Test A als auch in Test C Aktivität aufweisen, besitzen ein vorteilhaftes pharmakologisches Aktivitätsprofil, das bei handelsüblichen Antiphlogistika unbekannt ist, und es ist höchstwahrscheinlich, daß derartige Verbindungen beträchtliche Vorteile hinsichtlich erhöhter Wirksamkeit und/oder verminderter Nebenwirkungen im Vergleich mit bekannten handelsüblichen Antiphlogistika besitzen.

TEST D

Für die Behandlung von Asthma geeignete Verbindungen der Formel I waren in den drei obigen Tests sowie auch in der Spätphase des folgenden Tests aktiv. Früh- und Spätphasenbronchokonstriktion in Meerschweinchen nach Antigen-Verabreichung wurde nach einer Abwandlung des Verfahrens gemäß Hutson et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 137, 548-557, bestimmt. Meerschweinchen wurden durch eine intraperitoneale Einzelinjektion von 10 µg Ovalbumin sensibilisiert und 15 bis 17 Tage später fünf Minuten lang Antigen in Aerosolform (4%) ausgesetzt und anschließend zur Verhinderung von Anaphylaxe mit Mepyramin vorbehandelt. Veränderungen der Lungenfunktion wurden durch Ganzkörper- Plethysmographie zu verschiedenen Zeiten nach der Exposition bestimmt. 24h und 2h vor der Exposition wurden Testverbindungen p.o. verabreicht.

TEST E

Die therapeutische Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch durch eine in-vitro Mischlymphozytenreaktion bestimmt, bei der es sich um ein invitro-Äquivalent der zellulären Immunreaktivität in vivo handelt. Eine Mischlymphozytenreaktion (MLR) tritt auf, wenn Lymphozyten aus zwei genetisch unterschiedlichen Individuen oder aus Inzuchtstämmen von Mäusen zusammen kultiviert werden. Eine MLR führt zur Aktivierung und Proliferation von Lymphozyten, die durch den Einbau von radioaktiv markiertem Thymidin in die während der Zellteilung synthetisierte zelluläre DNA gemessen wird. Zur Bestimmung der immunsuppressiven Aktivität von Testverbindungen in vitro wird eine "Einweg"-MLR verwendet. Bei dieser Reaktion dient eine Population von Milzzellen als Stimulatorzellen und wird zur Verhinderung von Zellteilung mit Mitomycin C behandelt. Milzzellen aus einer zweiten allogenen Population (Ansprechzellen) bleiben unbehandelt und können sich bei Vermischung mit den Stimulatorzellen teilen, was gemessen wird. Der Proliferationsgrad wird in Anwesenheit und Abwesenheit der Testverbindung bestimmt, wodurch die immunosuppressive Aktivität der Verbindung eingeschätzt werden kann.
Die Verfahren zur Durchführung von Lymphozyten- Proliferationstests einschließlich MLR sind wohlbekannt, z.B. Bradley, Seiten 156-166, in Mishell and Shiigi, Hrsg., Selected Methods in Cellular Immunology (Freeman, San Francisco, 1980) und Battisto et al., methods in Enzymology 1987; 150: 83-91. Derzeit sind verschiedene leichte Abänderungen dieser Verfahren in Gebrauch, und das hier verwendete ist beschrieben in Gibb, Webber und Bowen, J. Immunological Methods 1985; 81: 107-113. Die immunomodulierende Aktivität von Verbindungen wurde in einer Mischlymphozytenreaktion folgendermaßen bestimmt:

Mischlymphozytenreaktion

Als Quellen von Ansprech- bzw. Stimulatorzellen wurden aus der Milz von weiblichen Mäusen der Stämme BALB/c und C57BL/6 mit einem Alter zwischen 6 und 9 Wochen erhaltene Zellsuspensionen verwendet. Nach dem Abtöten der Mäuse mit einer steigenden CO&sub2;-Konzentration wurde die Milz aseptisch entfernt und mit einem Skalpell und einer Pinzette bearbeitet, was eine Einzelzellsuspension in ausgewogener Salzlösung nach Hanks (Hanks balanced salt solution, HBSS) ergab. Die Suspensionen wurden durch Zellsiebe (Falcon) filtriert, durch Zentrifugieren sedimentiert und in Trisgepuffertem Ammoniumchlorid mit einem pH-Wert von 7,2 (Medium D) zum Lysieren der Erythrozyten resuspendiert. Die Zellen wurden erneut sedimentiert, zweimal mit HBSS gewaschen und dann in vollständigem Gewebekulturmedium RPMI 1640 (Medium E) resuspendiert. Die C57BL/6-Zellen wurden auf 9 ml pro Milz resuspendiert und mit einer Lösung von Mitomycin C mit einer Konzentration von 400 µg/ml in Medium E versetzt, so daß sich eine Endkonzentration von 40 µg/ml ergab. Nach 30minütiger Inkubation der C57BL/6-Zellen in einer Atmosphäre aus 5% CO&sub2; und 95% Luft wurden die Zellen sedimentiert und dreimal in Medium E gewaschen. Beide Zellsuspensionen wurden in Medium E auf 5 x 10&sup6; Zellen/ml verdünnt. 100 µl der Ansprech- und Stimulatorzellsuspensionen wurden in die Vertiefungen von Flachmikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen, die jeweils 50 µl Testverbindung (anfänglich 50 µM verdünnt in Medium E aus einer Vorratslösung mit einer Konzentration von 100 mM in Dimethylsulfoxid) enthielten, zudosiert, was eine Testverbindungsendkonzentration von 10 µM (Endverdünnung) ergab. Bei dieser Konzentration aktive Verbindungen wurden bei einer weiteren Endverdünnung von 1 µM, 0,1 µM und 0,01 µM geprüft, um die Konzentration der Testverbindung zu bestimmen, die 50% Inhibierung der Immunantwort (IC50) verursacht. Nach vier Tagen Kultivierung bei 37ºC in einer Feuchtatmosphäre aus 5% CO&sub2; und 95% Luft wurde jeder Vertiefung 1 µCi tritiiertes Thymidin in 20 µl Medium E zugesetzt, wonach die Platten weitere 24 Stunden inkubiert wurden. Die Zellen wurden dann mit einem Zellenemter von Inotech auf Glasfaserfiltermatten des Typs Inotech G7 isoliert. Die Filter wurden dann in Ampullen überführt, denen 2 ml Szintillationsflüssigkeit des Typs Packard Emulsifier-Safe zugesetzt wurden, wonach die Radioaktivität aus dem eingebauten Thymidin in einem Flüssigscintillationszähler von Packard gezählt wurde. Die Zählungen pro Minute (CPM) geben den Grad der Lymphozytenproliferation wieder. Die Daten wurden zur Bestimmung der prozentualen Inhibierung von Lymphozytenproliferation durch die Testverbindung analysiert. Verbindungen galten als aktiv, wenn sie die Proliferation reproduzierbar um ≥50% ohne Toxizität bei einer Konzentration ≤10 µM inhibierten.

Medium D (zur Lyse der Erythrozyten)

Vorratslösungen

0,17M Tris. Tris-Basis (20,6 g) wurde in destilliertem Wasser (900 ml) aufgelöst und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 7,65 eingestellt. Das Volumen wurde mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.
0,16M Ammoniumchlorid: Ammoniumchlorid (8,3 g) wurde in destilliertem Wasser (1000 ml) aufgelöst.

Arbeitslösungen

Die Tris-Vorratslösung (10 ml) wurde mit Ammoniumchlorid- Vorratslösung (90 ml) vermischt, der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 7,2 eingestellt und die Lösung filtersterilisiert.

Medium E (für die Zellkultur)

Gewebekultur Medium RPMI 1640 mit 2,0 g/l Natriumhydrogencarbonat (ICN FLOW), ergänzt mit 5 - 10% Serumsupplement (Kalbsfötusserum von Sigma oder Nu-Serum von Collaborative Biomedical Products), 2mm L-Glutamin (ICN FLOW), 50 IU/ml Penicillin (ICN FLOW), 50 µg/ml Streptomycin (ICN FLOW) und 5 x 10&supmin;&sup5;M 2-Mercaptoethanol (SIGMA).
Die MLR-Daten wurden als durch die Testverbindung verursachte prozentuale Inhibierung von Lymphozytenproliferation angegeben, berechnet nach der Formel
% Inhibierung = 100 - Prüfung x 100 / Kontrölle
worin:
Kontrolle = CPM Thymidin-Einbau durch mit Stimulatorzellen vermischte Ansprechzellen in Abwesenheit der Verbindung
Test = CPM Thymidin-Einbau durch mit Stimulatorzellen vermischte Ansprechzellen in Gegenwart der Testverbindung.
Die Endprodukte der nachstehend aufgeführten Beispiele beeinflußten die MLR bei einer Konzentration von 10 µM bei mindestens zwei von drei Tests. Die Konzentration der Testverbindung, die 50% Inhibierung der Immunantwort (IC&sub5;&sub0; µM) verursacht, ist für jede Verbindung nachstehend aufgeführt. Für diejenigen Beispiele, die mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von > 10 aufgeführt sind, wurde kein genauer IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele, die die Erfindung nicht einschränken sollen, erläutert. Darin sind die Zusammensetzungen von Mischlösungsmitteln in Volumenanteilen angegeben. Neue Verbindungen wurden jeweils durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Elementaranalyse, kernmagnetische Resonanzspektroskopie, Infrarot- und Massenspektroskopie. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. In den Beispielen wurden die Abkürzungen HPLC (Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie), THF (Tetrahydrofuran), DMF (Dimethylformamid), DMSO (Dimethylsulfoxid), IPA (Propan-2- ol), IMS (technischer Brennspiritus) und Gew. (Gewicht) verwendet.

BEISPIEL 1

4-Aminomethylpiperidin (20,0 g) in Toluol (20 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (23,3 ml) versetzt und die Mischung 3 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde, was eine Lösung von 4-(Dimethylaminomethyliminomethyl) piperidin ergab. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit 2-Bromethylphenylether (22,1 g) und Triethylamin (24,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Stunden am Rückfluß gekocht und dann bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2M Salzsäure (200 ml) aufgelöst und 24 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 6M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab, welches bei 0,8 mbar bei 186- 242ºC destilliert wurde. Das Destillat wurde in Methanol (50 ml) aufgelöst und mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (20 ml, spezifische Dichte 0,88) behandelt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde durch Eindampfen aufkonzentriert und mit Wasser (200 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab. Das Öl wurde in Ether aufgeltst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Propan-2-ol/IMS umkristallisiert, was 4-Aminomethyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 212-214ºC, ergab.

BEISPIEL 2

Eine Mischung aus 4-Aminomethylpiperidin (25,0 g), Acetophenon (25,6 ml), Toluol (1 l) und einer katalytisch wirksamen Menge von p-Toluolsulfonsäure wurde 6 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das gebildete Wasser mit einer Dean- Stark-Apparatur entfernt wurde. Die Mischung wurde auf etwa 70ºC abgekühlt und dann mit schmelzflüssigem 2- Bromethylphenylether (44,1 g) und Triethylamin (30,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit 6M Salzsäure (400 ml) 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was nach Aufarbeitung 4-Aminomethyl-1-(2- phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 212-214ºC, ergab.

BEISPIEL 3

Eine Mischung aus 4-(Dimethylaminomethyliminomethyl)piperidin (7,2 g, gemäß Beispiel 1 hergestellt), 2-Bromethyl-4- chlorphenylether (10,0 g), Toluol (100 ml) und Triethylamin (5,9 ml) wurde 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einer 1:1-Mischung aus Methanol und konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (sp. D. 0,880, 80 ml) aufgelöst. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab. Das Öl wurde in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, was 4-Aminomethyl-1-[2-(4- chlorphenoxy)ethyl]piperidin-dihydrochlorid, Fp. 250-252ºC, ergab.

BEISPIEL 4

Analog Beispiel 3 wurde eine Mischung aus 4-(Dimethylaminomethyliminomethyl)piperidin (7,2 g), 3-Brompropylphenylether (9,13 g), Triethylamin (5,9 ml) und Toluol (100 ml) 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was 4-Aminomethyl-1-(3-phenoxypropyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 235ºC, ergab.

BEISPIEL 5

Analog Beispiel 3 wurde eine Mischung aus 4-(Dimethylaminomethyliminomethyl)piperidin (7,2 g), 2-Bromethyl-4-methoxyphenylether (9,8 g), Triethylamin (5,9 g) und Toluol (100 ml) 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was 4-Aminomethyl-1-(2- (4-methoxyphenoxy)ethyl] piperidin-dihydrochlorid, Fp. 245- 247ºC, ergab.

BEISPIEL 6

Analog Beispiel 3 wurde eine Mischung aus 4-(Dimethylaminomethyliminomethyl)piperidin (6,42 g), 2-Bromethyl-4fluorphenylether (8,3 g), Triethylamin (5,3 ml) und Toluol (20 ml) 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was 4- Aminomethyl-1-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin in Form eines Öls ergab.

BEISPIEL 7

Eine Mischung aus 4-Aminomethylpiperidin (3,58 g) und 4'-Chloracetophenon (4,85 g) in Toluol (100 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das gebildete Wasser mit einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde, was eine Lösung ergab. Die Lösung wurde abgekühlt und nacheinander mit 2-Bromethyl-4-methylphenylether (6,68 g) und Triethylamin (4,4 ml) versetzt. Diese Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluß gekocht und dann bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 6M Salzsäure (50 ml) versetzt und die Mischung 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde annähernd bis zur Trockene eingedampft, mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was 4-Aminomethyl-1-[2-(4-Methylphenoxy)ethyl]piperidin in Form eines Öls ergab. Das Öl wurde in Eis abgekühlt und mit 98%iger Ameisensäure (5,0 ml) und Formaldehyd (5,0 ml, 38%ige wäßrige Lösung) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, anschließend annähernd bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 2M Salzsäure (50 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit Dichlormethan gewaschen, mit 2M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab, das bei 0,13 mbar bei 150ºC destilliert wurde. Das Destillat wurde in Ether aufgelöst und die Lösung mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und aus absolutem Ethanol umkristallisiert, was 4-Dimethylaminomethyl-1-[2-(4- methylphenoxy)ethyl]piperidin-dihydrochlorid, Fp. 278-280ºC ergab.

BEISPIEL 8

Analog Beispiel 7 wurde eine Mischung aus 4-Aminomethylpiperidin (2,9 g), 4'-Chloracetophenon (3,94 g), Toluol (100 ml) und einer katalytisch wirksamen Menge p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei das gebildete Wasser mit einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Die Mischung wurde abgekühlt und nacheinander mit 2-Bromethyl-3- chlorphenylether (6,0 g) und Triethylamin (3,54 ml) behandelt. Die Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluß gekocht und dann bis zur Trockene eingedampft. Nach Zusatz von 6M Salzsäure (50 ml) wurde die Mischung 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was 4-Aminomethyl-1-[2-(3-chlorphenoxy)ethyl]piperidin in Form eines Öls ergab. Das nach Aufarbeitung erhaltene Öl wurde mit 98%iger Ameisensäure (5,0 ml) und Formaldehyd (5,0 ml, 38%ige wäßrige Lösung) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach extraktiver Aufarbeitung analog Beispiel 7 wurde das erhaltene Öl bei 0,13 mbar bei 120ºC destilliert. Das Destillat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, was nach Umkristallisation aus absolutem Ethanol 1-(2-(3-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(dimethylaminomethyl)piperidindihydrochlorid, Fp. 258-260ºC, ergab.

BEISPIEL 9

Eine Mischung aus 4-Aminomethylpiperidin (7,0 g), Benzaldehyd (5,77 g), Toluol (70 ml) und einer katalytisch wirksamen Menge p-Toluolsulfonsäure wurde 7 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei Wasser mit einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Die Mischung wurde nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2-Bromethylphenylether (12,34 g) und Triethylamin (8,5 ml) versetzt und 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in absolutem Ethanol (100 ml) aufgelöst. Die Mischung wurde mit Natriumborhydrid (4,6 g) versetzt und 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen der Mischung zur Trockene wurde der Rückstand zwischen 2M Salzszure und Essigsäureethylester aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit konzentrierter Natronlauge basisch gestellt. Diese Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab, das in Ether aufgelöst und mit etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus IMS umkristallisiert, was 4-(N- Benzylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidindihydrochlorid, Fp. 246-247ºC, ergab.

BEISPIEL 10

Eisgekühltes 4-Aminomethyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidin (33,33 g) wurde mit 98%iger Ameisensäure (33 ml) und danach mit Formaldehyd (33 ml, 38%ige wäßrige Lösung) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und anschließend bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3M Salzsäure angesäuert und dann mit Ether gewaschen. Die saure Schicht wurde mit 2M Natronlauge basisch gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab, das bei 0,13 mbar bei 150ºC destilliert wurde. Das Destillat wurde in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, was einen Feststoff ergab, der abfiltriert, mit Ether gewaschen und aus absolutem Ethanol umkristallisiert wurde, was 4-(Dimethylaminomethyl)-1-(2- phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 268-269ºC, ergab.

BEISPIEL 11

Analog Beispiel 10 wurde eine Mischung aus Formaldehyd (4,14 ml, 37%ige wäßrige Lösung), 4-(N-Benzylaminomethyl)-1- (2-phenoxyethyl)piperidin (7,8 g) und 98%iger Ameisensäure (4,42 ml) 2,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was 4-(N- Benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidindihydrochlorid, Fp. 260-262ºC, ergab.

BEISPIEL 12

Analog Beispiel 10 wurde eine Mischung aus 4-Aminomethyl-1- [2-(4-chlorphenoxy)ethyl]piperidin (4,32 g), 98%iger Ameisensäure (3,1 ml) und Formaldehydlösung (2,9 ml, 35%ige wäßrige Lösung) 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was 1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-4-dimethylaminomethylpiperidindihydrochlorid, Fp. 259ºC, ergab.

BEISPIEL 13

Analog Beispiel 10 wurde eine Mischung aus 4-Aminomethyl-1- [2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin (2,69 g, siehe Beispiel 6), 98%iger Ameisensäure (2,5 ml) und Formaldehyd (2,5 ml, 35%ige wäßrige Lösung) 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was 4-Dimethylaminomethyl-1-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin-dihydrochlorid, Fp. 260-262ºC, ergab.

BEISPIEL 14

Analog Beispiel 10 wurde eine Mischung aus 4-Aminomethyl-1- [2-(4-methoxyphenoxy)ethyl] piperidin (4,35 g) 98%iger Ameisensäure (3,2 ml) und Formaldehyd (3,0 ml, 35%ige wäßrige Lösung) 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was 4- Dimethylaminomethyl-1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidindihydrochlorid, Fp. 250ºC, ergab.

BEISPIEL 15

Analog Beispiel 10 wurde eine Mischung aus 4-Aminomethyl-1- (3-phenoxypropyl)piperidin (3,25 g), 98%iger Ameisensäure (2,5 ml) und Formaldehyd (2,4 ml, 35%ige wäßrige Lösung) 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was 4-Dimethylaminomethyl-1-(3-phenoxypropyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 244ºC, ergab.

BEISPIEL 16

Eine Mischung aus 4-(2-Dimethylaminoethyl)piperidindihydrochlorid (7,0 g), 2-Bromethyl-4-methylphenylether (6,6 g), Triethylamin (12,75 ml) und DMF (50 ml) wurde 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde in.
Eis-Wasser-Gemisch (500 ml) gegossen, mit 2M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschließend mit 2M Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Schichten wurden mit 2M Natronlauge basisch gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab, das bei 0,05 mbar bei 120ºC destilliert wurde. Das Destillat wurde in Ether aufgelöst, mit etherischer Chlorwasserstofflösung angesäuert und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und aus absolutem Ethanol umkristallisiert, was 4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-[2-(4- methylphenoxy)ethyl]piperidin-dihydrochlorid, Fp. 281-283ºC, ergab.

BEISPIEL 17

Analog Beispiel 16 wurde eine Mischung aus 4-(2-Dimethylaminoethyl)piperidin-dihydrochlorid (5,5 g), 2-Bromethyl-4- fluorphenylether (5,269), Triethylamin (13,4 ml) und DMF (50 ml) 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, was 4-(2- Dimethylaminoethyl)-1-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidindihydrochlorid, Fp. 260-262ºC, ergab.

BEISPIEL 18

Eine Mischung aus 4-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl]piperidin-dihydrochlorid (7,5 g), DMF (50 ml) und Triethylamin (13,7 ml) wurde mit 2-Bromethylphenylether (4,94 g) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann in Wasser (300 ml) gegossen und mit 2M Salzsäure angesäuert. Nach dem Waschen der Mischung mit Ether wurde mit 2M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was eine gummiartige Substanz ergab, die in Petrolether (Sp. 60-80ºC) aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und heißfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und das verbleibende Öl in Ether aufgelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und aus absolutem Ethanol umkristallisiert, was 4-[2-(N-Benzyl-N- methylamino)ethyl]-1-(2-phenoxyethyl)piperidindihydrochlorid, Fp. 276-278ºC, ergab.

BEISPIEL 19

Eine Mischung aus 4-(2-Dimethylaminoethyl)piperidindihydrochlorid (7,0 g), 2-Bromethyl-3-chlorphenylether (7,2 g), Triethylamin (12,75 ml) und DMF (50 ml) wurde 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann analog Beispiel 16 aufgearbeitet, was 1-[2-(3-Chlorphenoxy)ethyl3-4-(2- dimethylaminoethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 260-264ºC, ergab.

BEISPIEL 20

Eine Mischung aus 4-(2-Piperidinoethyl)piperidin (3,27 g), 2-Bromethylphenylether (3,35 g), Triethylamin (2,3 ml) und DMF (50 ml) wurde 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde analog Beispiel 16 aufgearbeitet. Das rohe feste Hydrochlorid wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert, was die freie Base ergab, die durch Blitzchromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Methanol und Triethylamin im Verhältnis von 99:1 als mobile Phase gereinigt wurde. Das erhaltene Öl wurde in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, was 1-(2-Phenoxyethyl)-4-(2- piperidinoethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 285ºC, ergab.

BEISPIEL 21

Eine Mischung aus 2-Bromethyl-2-methoxyphenylether (7,5 g), 4-(2-Dimethylaminoethyl)piperidin-dihydrochlorid (7,44 g), Triethylamin (18,1 ml) und DMF (50 ml) wurde 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde in ein Eis-Wasser- Gemisch (500 ml) gegossen und mit 2M Natriumhydroxid basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, was ein öl ergab, das mit Ether trituriert wurde. Der Ether wurde abdekantiert und abgedampft, was rohes 4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin (4,56 g) ergab, das zu Eisessig (17 ml) und 48%iger Bromwasserstoffsäure (57 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, mit 2M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab, das in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Propan-2-ol umkristallisiert, was 2-{2-(4-(2-Dimethylaminoethyl)piperidino]ethoxy}phenol-dihydrochlorid, Fp. 273-275ºC, ergab.

BEISPIEL 22

Eine Mischung aus 4-(2-Dimethylaminoethyliden)-1-(2- phenoxyethyl)piperidin (2,0 g) (Das Produkt aus Beispiel 37 wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Ether behandelt. Der Ether wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und abgedampft, was die freie Base ergab.) in IMS (200 ml) und einer katalytisch wirksamen Menge Palladium auf Aktivkohle (10%) wurde bei Normaldruck 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, was ein Öl ergab, das in Ether aufgelöst und dann mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus IMS umkristallisiert, was 4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidindihydrochlorid, Fp. 286-288ºC, ergab.

BEISPIEL 23

Analog Beispiel 22 wurde 1-(2-Phenoxyethyl)-4-[2-(pyrrolidin- 1-yl)ethyliden]piperidin (aus Beispiel 38) hydriert, was 1-(2-Phenoxyethyl)-4-[2-pyrrolidin-1-yl)ethyl]piperidindihydrochlorid, Fp. 270ºC, ergab.

BEISPIEL 24

Analog Beispiel 22 wurde 4-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyliden]-1-(2-phenoxyethyl)piperidin (aus Beispiel 39) hydriert, was 4-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl]-1-(2- phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 274-275ºC, ergab.

BEISPIEL 25

Analog Beispiel 22 wurde 1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(2- dimethylaminoethyliden)piperidin (Beispiel 40) hydriert, was 1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(2-dimethylaminoethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 266-267ºC, ergab.

BEISPIEL 26

Analog Beispiel 22 wurde 4-(2-Dimethylaminoethyliden)-1-[2- (2-methoxyphenoxy)ethyl] piperidin (Beispiel 41) hydriert, was 4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin-dihydrochlorid, Fp. 246-247ºC, ergab.

BEISPIEL 27

Analog Beispiel 22 wurde 4-(2-Dimethylaminoethyliden)-1-[2- (4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin (Beispiel 42) hydriert, was 4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin-dihydrochlorid, Fp. 254-256ºC, ergab.

BEISPIEL 28

Zu einer gerührten Suspension von (3-Dimethylaminopropyl)triphenylphosphoniumbromid (11,37 g) in trockenem THF (70 ml) wurde unter Stickstoff bei 0ºC n-Butyllithium (9,66 ml, 2,5M Lösung in Hexanen) getropft. Nach 30 Minuten Rühren bei 0ºC wurde innerhalb von 5 Minuten 1-(2-Phenoxyethyl)-4-piperidon (5,25 g) in THF (20 ml) zugetropft. Die Mischung wurde eine Stunde bei 0ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann unter Stickstoff 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde die Mischung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (100 ml) versetzt und mit 2M Salzsäure (50 ml) angesäuert. Die Mischung wurde getrennt und die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Schichten wurden mit Dichlormethan gewaschen, mit 2M Natronlauge basisch gestellt und mit Ether extrahiert, was ein Öl ergab, das mit heißem Petrolether (Sp. 60-80ºC) extrahiert wurde. Der Petrolether wurde abdekantiert und abgedampft, was ein Öl ergab (2,45 g), das in IMS (100 ml) aufgelöst und über einer katalytisch wirksamen Menge Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 1 Atmosphäre hydriert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was ein Öl ergab, das durch Blitzchromatographie an Kieselgel mit Methanol und dann mit einer Mischung aus Methanol und Triethylamin im Verhältnis 99:1 als mobile Phase gereinigt wurde, was das. Produkt in Form eines Öls ergab. Das Öl wurde in Ether aufgelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und futriert, was 4-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(2- phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 226-227ºC, ergab.

BEISPIEL 29

Analog Beispiel 28 wurde eine Suspension von (2- Dimethylaminoethyl)triphenylphosphoniumbromid (28,7 g) in trockenem THF (200 ml) mit n-Butyllithium (25,2 ml, 2,5M Losung in Hexanen) versetzt. Diese Mischung wurde dann mit einer Lösung von 1-(3-Phenoxypropyl)-4-piperidon (14,7 g) in THF (20 ml) behandelt. Das nach Aufarbeitung erhaltene Öl (6,24 g) wurde innerhalb von 16 Stunden in IMS über Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 1 Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in Petrolether (Sp. 60-80ºC) aufgelöst. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft, was ein Öl ergab, das in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert wurde, was einen Niederschlag ergab. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus IMS umkristallisiert, was 4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(3-phenoxypropyl)piperidindihydrochlorid, Fp. 294-295ºC, ergab.

BEISPIEL 30

Analog Beispiel 26 wurde eine Suspension von (2- Dimethylaminoethyl)triphenylphosphoniumbromid (22,6 g) in THF (200 ml) mit n-Butyllithium (20 ml, 2,5M Lösung in Hexanen) versetzt. Die Mischung wurde mit 1-(4-Phenoxybutyl)-4- piperidon (12,35 g) in trockenem THF (20 ml) behandelt. Das nach Aufarbeitung erhaltene Öl wurde innerhalb von 16 Stunden in IMS über Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 1 Atmosphäre hydriert, was 4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(4-phenoxybutyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 268-270ºC, ergab.

BEISPIEL 31

Eine Mischung aus 4-Aminomethylpiperidin (5,0 g), 4'Chloracetophenon (6,77 g), p-Toluolsulfonsäure (katalytisch wirksame Menge) und Toluol (50 ml) wurde 8 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das gebildete Wasser mit einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit (8,64 g) und Triethylamin (6,1 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden am Rückfluß gekocht und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (3,4 g) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden am Rückfluß gekocht und dann bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2M Salzsäure aufgelöst, mit Essigsäureethylester gewaschen, mit 5M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab. Das Öl wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, was einen Feststoff ergab, der abfutriert und aus absolutem Ethanol umkristallisiert wurde, was 4-[1-(4-Chlorphenyl)ethylaminomethyl]-1-(2-phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 220ºC, ergab.

BEISPIEL 32

Analog Beispiel 31 wurde eine Mischung aus 4-(2- Aminoethyl)piperidin (5,0 g), 4'-Chloracetophenon (6,04 g), p-Toluolsulfonsäure (katalytisch wirksame Menge) und Toluol (100 ml) 10 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei Wasser mit einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2-Bromethylphenylether (7,85 g) und Triethylamin (5,4 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Ethanol (100 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (3,4 g) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend aufgearbeitet, was ein Öl ergab, das durch Blitzchromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus -Essigsäureethylester und Triethylamin im Verhältnis von 95:5 als mobile Phase gereinigt wurde, was 4-{2-[1- amino]ethyl}-1-(2-phenoxyethyl)piperidin in Form eines Öls ergab.

BEISPIEL 33

a) Eine Mischung aus 4-Aminomethyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidin (20,0 g) in Pyridin (85 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytisch wirksame Menge) wurde unter Rühren mit Essigsäureanhydrid (8,72 g) versetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen auf Raumtemperatur gehalten wurde. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockene eingedampft. Durch Zusatz von Toluol und Abdestillieren des Toluols wurde Wasser entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) und 2M Salzsäure (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Dichlormethan gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was N-[1-(2-Phenoxyethyl)piperid-4- ylmethyl]acetamid in Form eines Öls, das beim Stehenlassen fest wurde, Fp. 79-80ºC, ergab.
b) Eine Lösung des Acetamids aus Teil a) (6,05 g) in trockenem THF (50 ml) wurde unter Stickstoff und Kühlung auf Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,88 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) in trockenem THF (40 ml) getropft. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt und dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Ethyliodid (3,42 g) in trockenem THF (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Anschließend wurde die Mischung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2M Salzsäure aufgenommen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Natronlauge basisch gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab. Das Öl wurde mit siedendem Petrolether (Sp. 60-80ºC) extrahiert, wonach die Extrakte vereinigt und bis zur Trockene eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Petrolether (Sp. 60-80ºC) (100 ml) gerührt. Die Lösung wurde vom Rückstand abdekantiert, getrocknet und eingedampft, was N-Ethyl-N-[1-(2-phenoxyethyl)piperid-4-ylmethyl]acetamid ergab.
c) Gerührtes trockenes THF (11 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff mit Lithiumaluminiumhydridlösung (11,5 ml, 1M Lösung in THF) versetzt. Nach 5 Minuten Rühren wurde bei 0ºC konzentrierte Schwefelsäure (0,31 ml) zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren wurde dann eine Lösung des Produkts aus (2,65 g) in trockenem THF (15 ml) bei 0ºC zugetropft. Die Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Eis abgekühlt und nacheinander tropfenweise mit einer Mischung aus Wasser und THF (1:1) (2 ml) und 2M Natronlauge (7 ml) versetzt. Das Gemisch wurde filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab. Das Öl wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer Chlorwasserstoffiösung behandelt, was einen Feststoff ergab, der abfutriert und aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde, was 4-Diethylaminomethyl- 1-(2-phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 195-197ºC, ergab.

BEISPIEL 34

Analog Beispiel 33 c) wurde N-[1-(2-Phenoxyethyl)piperid-4- ylmethyl]acetamid (13,0 g) zu 4-(Ethylaminomethyl)-1(2- phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 268-270ºC, reduziert.

BEISPIEL 35

Eine Lösung von 4-(Ethylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl) - piperidin (3,0 g) in 98%iger Ameisensäure (2,2 ml) und 37%igem wäßrigem Formaldehyd (2,06 ml) wurde 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel 10 ergab ein Öl, das in Ether aufgelöst und mit etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt wurde, was einen Feststoff ergab, der abfiltriert und aus absolutem Ethanol umkristallisiert wurde, was 4-(N-Ethyl-N-methylaminomethyl)- 1-(2-phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 248-250ºC, ergab.

BEISPIEL 36

a) Zu einer Lösung von 4-Aminomethyl-1-(2- phenoxyethyl)piperidin (6,0 g) in Dichlormethan (50 ml) und Triethylamin (3,9 ml) wurde bei 0ºC eine Lösung von Propionylchlorid (2,37 g) in Dichlormethan (10 ml) getropft. Die Lösung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Bei Raumtemperatur wurde weiteres Propionylchlorid (0,3 ml) zugesetzt und die Lösung eine weitere halbe Stunde gerührt. Nach Zugabe von weiterem Propionylchlorid (0,3 ml) wurde die Mischung eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit 2M Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit Essigsäureethylester gewaschen, dann mit Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab, das beim Stehenlassen fest wurde, was N-[1-(2- Phenoxyethyl)piperid-4-ylmethyl]propionamid, Fp. 85-86ºC, ergab.
b) Das Produkt aus Teil a) wurde analog Beispiel 33 c) zu 1-(2-Phenoxyethyl)-4-(propylaminomethyl)piperidindihydrochlond, Fp. 265-267ºC, reduziert.

BEISPIEL 37

Eine Suspension von (2-Dimethylaminoethyl)triphenylphosphoniumbromid (9,46 g) in trockenem THF (60 ml) wurde unter Stickstoff bei 0ºC innerhalb von 5 Minuten mit n- Butyllithium (9,13 ml, 2,SM Lösung in Hexanen) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt und anschließend innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit 1-(2-Phenoxyethyl)4-piperidon (5,0 g) in THF (15 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 5 Stunden auf 60ºC erhitzt. Dann wurde die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Wasser gequenscht und mit Essigsäureethylester verdünnt. Nach Zugabe von 2M Salzsäure wurde die Mischung getrennt. Die organische Schicht wurde mit 2M Salzsäure extrahiert, wonach die vereinigten sauren Schichten basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert wurden, was ein Öl ergab. Das Öl wurde durch Blitzchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan und dann mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis von 1:1 als mobiler Phase gereinigt. Das nach der Chromatographie erhaltene Öl wurde in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Ether wurde abdekantiert und der verbleibende halbfeste Rückstand mit einer Mischung aus Aceton und Ether im Verhältnis von 1:1 trituriert und filtriert, was einen Feststoff ergab, der aus IMS umkristallisiert wurde, was 4-(2-Dimethylaminoethyliden)- 1-(2-phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 234-235ºC, ergab.

BEISPIELE 38-42

Die Beispiele 38-42 wurden analog Beispiel 37 durchgeführt und sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefaßt. Eine Verbindung der Formel IX, worin ALK¹ für -(CH&sub2;)&sub2;- und Y für einen Piperidinring mit ALK¹ in der 1-Stellung und dem Sauerstoff in der 4-Stellung stehen und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Tabelle 1 angegebene Bedeutung haben, wurde mit einer Verbindung der Formel Xa, worin R&sub4; für Wasserstoff, ALK² für Methylen und X für Brom stehen und R&sub5; und R&sub6; die in Tabelle 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt. TABELLE 1
(1) Die sauren Extracte wurden mit verdünnter Natronlauge basisch gestellt und mit Ether extrahiert, was das Produkt in Form der freien Base als öl ergab.
* 2,5M Lösung in Hexanen.
In Tabelle 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt:

BEISPIEL 38

1-(2-Phenoxyethyl)-4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyliden]piperidindihydrochloridhemihydrat, Fp. 227-228ºC.

BEISPIEL 39

4-[2-(N-Benzyl-N-methylaminoethyliden]-1-(2-phenoxyethyl]piperidindihydrochlorid, Fp. 225-226ºC.

BEISPIEL 40

1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(2-dimethylaminoethyliden)piperidin in Form eines Öls.

BEISPIEL 41

4-(2-Dimethylaminoethyliden)-1-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin in Form eines Öls.

BEISPIEL 42

4-(2-Dimethylaminoethyliden)-1-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin in Form eines Öls.

BEISPIEL 43

Eine gerührte Mischung aus 2-Dimethylaminoethyltriphenylphosphoniumbromid (4,71 g) in trockenem THF (50 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff mit n-Butyllithium (4,1 ml, 2,5M Lösung in Hexanen) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt und dann bei 0ºC unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von N-(2-Phenoxyethyl)piperidin-3-carbaldehyd (2,41 g) in THF (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann unter Stickstoff 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und dann mit verdünnter Salzsäure behandelt. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan gewaschen, mit 2M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergeab. Das Öl wurde mit Petrolether abdekantiert, wobei ein öl zurückblieb. Das Öl wurde 64 Stunden bei 5ºC gelagert, wobei ein feinkristalliner Festtoff entstand. Nach Zusatz von Petrolether (Sp. 40-60ºC) wurde die Mischung filtriert, was einen Feststoff ergab, der verworfen wurde. Das Filtrat wurde zu einem schwachgelben Öl eingedampft, das als (E)-3-(3- Dimethylamino-1-propenyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin-dicitrat, Fp. 65-70ºC, ergab.

BEISPIEL 44

Analog Beispiel 22 wurde (E)-3-(Dimethylamino-1-propenyl)- 1-(2-phenoxyethyl)piperidin-dihydrochlorid,Fp. 204-206ºC (unter Zersetzung), hydriert.

BEISPIEL 45

Eine Mischung aus 3-Chlormethyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidinhydrochlorid (4,2 g), Pyrrolidin (1,23 g), Natriumhydrogencarbonat (3,7 g), Kaliumiodid (katalytisch wirksame Menge) und IMS (100 ml) wurde 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Ether versetzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wonach der verbleibende Rückstand mit Pyrrolidin (30 ml) versetzt wurde. Diese Mischung wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abziehan des überschüssigen Pyrrolidins unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Toluol gereinigt. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt und die Etherschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte ergaben ein Öl, das in Ether gelöst und mit etherischer Zitronensäure angesäuert wurde, was einen Feststoff ergab, der nach Abfiltrieren 1-(2- Phenoxyethyl)-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-dicitrat, Fp. 69ºC (unter Zersetzung), ergab.

BEISPIEL 46

Eine Mischung aus 3-Chlormethyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidin (2,8 g) und Piperidin (15 ml) wurde 24 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abziehen des überschüssigen Piperidins unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Toluol gereinigt. Der Rückstand wurde in Ether/Wasser aufgelöst und dann auf einen pH-Wert von 14 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, wobei die kombinierten Etherextrakte ein Öl ergaben, das in Ether aufgelöst und mit etherischer Zitronensäure angesäuert wurde, was einen Feststoff ergab, der nach Abfiltrieren 1-(2- Phenoxyethyl)-3-(piperidin-1-ylmethyl)piperidin-dicitrat, Fp. 88-89ºC (unter Zersetzung), ergab.

HERSTELLUNG VON AUSGANGSMATERIALIEN

Ausgangsmaterialien, die nicht unten aufgeführt sind, waren im Handel erhältlich und sind im Feinchemikalienverzeichnis oder in Zuliefererkatalogen zu finden.

[2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid

a) Eine Mischung aus 2-Bromethylphenylether (20,0 g), Triphenylphosphin (26,2 g) und Phenol (200 g) wurde unter Rühren 48 Stunden auf 90ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf etwa 40ºC abgekühlt und zu Ether (1500 ml) gegeben. Der Ether wurde abdekantiert und das verbleibende Öl mit Ether trituriert, bis ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, was (2-Phenoxyethyl)triphenylphosphonium bromid ergab.
b) Eine Mischung aus dem Produkt aus a) (10 g), Pyrrolidin (5,0 g) und DMSO (20 ml) wurde unter Rühren 10 Minuten auf 40ºC erwärmt. Die Mischung wurde in Ether gegossen. Dann wurde der Ether abdekantiert und das verbleibende Öl mit Ether trituriert, was einen Feststoff ergab, der nach Abfiltrieren [2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)triphenylphosphoniumbromid, Fp. 188-190ºC, ergab.
Die anderen in Tabelle 1 als Ausgangsmaterialien benötigten Phosphoniumsalze wurden analog durch Umsetzung von (2- Phenoxyethyl)triphenylphosphoniumbromid mit dem entsprechenden Amin hergestellt.

4-(2-(Chlorphenoxy)ethyl]piperidon

Eine Mischung aus 2-Bromethyl-4-chlorphenylether (10,0 g), 4- Piperidon (6,5 g), Natriumhydrogencarbonat (7,14 g) und IMS (100 ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Nach Zusatz von Wasser zum Rückstand wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Hxtrakte wurden dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die sauren Extrakte filtriert und anschließend mit Natronlauge basisch gestellt. Die erhaltene Mischung wurde mit Ether extrahiert, was 4-[2- (Chlorphenoxy)ethyl]piperidon in Form eines Feststoffs ergab.
Die anderen in Tabelle 1 als Ausgangsmaterialien erforderlichen 1-substituierten 4-Piperidone wurden analog durch Umsetzung von 4-Piperidon mit dem entsprechend substituierten handelsüblichen Halogenether hergestellt.

(3-Dimethylaminopropyl)triphenylphosphoniumbromid

a) Eine Lösung von Triphenylphosphin (15,0 g) in Toluol (30 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (28,6 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff 16 Stunden bei 70ºC gerührt, abgekühlt, mit Ether (150 ml) verdünnt und filtriert, was 3-Brompropyltriphenylphosphoniumbromid ergab.
b) Eine Suspension des Produkts aus a) (12,5 g) in absolutem Ethanol (160 ml) wurde bei 0ºC mit einer Lösung von Dimethylamin in IMS (80 ml einer 33%igen Lösung) versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 18 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mit Dichlormethan trituriert. Die Mischung wurde filtriert, was (3-Dimethylaminopropyl)triphenylphosphoniumbromid, Fp. 275ºC, ergab.

2-Chlorethyl-4-chlorphenylether

Eine Mischung aus 4-Chlorphenol (100 g), 1-Brom-2-chlorethan (335 g), Kaliumcarbonat (129 g) und Aceton (2 1) wurde unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen der Mischung bis zur Trockene unter vermindertem Druck wurde der kalte Rückstand mit Dichlormethan versetzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit 5M Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, was 2-Chlorethyl-4-chlorphenylether in Form eines Öls ergab.

4-(2-Dimethylaminoethyl)piperidin

a) Eine Mischung aus 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin (26 g) in Dichlormethan (250 ml) und Triethylamin (16,3 ml) wurde bei 0ºC innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit Benzolchlorid (25,6 ml) in Dichlormethan (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was ein farbloses Öl ergab. Das Öl wurde in 1,4-Dioxan (250 ml) aufgelöst und nach Zugabe einer Lösung von Natriumhydroxid (5,0 g) in Wasser (20 ml) 16 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 6 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Mischung wurde annähernd bis zur Trockene eingedampft und mit 2M Natronlauge basisch gestellt, wonach das Produkt mit Dichlormethan extrahiert wurde, was 1-Benzoyl-4-(2- hydroxyethyl)piperidin in Form eines Öls ergab.
b) Eine Lösung des Produkts aus a) (1,0 g) in Chloroform (10 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Thionylchlorid (0,38 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wurde die Mischung bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was 1-Benzoyl-4-(2-Chlorethyl)piperidin in Form eines Öls ergab.
c) Eine Mischung des Produkts aus b) (11,61 g) und einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in absolutem Ethanol (100 ml) wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde bis zur Trockene eingedampft und mit 2M Salzsäure (50 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung mit Ether gewaschen, wonach die saure Schicht mit 2M Natronlauge basisch gestellt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert wurde, was eine gummiartige Substanz ergab. Diese wurde in Petrolether (Sp. 60-80ºC) aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft. Ein Teil des Öls (1,5 g) wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer Oxalsäure angesäuert, was 1-Benzoyl-4-(2-dimethylaminoethyl)piperidin-oxalat, Fp. 82-84ºC, ergab.
d) Das Öl aus c) (6,0 g) wurde mit 6M Salzsäure (50 ml) 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde annähernd bis zur Trockene eingedampft und mit 2M Natronlauge basisch gestellt. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab, das in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert wurde. Die Mischung wurde filtriert, was einen Feststoff ergab, der aus einer Mischung aus IMS und IPA im Verhältnis von 1:1 umkristallisiert wurde, was 4-(2-Dimethylaminoethyl)piperidin-dihydrochlorid, Fp. 242-245ºC, ergab.

4-(2-Piperidinoethyl)piperidin

a) Eine Mischung aus 1-Benzoyl-4(2-chlorethyl)piperidin (5,86 g), Piperidin (11,52 ml) und IMS (100 ml) wurde 10 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde annähernd bis zur Trockene eingedampft und dann durch azeotrope Destillation mit Toluol getrocknet. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit 2M Natronlauge und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 2M Salzsäure extrahiert, wonach die vereinigten sauren Schichten mit 2M Natronlauge basisch gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert wurden, was 1-Benzoyl-4-(2-piperidinoethyl)piperidin in Form eines Öls ergab.
b) Das Produkt aus a) (5,81 g) wurde mit 6M Salzsäure (100 ml) 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde bis zur Trockene eingedampft, anschließend mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2M Natronlauge basisch gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert, was Piperidinoethyl)piperidin in Form eines Öls ergab.

4-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl]piperidin

a) Eine Mischung aus 1-Benzoyl-4-(2-chlorethyl)piperidin (11,61 g), N-Methylbenzylamin (16,75 g) und IMS (100 ml) wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde bis zur Trockene eingedampft, wonach der Rückstand mit 4M Salzsäure (50 ml) versetzt wurde. Die Mischung wurde mit Ether gewaschen und die saure Schicht anschließend mit 4M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab. Nach dem Abdestillieren von überschüssigem Amin bei 13 mbar wurde der Rückstand mit Petrolether (Sp. 40-60ºC) trituriert. Der überstehende Petrolether wurde abdekantiert und das verbleibende 61 im Vakuum getrocknet, was 1-Benzoyl-4-[2-(N-benzyl-N- methylamino)ethyl]piperidin ergab. Ein kleiner Teil des Öls wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer Oxalsäure angesäuert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der feste Rückstand mit Aceton trituriert und filtriert, was das Oxalatsalz, Fp. 141-142ºC, ergab.
b) Das Öl aus a) (5,0 g) wurde mit 6M Salzsäure (50 ml) 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde annähernd bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 2M Natronlauge basisch gestellt. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert, was ein Öl ergab, das in Ether aufgelöst, mit etherischer Oxalsäure angesäuert und anschließend filtriert wurde, was einen Feststoff ergab, der nach Umkristallisieren aus IMS 4-[2-(N-Benzyl-N- methylamino)ethyl]piperidin-dioxalat, Fp. 95-96ºC, ergab.

N-(2-Phenoxyethyl)piperidin-3-carbaldehyd

a) Eine Mischung aus 3-Piperidincarbonsäureethylester (20,58 g), 2-Bromethylphenylether (26,31 g), Natrium hydrogencarbonat (10,99 g) und IMS (100 ml) wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde bis zur Trockene eingedampft und anschließend mit Wasser (100 ml) und 2M Natronlauge (20 ml) verdünnt. Diese Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten Dichlormethanextrakte mit 2M Salzsäure extrahiert wurden. Die sauren Extrakte wurden mit Dichlormethan gewaschen und dann mit 2M Natronlauge basisch gestellt. Diese Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, was N-(2-Phenoxyethyl)piperidin-3- carbonsäureethylester in Form eines Öls ergab. Eine Probe des Öls wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer Oxalsäure versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus wäßrigem Propan-2-ol umkristallisiert, was N-(2-Phenoxyethyl)piperidin-3-carbonsäureethylester-oxalathemihydrat, Fp. 131- 132ºC, ergab.
b) Eine gerührte Mischung aus N-(2-Phenoxyethyl)piperidin-3- carbonsäureethylester (5,0 g) in trockenem THF (50 ml) wurde unter Stickstoff bei 0ºC mit Diisobutylaluminiumhydrid (13,2 ml einer 1,5M Lösung in Toluol) versetzt. Die Mischung wurde mit Wasser (5 ml) gequenscht und dann mit gesättigter Rochelles-Salzlösung behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde getrennt und die organische Schicht gewaschen, getrocknet und eingedampft, was N-(2- Phenoxyethyl)piperidin-3-carbaldehyd in Form eines Öls ergab.

3-Chlormethyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidin-hydrochlorid

a) Eine Mischung aus 2-Bromethylphenylether (20,1 g), Piperidin-3-yl-methanol (11,5 g), Natriumhydrogencarbonat (8,4 g) und IMS (100 ml) wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser (50 ml), 2M Natronlauge (20 ml) behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann mit 2M Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit Dichlormethan gewaschen und anschließend mit 2M Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was 1-(2-Phenoxyethyl)piperidin-3-ylmethanol in Form eines Öls ergab.
b) Eine gerührte Lösung von 1-(2-Phenoxyethyl)piperidin-3- ylmethanol (5,0 g) in Chloroform (70 ml) wurde bei 0-5ºC tropfenweise mit einer Lösung von Thionylchlorid (1,7 ml) in Chloroform (10 ml) versetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung 2,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit Ether trituriert und filtriert, was 3-Chlormethyl-1-(2- phenoxyethyl)piperidin-hydrochlorid, Fp. 125-127ºC, ergab.

PHARMAZEUTISCHE BEISPIELE

Beispiel U

Bei der Herstellung von Kapseln werden 10 Gewichtsteile Wirkstoff und 240 Gewichtsteile Lactose entagglomeriert und vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel V

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
Der Wirkstoff, die Lactose und ein Teil der Stärke werden entagglomeriert und vermischt, und die erhaltene Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt. Anschließend wird die Mischung in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel W

Tabletten werden nach der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Die Tabletten werden auf herkömmliche Weise unter Verwendung einer Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diethylphthalat in einem Mischlösungsmittel aus Ethanol und Dichlormethan im Verhältnis von 1:1 magensaftresistent beschichtet.

Beispiel X

Bei der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichtsteile Wirkstoff in 1300 Gewichtsteile halbsynthetischer Glyceride als Suppositorienbasis eingearbeitet, wonach die Mischung zu Suppositorien geformt wird, die jeweils 100 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel Y

Bei der Herstellung von Kapseln werden 50 Gewichtsteile Wirkstoff, 300 Gewichtsteile Lactose und 3 Gewichtsteile Magnesiumstearat entagglomeriert und vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 50 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel Z

Der Wirkstoff wird durch gründliche Homogenisierung so lange in die Basis eingearbeitet, bis der Arzneistoff gleichmäßig verteilt ist. Die Salbe wird in 10 g fassende bernsteinfarbene Schraubdeckelgläser abgefüllt.
Wirkstoff 0,1 g
Welches Weißparaffin auf 10 g

Claims

1. Verbindungen der Formel I

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe stehen;

ALK eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub2;- Alkylgruppen substituierte C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylenkette bedeutet;

Y einen über Stickstoff an ALK¹ gebundenen Piperidinring darstellt;

R&sub4; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;

die gestrichelte Linie in --- eine Bindung bedeutet, so daß Y und CR&sub4; durch eine Doppelbindung verbunden sind, oder fehlt, wobei die freie Valenz an Y durch Wasserstoff und die freie Valenz an CR&sub4; durch Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe aufgefüllt wird;

ALK² fehlt oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppen substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette bedeutet und

R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, eine Phenyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin; &sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert ist) stehen oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3-7gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls Schwefel, Sauerstoff oder ein weiteres Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, bedeuten;

mit Ausnahme von 4-Aminomethyl-1-(2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin, 4-(2-Aminoethyl)-1-(2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin und 3-Aminomethyl-1-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß Formel II

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei

R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe stehen;

n = 2-4 und m = 1-3 ist;

R&sub6; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylgruppe (in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist) steht und

R&sub6; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist) steht;

oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring, einen Piperidinring oder einen Morpholinring bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 gemäß Formel III

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei

R&sub1; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;

R&sub2; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;

n gleich 2 und m gleich 1-3 ist;

R&sub3; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder Hydroxy steht;

R&sub5; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylgruppe (in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist) steht und

R&sub6; fur eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist) steht;

4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R&sub1; für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy oder Methyl steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R&sub2; für Wasserstoff oder Chlor steht.

6. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R&sub3; für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht.

7. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R&sub5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl und R&sub6; für Methyl, Ethyl, Propyl oder Benzyl steht oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring oder einen Piperidinring bedeuten.

8. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei m gleich 1 ist.

9. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, auugewählt aus:

4-(Dimethylaminomethyl)-1-[2-(4-methylphenoxy)ethyl]piperidin;

1-[2-(3-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(dimethylaminomethyl)piperidin;

4-(N-Benzylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;

4-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin,

4-(Dimethylaminomethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;

1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-4-(dimethylaminomethyl)piperidin;

4-(Dimethylaminomethyl)-1-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin;

4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-[2-(4-methylphenoxy)ethyl]piperidin;

4-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl]-1-(2-phenoxyethyl)piperidin;

1-(2-Phenoxyethyl)-4-(2-piperidinoethyl)piperidin und

4-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(2-phenoxyethyl)piperidin.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I

und deren pharmazeutisch unbedenklicher Salze, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe stehen;

ALK¹ eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub2;- Alkylgruppen substituierte C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylenkette bedeutet;

Y einen über Stickstoff an ALK¹ gebundenen Piperidinring darstellt;

R&sub4; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;

R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin; &sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert ist) stehen oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3-7gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls Schwefel, Sauerstoff oder ein weiteres Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, bedeuten.

11. Verbindungen der Formel I

Y einen über Stickstoff an ALK¹ gebundenen Piperidinring darstellt;

R&sub4; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;

ALK² fehlt oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppen substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette bedeutet und R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (in der der Phenylring gegebenenfalls durch eine bzw. ein oder mehrere C&sub1;&submin; &sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert ist) stehen oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3-7gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls Schwefel, Sauerstoff oder ein weiteres Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, bedeuten; zur Verwendung als Arzneimittel.

12. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 11 zur Verwendung als Antiphlogistika.

13. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 11 zur Verwendung als Antiallergika.

14. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 11 zur Verwendung als Immunmodulatoren.

15. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 11 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Entzündung und/oder Allergie und/oder immunologisch bedingter Krankheiten.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei dem man:

a) eine Verbindung der Formel IV

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und ALK¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben und L&sub1; eine Abgangsgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel V

worin Y, R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt

oder

b) eine Verbindung der Formel VI

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R&sub1;&sub2;CP eine Gruppe bedeutet, die bei Reduktion eine Gruppe R&sub5; der Formel -CH&sub2;R&sub1;&sub2; ergibt, und R&sub1;&sub1; für R&sub6; (oder R&sub1;&sub2;CO, wobei Verbindungen entstehen, in denen R&sub5; und R&sub6; gleich sind) steht, bei einer Temperatur im Bereich von - 50 bis 200ºC mit einem Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel I, worin R&sub5; eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe bedeutet, umsetzt oder

c) eine Verbindung der Formel VII

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und -N=R&sub1;&sub3; eine Gruppe bedeutet, die bei Reduktion -NHR&sub6; ergibt, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200ºC mit einem Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel I, worin R&sub5; für Wasserstoff steht, umsetzt oder

d) eine Verbindung der Formel VIII

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y, R&sub4;, R&sub6; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und PG&sub1; eine Aminschutzgruppe bedeutet, zu Verbindungen der Formel I, worin R&sub5; für Wasserstoff steht, entschützt oder

e) eine Verbindung der Formel IX

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹ und Y die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Wittig-Reagens, beispielsweise (a) einer Verbindung der Formel Xa

worin ALK², R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen steht, oder (b) einer Verbindung der Formel Xb

in ALK², R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R&sub1;&sub6; eine Alkylgruppe bedeutet, wobei Xa oder Xb in einer inerten organischen Flüssigkeit mit einer Base vorbehandelt und das Gemisch in einer inerten organischen Flüssigkeit vereinigt worden ist, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Biedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit zu Verbindungen der Formel I, worin (CR&sub4;) über eine Doppelbindung mit Y verbunden ist, umsetzt oder

f) Verbindungen der Formel XI

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Y, R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und -ALK³-CO- eine Gruppe bedeutet, die bei Reduktion eine Gruppe der Formel -ALK¹- ergibt, in einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit reduziert oder

g) Verbindungen der Formel XII

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und PG&sub2; für eine Aminschutzgruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder einer Säure bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC zu Verbindungen der Formel I, worin R&sub5; und R&sub6; für Wasserstoff stehen, hydrolysiert oder

h) eine Verbindung der Formel XIII

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Y, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und -(ALK³)-CO- und (ALK&sup4;)-CO für Gruppen stehen, die bei Reduktion ALK¹ bzw. ALK² ergeben, in einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit reduziert oder

i) eine Verbindung der Formel XIV

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹ die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, ALKE fehlt und Y¹ für einen Piperidinring oder einen Pyridiniumring mit einem Halogenid-Gegenion steht, in einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit mit einem Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel I, worin ---CR&sub4;- für Methylen steht, ALK² fehlt und R&sub5; und R&sub6; für Wasserstoff stehen, umsetzt oder

j) eine Verbindung der Formel XIV

worin -(ALK&sup6;)-CN für eine Gruppe steht, die bei Reduktion - CH(R&sub4;)-(ALK²)-NH&sub2; ergibt, und Y¹ für einen Piperidinring oder einen Pyridiniumring mit einem Halogenid-Gegenion steht, in einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit mit einem Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelte Linie fehlt, die freie Valenz an Y durch Wasserstoff und die freie Valenz an CR&sub4; durch Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe aufgefüllt wird, R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff bedeuten und ALK² für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylenkette steht, umsetzt oder

k) eine Verbindung der Formel XV

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y, R&sub4; und ALK² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und L&sub6; für eine Abgangsgruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit mit einer Verbindung der Formel XXX

worin R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder

l) eine Verbindung der Formel XVI

worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eineB Azodicarbonsäuredialkylesters und eines Phosphor(III)-Reagens gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen FlüsBigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit mit einer Verbindung der Formel XVIII

umsetzt oder

m) Verbindungen der Formel XL

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, ALK¹, Y und R&sub4; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Redüktionsmittel zu Verbindungen der Formel I, worin R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff bedeuten und ALK³ fehlt, umsetzt oder

n) eine Verbindung der Formel V

worin Y, R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der inerten organischen Flüssigkeit mit einer Verbindung der Formel XLI

worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und -(ALK&sup7;)-CHO für eine Gruppe steht, die bei Umsetzung und Reduktion eine Gruppe der Formel ALK¹ ergibt, umsetzt und anschließend das Produkt gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC mit einem Reduktionsmittel umsetzt oder

o) eine Verbindung der Formel XVI

worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel XLII

worin ALK¹, Y, R&sub4;, ALK², R&sub5; und R&sub6; die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und L&sub1; für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt oder

p) eine Verbindung der Formel I, worin R&sub6; und/oder R&sub5; für Wasserstoff stehen, entweder

1) direkt unter Verwendung eine. Alkylierungsmittels der Formel R&sub5;L&sub3; oder R&sub6;L&sub3;, worin L&sub3; für eine Abgangsgruppe steht, in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0-150ºC gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder

2) durch reduktive Alkylierung bei einer Temperatur im Bereich von 0-200ºC gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit zu Verbindungen der Formel I, in der R&sub5; und/oder RE für eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe stehen, alkyliert oder

g) eine Verbindung der Formel I, worin --- für eine Doppelbindung steht, in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 0-250ºC zu Verbindungen der Formel I, worin --- für eine Einfachbindung steht, hydriert.