JPS63154683A

JPS63154683A - ピリダジノン誘導体又はその塩類

Info

Publication number: JPS63154683A
Application number: JP29956686A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Okujima; 奥島　弘己; Akihiro Narimatsu; 明博成松; Makio Kobayashi; 小林　牧生; Rikizo Furuya; 力三古矢; Yoshi Kitada; 好喜多田
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1986-12-16
Filing date: 1986-12-16
Publication date: 1988-06-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は強心剤として有用な新規なビリダジノン誘導体
またはその塩類に関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）強心剤
は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有し、
従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となった夛あるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないとい声った不都合を有するものが多い。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（■）：〔上記式
中で　Ｒ１は水素原子又はａ、、Ｃ，のアルキル基を表
わし、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４は水素原子、０１〜Ｃ５の
アルコキシ基又は水酸基を表わす。なおＲ２，Ｒ８およ
びＲ４のうちλつが一緒になって−Ｏ−０Ｈ２−０−１
又は−ｏ−ｃｍ２ｃＨ２−ｏ−全形成しテモよい、、ま
たｍおよびｎ＃′ｉそれぞれθ〜４ｔの整数を表わし％
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ−又は単結合を表わす。

（Ｒ５は水素原子又は０１〜Ｃ５のアルキル基を表わす
。）ｆｃだし１ｍがθのときＸは単結合のみを表わす。

また点線はピリダジノン環のｙ位と！位の釈索原子間の
結合が単結合又は二重結合であることを表わす。〕で示
されるビリダジノン誘導体またはその塩類に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式ＣＩ）においてＲ１としては水素原子；メチ
ル基、エチル基、プロピル基等の０１〜０５のアルキル
基が挙げられる。Ｒ２，Ｒ８およびＲ４としては水素原
子；水酸基又はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基
等のＣ，、Ｃ，のアルコキシ基が挙げられ、これらのう
ちの２つ力１−緒に々つて−０−ＯＨ２−０−又は−ｏ
−ｃ馬（Ｒ２−ｏ−を形成してもよい。また、Ｘが−Ｎ
−のときのＲ５の具体例としては水素原子；メチル基、
エチル基、プロピル基等の０１〜Ｃ５のアルキル基が挙
げられる。

一般式（Ｉ）で示されるビリダジノン誘導体の具体例と
しては、例えば以下のような化合物が挙げられる。

また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。

次に本発明化−合物の製造法について説明する。

本発明におけるビリダジノン誘導体は、例えば次の様な
経路で製造される。

ＩＲ’　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１）尚
、原料である上記一般式（ｍ）で示されるアミンは、以
下の経路に従って合成される。

（ｉ［ｌ）（ＩＩＩ）〔上記式中で、Ｈｌ、Ｒ２、Ｒ８，Ｒ’、　Ｘ、　ｍ、
　ｎおよおび点線は上記一般式（１）で定義したとｓｒｖである。

また、上記反応式／）、　２）および３）における２は
ハロゲン原子を表わし、人は鴛累原子の４Ｆ−ば４１ｉ！基、例えはシッフ堝基奔≠枳ペンジルオキジカ
ルボニル基等を表わす。〕すなわち、カルボン酸（Ｉ［）とアミン（Ｉ［［）との
アミド結合生成反応により上記一般式ＣＩ）の化合物を
製造できる。

このアミド結合生成の方法としては例えば（イ）混合酸
無水物法、すなわちカルボン酸（Ｉｆ）にアルキルハロ
カルボン酸を反応させ混合酸無水物とし、これにアミン
（ＩＩＩ）を反応させる方法、（ロ）カルボジイミド法
、すなわちカルボン酸（ｒｌ）とアミン（Ｉｌｌ）　１
！−ジシクロへキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存
在下縮合させる方法、ｌ／→その他カルボン酸ハライド
法、活性エステル法等などが挙げられ、このうち混合酸
無水物法が最も好ましい。

混合酸無水物は、塩基性化合物（トリエチルアミン、ピ
リジン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基；炭
酸カリウムなどの無機塩基）の存在下カルボン酸（ＩＩ
）とアルキルノ）ロカルボン酸をテトラヒドロフラン、
ジオキサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなど混合
酸無水物法に慣用の溶媒中又はそれらの混合溶媒中で反
応させることにより製造する。

反応温度は一２０°〜／θ０℃程度であり、反応時間は
！〜１０時間程度である。

荀られる混合酸無水物は通常単離することなくアミンＣ
ＩＩＩ）と反応させることができる。アミン（ＩＩＩ）
との反応は一コθ℃〜／θＯ℃にてｊ分〜／θ時間程度
で行なう。

カルボン酸（Ｉ［）は、ジャーナルオプメジシナルケ４
ストリー（：ｆ、　ＭｅｃＬ、Ｏｈｅｍ、　）　　／　
７巻２７／−２７６頁（／１７４を年）によって公知の
化合物である。

本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非経口の適当な投与方法によシ投毒することができる
。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビ注射液等が挙げられ
る。勿論これらを組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また１本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法。

投与の時期・間隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性質
・調剤・種類、有効成分の種類などを考直して、医師に
よシ決定される。

例えば、経口投与の場合１体重／＆Ｐ／日当シ、０、／
〜／　ＯＷ９／ｋｌ程度の投与量が選ばれるが。

もちろんこれに制限されない。

（実施例）以下、実施例によシ本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限夛、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

参考例グー（アミノメチル）ピペリジンｒ、ｏｙ、ベンズアル
デヒド７．／ｄト）ルエン／４ｔＯｄの混合物を、水を
共沸で除去しながら、還流下２時間脱水反応を行った。

この反応混合物を室温まで冷却した後、トリエチルアミ
ンワ、ｔｗｌを加え、ついでｐ−メトキシベンジルクロ
リドワ、６ｍｌを加えた。混合物をｒｏ℃油浴に浸し％
／θ時間反応を行った。

この反応混合物に水２００ｔｌと濃Ｊ４　Ｍ　２　ｔ　
ｓｌを加え、ｒｏ℃でｙ時間攪拌した。反応混合物を室
温まで冷却後、分液し水層を酢酸エチルで２回洗浄し、
更にジクロロメタンで２回洗浄した。

水Ｉ６にｊＮ−水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性＜
ｐＨｆ！／／）とし目的物をジクロロメタン／！Ｏｄで
ダ回抽出した。有機層をｌ他２Ｓ０４で乾燥後、製綿し
、残渣ｔシリカゲルクロマト処理ｃｉ媒：クロロホルム
−クロロホルム／メタノール＝　−２／／　）　した。

目的物を含む７ランクシＮ）（Ｈ２−ＮＨ２−４，淡褐
色オイル）１０．ｔ２ｔ（収率ｇ！チ）を得た。

ルムアミドｊｄとテトラヒドロフラン７　ｍｌ　Ｉｃ　
溶解し−−２ｄ’〜−３０℃に冷却後、トリエチルアミ
ンθ、／４ｔｄｊとクロロギ酸エチル０．０９ｊｔｄと
を順次加え混合酸無水物を調製した。この冷反応混合物
に　ｃＨ，ｏ−（ＩＪａａ２−ｇｍ２−皿２０．コダ２
を加え、−コθ℃で２θ分攪拌後徐々に室温まで昇温し
コ時間反応を行った。反応混合物を濃縮後、残渣をシリ
カゲルクロマト処理（溶媒；クロロホルム→クロロホル
ム／メタノール＝１０／／）を行い、目的物を含むフラ
クションを集め、濃縮した。

残渣をＨ，Ｎ−ジメチルホルムアミド！ｄとエタノール
λθｄに溶解した。この溶液を氷冷した後、／Ｎ−塩酸
／エタノール／、！ｄを加え、ついでエチルエーテル／
θＯｗｌを加え、目的物の塩酸塩を沈澱させた。析出し
た固体をＦ増し、エーテル洗浄後乾燥し、白＠回体とし
て目的物の塩酸基を荀た。

収量＝０．３０２、融点：２７３．０°−２７６、θ℃
工Ｒ：＃りｊ（”ｍ−’ 試験例実施例で祷られた化合物の強心剤としての有用性を、標
準の薬理学試験方法で、例えば犬の摘出乳頭筋及びモル
モットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加を起こし、
また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増加を起こす点に
訃ける有効性により実証する。薬理試験方法につき以下
に述べる。

１　犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法犬摘出乳頭
筋変叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン・ジャ
ーナル・オプ・フイジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ
、　Ｆｈｙｓｉｏｌ、　）　２／ｄ”巻、／４ｔ！ター
／４１６１頁、／り７０年、アメリカ参照〕に従い作製
した。溶媒に溶解した化合物を、−上〇− 標本に近接動性し、乳頭筋の収縮力に対する作用を記録
した。

２　モルモット摘出左心房を用いる方法体重２００〜５
ｏｏｔの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに左
心房を摘出し九の底部に固定した。臓器浴中のクレブス
−ヘンスライド液にはり！チの０２と！チのＣＯ２とか
らなる混合ガスを通気した。左心房の心耳に糸をとりつ
けその糸の他端をトランスデユーサ−につなぎ、等尺性
張力を測定した。標本には０．６　ｔの静止張力をかけ
た。標本を２本の白金電極を介して持続／ミリ秒、聞僅
のん！倍の電圧の矩形波によ９７秒間にコ回の割合で電
気的に駆動した。標本作製後３０分間安定させた後、溶
媒に溶解した化合物と臓器浴中に加え、反応を記録した
。

３　麻酔した犬を用いる方法体重ｔ〜／！鱈の雌雄雑犬を用いた。犬は３０η／ｈｃ
静注）のベントパルビタールナトリウムで麻酔し、人工
呼吸を行った。左第四および第五肋間を開胸し、第五肋
骨は切除した。心のり膜を切開し、心臓を露出し虎。上
行大動脈に電磁流量計のプローブをとシつけ大動脈崩流
量を測定し、それを心拍出量（ＣＯ）の概指数として使
用した。左心室にポリエチレンカニユーレを挿入し、左
心室内圧を測定し、それよＦ）Ｍ気菌に左心室内圧の変
化率（ｄｐ／ａｔ　）を求めた。右心室壁に歪測定ゲー
ジをとフつけ、右心室筋の収縮力（０ｏｎｔ　）を測定
した。全身抽圧は左大腿動脈から測定した。心拍数は心
電図（第五誘導）よシ測定した。溶媒に溶解した化合物
は、左大腿静脈よシ静脈内投与した。

上記した薬理試験を行ったとき、本発明に係る強心剤は
犬乳頭筋、モルモット左心房筋の収縮力を増加させ、ま
た麻酔犬の左心室内圧変化率の最大値（ｄｐ／　ａｔｍ
ａｘ　）　Ｃｏｎｔ　、　Ｃｏの増加、すカわち心臓収
縮性の増加を引き起こした。

犬乳頭筋収縮力の増加率、モルモット左心房収縮力の増
加率、および麻酔犬のｄｐ／　ａｔ　ｍａｘ　。

０ｏｎｔ、　Ｃ！Ｏの増加率を表／に示す。

（発明の効果）上記した結果から明らが力とおシ、本発明の化合物は、
強心剤として有用である。

出　願　人　　三菱化成工業株式会社代　理　人　　弁理士　長谷用　　− ほか７名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿５の
アルキル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水
素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基又は水酸基を表
わす、なおＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４のうち２つが一
緒になつて−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ＿２
ＣＨ＿２−Ｏ−を形成してもよい。またｍおよびｎはそ
れぞれ０〜４の整数を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子
、▲数式、化学式、表等があります▼又は単結合を表わ
す。（Ｒ＾５は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿５のアルキル
基を表わす。）ただし、ｍが０のときＸは単結合のみを
表わす。また点線はピリダジノン環の４位と５位の炭素原子間の
結合が単結合又は二重結合であることを表わす。〕で示されるピリダジノン誘導体又はその塩類。