JPH04217977A - 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾオキサジン又は
ベンゾチアジンの新規な誘導体に関し、またそれらの新
規な化合物の製造法に関する。 【０００２】 【従来の技術】心筋収縮力を増加させる、すなわち陽性
変力性作用を有する薬物としては、過去２００年間、主
に強心配糖体が使用されてきた。しかし、ジギタリス製
剤は、安全域が狭く、治療効果が確実でないという問題
点を有している。 【０００３】最近は、交感神経系に作用して強心効果を
生ずるイソプロテレノール、ドパミン、ドブタミン等の
薬物も使用されているが、これらの薬物は心搏数を増加
させ、不整脈を誘発する可能性が高いという短所がある
ので、静脈投与だけに使われ、慢性うっ血性心不全には
適当でない（Ｄｒｕｇｓ　１９８７，　３３，　５０３
）。それゆえ、陽性変力性作用を有する薬物の研究は、
経口投与が可能であり、安全域が高く、作用時間の長い
ものを指向している。 【０００４】米国特許第４，７２８，６５３号明細書に
は、次の一般式を有するキノロン強心剤が記載されてい
る。 【０００５】 【化４】 【０００６】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は各々
炭素数１〜４個の低級アルキル基、アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシメチル基又はニトロ基であり、Ｒ
４　は水素又は炭素数１〜４個の低級アルキル基又はハ
ロゲン原子を表す。） 【０００７】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、今ま
で知られている強心配糖体の構造とは異なり、自律神経
系に対する作用でない機構により、陽性変力作用を有す
る下記の構造式（Ａ）の新規なベンゾオキサジン又はベ
ンゾチアジン誘導体を提供することである。 【０００８】本発明の別の目的は、上記の構造式（Ａ）
の新規ベンゾオキサジン又はベンズチアジン誘導体の製
造方法を提供することである。 【０００９】 【課題を解決するための手段】本発明者等は、長い間研
究を行った結果、次の構造式（Ａ）の新規なベンゾオキ
サジン又はベンゾチアジン誘導体及びその塩が、陽性変
力作用による強心作用のある事実を発見して本発明を完
成するに至った。 【００１０】 【化５】 【００１１】（式中、Ｘ及びＹは同じか又は異なり、各
々酸素又は硫黄であり、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は同
じか又は異なり、各々水素、炭素数１〜４個を有する低
級アルキル基を表すか、又はＲ１　とＲ２　はそれらが
結合している炭素原子と共に縮合した芳香環を形成して
いてもよい。） 【００１２】本発明の新規な化合物（Ａ）は、次の反応
式Ｉに示す方法により製造される。 【００１３】 【化６】 【００１４】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前述
のとおりである。Ｒ４　及びＲ５　は同じか又は異なり
、各々水素又は炭素数１〜４を有する低級アルキル基で
ある。）【００１５】化合物（Ｄ）の製造は、既に知ら
れている化合物である（Ｂ）のアルデヒド基が適当な基
で保護された化合物（Ｃ）と、置換イミダゾールとを、
適切な溶媒中で高温で加熱することによって製造する。 【００１６】この反応の溶媒としては、沸点が比較的高
いジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、キシ
レンなどを使用できる。 【００１７】反応は常温ないし使用される溶媒の沸点で
行うことが可能であるが、使用される溶媒の沸点で行う
ことが望ましい。反応は３０分間ないし８時間で完結す
る。反応は常圧下で行うことが望ましい。 【００１８】化合物（Ｅ）は、化合物（Ｄ）に低級アル
コールと水の溶媒中、酸を加え、分解して製造する。こ
の反応の溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコールのような炭素数１〜５の低級アルコー
ルを使用し、酸としては濃塩酸のような強酸を使用する
。 【００１９】構造式（Ｆ）の置換ベンジルアルコールは
、メタノール、エタノールのような炭素数１〜５の低級
アルコール；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のよう
なエーテル類又はその他の有機溶媒中で、水素化ナトリ
ウムホウ素のような還元剤により還元して製造される。 【００２０】アミノベンジルアルコール誘導体（Ｇ）の
製造は、構造式（Ｆ）の化合物に水素化ナトリウムホウ
素又は金属触媒存在下で水素を連続的に接触させ、還元
反応させることによって行われる。 【００２１】そして、目的化合物（Ａ）−１の前駆物質
であるベンジルカーボネート誘導体（Ｈ）は、塩酸除去
剤としてトリエチルアミン、ピリジンのようなアミンを
使用して、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素又は
その他の不活性有機溶媒の存在下に、化合物（Ｇ）にア
ルキルクロロホルメートを常温で撹拌して反応させるこ
とにより得ることができる。 【００２２】得られた化合物（Ｈ）を、塩基性縮合剤と
して過剰量の２８％ナトリウムメトキシドのようなナト
リウムアルコキシドの溶液を使用して、室温で撹拌する
ことにより、目的物質であるベンゾオキサジン誘導体（
Ａ）−１を合成する。 【００２３】また、化合物（Ｇ）にキサントゲン酸アル
キルエステルを添加した後、加熱しながら撹拌し、つい
で溶媒を除去した後、目的物（Ａ）−２を得る。さらに
これに塩基性の条件下で過酸化水素を加えてベンゾチア
ジン誘導体（Ａ）−３を合成する。 【００２４】さらに、化合物（Ｇ）にチオカルボニルジ
イミダゾールを、低級ケトンのような溶媒中で加熱しな
がら撹拌することにより、目的物（Ａ）−４を得る。 【００２５】上記の構造式（Ｇ）の化合物を製造する別
の方法は、次の反応式ＩＩに示すように、構造式（Ｉ）
の化合物をイミダゾール誘導体と反応させて構造式（Ｊ
）の化合物を得、さらに前述の方法と同様に、金属触媒
の存在下に水素で還元して構造式（Ｋ）の化合物を得、
次にアミノ基のオルト位置にヨウ素原子を導入して構造
式（Ｌ）の化合物を合成し、このヨウ素原子をシアノ基
で置換して、構造式（Ｍ）の化合物とし、ついでシアノ
基を還元して構造式（Ｎ）の化合物を得る。 【００２６】 【化７】 【００２７】構造式（Ｎ）の化合物よりアミノベンジル
アルコール誘導体（Ｇ）の製造は、パラジウム（ＩＩ）
の存在下で青酸カリと反応させ、水素アニオンを添加し
、そして水素化ナトリウムホウ素と反応させる３段階に
よって遂行される。 【００２８】構造式（Ａ）の化合物は、遊離塩基の化合
物でも、酸付加塩であっても、いずれも有用である。構
造式（Ａ）の化合物の酸付加塩は、使用に便利な形態で
、遊離塩基の化合物に酸を添加して得ることができるが
、この場合の酸は遊離塩基と結合して薬学的に許容可能
な塩を形成する酸でなければならない。この場合、薬学
的に許容可能な塩は、この塩の陰イオンが普通の治療用
量で動物組織に比較的無害であることを意味する。つま
り、本来の有用な強心作用の特性が、この陰イオンに起
因する副作用のため阻害されないことを意味する。 【００２９】本発明において有用な塩としては、塩酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。 例えば、発明の範囲内の適切な、薬学的に許容可能な塩
は、硫酸塩、メタンスルホン酸塩及び乳酸塩が挙げられ
るほか；塩酸、亜硫酸のような無機酸；酢酸、クエン酸
、酒石酸、エタンスルホン酸、シクロヘキシルスルファ
ミン酸、キニン酸のような有機酸から誘導された塩が例
示される。 【００３０】本発明の酸付加塩は、以下のような方法で
製造することができる。第１に、適当な酸を含む水溶液
、水−アルコール溶液又は適切な溶媒に、遊離塩基を溶
解し、ついで溶液を濃縮して塩を分離することにより；
第２に有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることによ
り、得られる。なお、この場合、塩は直接的に分離する
か又は溶液の濃縮により得ることができる。 【００３１】上記の遊離の塩基性化合物のすべての酸付
加塩は、本発明の範囲内にある。 【００３２】本発明の構造式（Ａ）の化合物の分子構造
は、赤外線分光法、紫外線−可視光線分光法、核磁気共
鳴スペクトル、質量分光法と元素分析の計算値と実測値
の比較により確認した。 【００３３】構造式（Ａ）の化合物は、一般的な医薬品
製剤の形態で使用することができる。実際の臨床投与の
際は、経口及び非経口の多種の剤形で投与される。製剤
化する場合には、普通使用される充填剤、増量剤、結合
剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの稀釈剤又は賦型
剤を混合して製造される。経口投与のための固形製剤と
しては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒、カプセルなどが含ま
れる。 【００３４】このような固形製剤は、少なくとも一種の
上記化合物に、少なくとも一種の賦型剤、例えばデンプ
ン、炭酸カルシウム、ショ糖、ラクトース又はゼラチン
などを混ぜて製造する。また、単純な賦型剤以外に、ス
テアリン酸マグネシウム又はタルクのような潤滑剤など
も使用される。 【００３５】経口のための液状製剤としては、懸濁液、
内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当する。頻繁によ
く使われる単純な稀釈剤である水、流体パラフィン以外
に、多種の賦型剤、例えば湿潤剤、甘味料、保存剤など
が含まれる。非経口投与のための製剤には、滅菌された
水溶液、非水性液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤が含
まれる。非水性液剤、懸濁剤としては、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステ
ルなどが使用される。 【００３６】 【発明の効果】本発明によって、新規なベンゾオキサジ
ン誘導体及びベンゾチアジン誘導体（Ａ）が提供される
。 【００３７】構造式（Ａ）の化合物又はその塩は、イヌ
の血液貫流心臓部分標本法及びネコを利用した生体実験
などの結果、強心剤として有用であることが確認された
。 【００３８】 【実施例】以下に示す参考例及び実施例によって、本発
明の内容と本発明による誘導体の製造方法をより詳細に
説明するが、本発明の範囲がこれによって制限されるも
のではない。 【００３９】参考例１ ５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセ
タールの製造５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド
（５．０ｇ）、トルエン（５０ｍｌ）、トリエチルオル
ソホルメート（６．７ｍｌ）及びパラトルエンスルホン
酸一水化物（２５ｍｇ）の混合物を、水を除去しながら
２時間加熱撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、カラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１
）により、純粋な標記生成物６．５ｇ（９３％）を得た
。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　０．７１　（ｔ，　６Ｈ
），　３．０４−３．２３　（ｍ，　４Ｈ），　５．５
０　（ｓ，　１Ｈ），　６．９０　（ｄ−ｄ，　１Ｈ）
，　７．２８　（ｄ，　２Ｈ）　【００４０】参考例２ ５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニト
ロベンズアルデヒドジエチルアセタールの製造無水キシ
レン（２ｍｌ）と９７％水素化ナトリウム（２１２ｍｇ
）の溶液に、５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド
ジエチルアセタール（２．２９ｇ）、２−メチルイミダ
ゾール（７２４ｍｇ）及びジメチルスルホキシド（３０
ｍｌ）の混合溶液を室温で滴下した後、１００℃で２４
時間加熱撹拌した。ついで減圧蒸留で溶媒を除去し、水
を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、カラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１
／２０）により、純粋な標記生成物３．０ｇ（７８％）
を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　１．１９　（ｔ，　３Ｈ
），　２．３７　（ｓ，　３Ｈ），　３．６８　（ｍ，
　６Ｈ），　６．０２　（ｓ，　１Ｈ），７．０１　（
ｓ，　２Ｈ），　　７．３６　（ｄ−ｄ，　１Ｈ），　
７．７４　（ｄ，　１Ｈ），　７．９０　（ｄ，　１Ｈ
）　【００４１】参考例３ ５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニト
ロベンズアルデヒドの製造 ５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニト
ロベンズアルデヒドジエチルアセタール（７３５ｍｇ）
、濃塩酸（２．０ｍｌ）及びイソプロピルアルコール（
４．０ｍｌ）の混合物を１時間加熱撹拌した後、冷却し
た。ジロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。ついでろ過した後、溶媒を除去し、４９４ｍ
ｇ（８８％）の標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．３７　（ｓ，　
３Ｈ），　６．９９　（ｄ，　１Ｈ），　７．５０　（
ｄ，　１Ｈ），　７．９０　（ｄ，　１Ｈ），　８．０
０　（ｄ−ｄ，　１Ｈ），　８．３０　（ｄ，　１Ｈ）
，　１０．２７　（ｓ，　１Ｈ）　【００４２】参考例
４ ５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニト
ロベンジルアルコールの製造 ５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニト
ロベンズアルデヒド（３４９ｍｇ）をメタノール（５．
０１ｍｌ）に溶解した溶液に、０℃で水素化ナトリウム
ホウ素（１１４ｍｇ）をゆっくり加えた後、室温で４時
間撹拌した。減圧蒸留によりメタノールを除去した後、
水を加えて室温で３０分間撹拌した。ろ過後、乾燥して
３６０ｍｇ（１００％）の標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（メタノール−ｄ４）　：　２．４０　（ｓ，
　３Ｈ），　５．００　（ｓ，　２Ｈ），　７．００　
（ｄ，　１Ｈ），　７．２７（ｄ，　１Ｈ），　７．５
４　（ｄ−ｄ，　１Ｈ），　７．８８　（ｄ，　２Ｈ）
，　８．２４　（ｄ，　１Ｈ）　【００４３】参考例５ ２−アミノ−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル
）ベンジルアルコールの製造 ５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニト
ロベンジルアルコール（３０８ｍｇ）とメタノール（５
．０ｍｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ）を懸濁
させ、１気圧の水素圧をかけて水素化反応を行った。さ
らに室温で２時間撹拌した後、触媒を除去するためにろ
過した。ろ液を減圧蒸留して、２８８ｍｇ（１００％）
の標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．１８　（ｓ，　３Ｈ
），　３．４４　（ｓ，　２Ｈ），　４．４５　（ｂ，
　１Ｈ），　４．６５　（ｓ，　２Ｈ），６．６９　（
ｄ，　１Ｈ），　６．８５　（ｓ，　２Ｈ），　６．９
１（ｓ，　２Ｈ）　 【００４４】参考例６ エチル−２−エトキシカルボニルアミノ−５−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルカーボネートの
製造 ２−アミノ−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル
）ベンジルアルコール（２４３ｍｇ）、ピリジン（０．
２１ｍｌ）及びジクロロメタン（４．０１ｍｌ）からな
る溶液にエチルクロロホルメート（０．２５ｍｌ）を０
℃で滴下した後、室温で１２時間撹拌した。反応混合物
に水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、抽出物を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをろ過した後、溶媒
を除去し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ク
ロロホルム＝１／２０）により、２９６ｍｇ（８２％）
の標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　１．２８　（ｍ，　６Ｈ
），　２．２８　（ｓ，　３Ｈ），　４．１８　（ｍ，
　４Ｈ），　５．１１　（ｓ，　２Ｈ），６．９４　（
ｄ，　１Ｈ），　６．９８　（ｄ，　２Ｈ），　７．８
２　（ｓ，１Ｈ），　７．９２　（ｄ，　１Ｈ）【００
４５】実施例１ ６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３
，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造エチル−２−
エトキシカルボニルアミノ−６−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルカーボネート（２６０ｍｇ）
をメタノール（５．０ｍｌ）に溶かし、過剰量のナトリ
ウムメトキシドの２８％メタノール溶液を０℃で加えた
後、３０分間室温で撹拌した。減圧蒸留で溶媒を除去し
、水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して溶媒を除去
し、１２８ｍｇ（７５％）の標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．２３　（ｓ，　
３Ｈ），　５．３０　（ｓ，　２Ｈ），　６．８６　（
ｄ，　１Ｈ），　６．９５　（ｄ，　１Ｈ），　７．２
８　（ｓ，　２Ｈ）【００４６】実施例２ ６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３
，１−ベンゾチアジン−２−チオンの製造２−アミノ−
５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルア
ルコール（８３５ｍｇ）、カリウムキサントゲン酸エチ
ル（７．９０ｇ）及びジメチルホルムアミド（５０ｍｌ
）の混合物を窒素雰囲気中で、１００℃で２２時間加熱
しながら撹拌した。ついで溶媒を減圧蒸留で除去し、水
を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、ろ過して溶媒を除去し、７５
０ｍｇ（７０％）の標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．１４　（ｓ，　
３Ｈ），　４．１６　（ｓ，　２Ｈ），　７．２８　（
ｄ，　１Ｈ），　７．３８　（ｂｒ，　１Ｈ），　７．
５１−７．５８　（ｍ，　２Ｈ），　８．０８　（ｂｒ
，　１Ｈ），　１２．６２　（ｂｒ，　１Ｈ）　【００
４７】実施例３ ６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３
，１−ベンゾチアジン−２−オンの製造６−（４−メチ
ルイミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチ
アジン−２−チオン塩酸塩（３９０ｍｇ）、１Ｍ−水酸
化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）及び３％過酸化水素水
（２５ｍｌ）の混合物を室温で２．５時間撹拌した後、
ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、ろ過して溶媒を除去し、１８０ｍｇ（
５６％）の標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．１４　（ｓ，　
３Ｈ），　４．２２　（ｓ，　２Ｈ），　７．０５　（
ｄ，　１Ｈ），　７．３９　（ｓ，　１Ｈ），　７．４
５　（ｄ−ｄ，　１Ｈ），　７．５５　（ｄ，　１Ｈ）
，　８．０５　（ｓ，　１Ｈ） 【００４８】参考例７ ５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニト
ロトルエンの製造５−フルオロ−２−ニトロトルエン（
１．０５ｇ）、４−メチルイミダゾール（５５０ｍｇ）
及び炭酸ナトリウム（７５３ｍｇ）をジメチルホルムア
ミド（２３ｍｌ）に溶解して３６時間加熱撹拌した後、
減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物を水に溶かした後、
４Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５の酸性にした。クロロホルムで
抽出した後、水層を２．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ１０にした。クロロホルムで抽出して無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、ろ過した。溶媒を除去して、標
記生成物１．０９ｇ（７４％）を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．２７　（ｓ，　３Ｈ
），　２．６６　（ｓ，　３Ｈ），　７．０４　（ｓ，
　１Ｈ），　７．２４−７．３２　（ｍ，２Ｈ），　７
．８４　（ｓ，　１Ｈ），　８．１１　（ｄ，　１Ｈ）
　 【００４９】参考例８ ２−アミノ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）トルエンの製造５−（４−メチルイミダゾール−１−
イル）−２−ニトロトルエン（１９８ｍｇ）を、メタノ
ール（３．０ｍｌ）に溶解して得た溶液に１０％Ｐｄ／
Ｃ（５８ｍｇ）を懸濁させ、これを１気圧の水素と反応
させた。室温で２時間撹拌した後、ろ過した。ろ過物を
減圧蒸留して、１４９ｍｇ（８７．６％）の標記生成物
を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．０４　（ｓ，　３Ｈ
），　２．２１　（ｓ，　３Ｈ），　３．７６　（ｂｒ
，　２Ｈ），　６．６０　（ｄ，　１Ｈ），６．７８−
６．９５　（ｍ，　３Ｈ），　７．５３　（ｄ，　１Ｈ
） 【００５０】参考例９ ２−アミノ−３−ヨード−５−（４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）トルエンの製造 ２−アミノ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）トルエン（１００ｍｇ）、一塩化ヨウ素（１０４ｍｇ
）及び酢酸（１．３ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌
した。溶媒を減圧蒸留で除去し、飽和重曹水でｐＨ１０
とし、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を除去して、６８
ｍｇの生成物（４１％）を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．２１　（ｓ，　６Ｈ
），　４．１０　（ｂｒ，　２Ｈ），　６．８（ｔ，　
１Ｈ），　６．９９　（ｔ，　１Ｈ），　７．４５　（
ｄ，　１Ｈ），　７．５６　（ｄ，　１Ｈ）　【００５
１】参考例１０ ２−アミノ−３−シアノ−５−（４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）トルエンの製造 ２−アミノ−３−ヨード−５−（４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）トルエン（３９１ｍｇ）、青酸カリウム
（１３０ｍｇ）、酢酸パラジウム（触媒量）及びジメチ
ルホルムアミド（４．０１ｍｌ）の混合溶液を窒素雰囲
気で３日間加熱しながら撹拌した。溶媒を除去した後、
水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して、１７５ｍｇ（
６６％）の標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．２１　（ｓ，　３Ｈ
），　２．２４　（ｓ，　３Ｈ），　４．５４　（ｂｒ
，　２Ｈ），　６．８３　（ｓ，　１Ｈ），７．２１　
（ｓ，　２Ｈ），　７．５７　（ｓ，　１Ｈ）　【００
５２】参考例１１ ２−アミノ−３−メチル−５−（４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）ベンズアルデヒドの製造２−アミノ−３
−シアノ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）
トルエン（１６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．６
ｍｌ）溶液に、０℃で１．５Ｍ水素化ジイソブチルアル
ミニウム（１．１ｍｌ）を加え、４０℃で６時間撹拌し
た。反応が完結した後、反応化合物を１０ｍｌの３Ｎ塩
酸水溶液に注いで１時間撹拌した。そして、飽和重曹水
でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。抽水物を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去して、標
記生成物６３ｍｇ（３８％）を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．２１　（ｓ，　３Ｈ
），　２．２７　（ｓ，　３Ｈ），　６．３２　（ｂｒ
，　２Ｈ），　６．８８　（ｓ，　１Ｈ），７．２３　
（ｄ，　１Ｈ），　７．３２　（ｄ，　１Ｈ），　９．
８７　（ｓ，　１Ｈ）　 【００５３】参考例１２ ２−アミノ−３−メチル−５−（４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）ベンジルアルコールの製造２−アミノ−
３−メチル−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）ベンズアルデヒド（５７ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ
）に溶かし、水素化ナトリウムホウ素（４０ｍｇ）を０
℃で加えた。クロロホルムで抽出し、抽出物を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去して、標記生成物
３４ｍｇ（５９％）を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．１９　（ｓ，　３Ｈ
），　２．２１　（ｓ，　３Ｈ），　４．６５　（ｓ，
　２Ｈ），　６．８１　（ｓ，　１Ｈ），６．８４　（
ｄ，　１Ｈ），　６．９３　（ｄ，　１Ｈ），　７．３
３　（ｓ，１Ｈ） 【００５４】参考例１３ エチル−２−エトキシカルボニルアミノ−３−メチル−
５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルカ
ーボネートの製造 ２−アミノ−３−メチル−５−（４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）ベンジルアルコールから、参考例６と同
じ方法によって、収率８６％の標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　１．２６　（ｔ，　６Ｈ
），　２．２４　（ｓ，　３Ｈ），　２．３１　（ｓ，
　３Ｈ），　４．１０−４．２３　（ｍ，４Ｈ），　５
．１４　（ｓ，　２Ｈ），　６．９４　（ｓ，　１Ｈ）
，　７．１９　（ｄ，　１Ｈ），　７．２４　（ｄ，　
１Ｈ），　７．７１　（ｓ，　１Ｈ）　【００５５】実
施例４ ８−メチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造 エチル−２−エトキシカルボニルアミノ−３−メチル−
５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルカ
ーボネートから、実施例１と同じ方法によって、８７％
の収率で標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（メタノール−ｄ４）　：　２．２２　（ｓ，
　３Ｈ），　２．３１　（ｓ，　３Ｈ），　５．２４　
（ｓ，　２Ｈ），　７．１３（ｓ，　１Ｈ），　７．１
７　（ｓ，　１Ｈ），　７．２４　（ｓ，　１Ｈ），　
７．８９　（ｓ，　１Ｈ）　【００５６】実施例５ ８−メチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−チオンの製造 ２−アミノ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）ベンジルアルコールから、実施例２と同じ方法によっ
て、収率７２％の標記生成物を得た。 ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．１４　（ｓ，　
３Ｈ），　２．２９　（ｓ，　３Ｈ），　４．１７　（
ｓ，　２Ｈ），　７．１４　（ｓ，　１Ｈ），　７．３
２　（ｄ，　１Ｈ），　７．６１　（ｄ，　１Ｈ），　
８．１５　（ｄ，　１Ｈ），　１１．９１　（ｂｒ，　
１Ｈ）【００５７】実施例６ ８−メチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−オンの製造８
−メチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）
−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−チオン塩酸塩か
ら、実施例３と同じ方法によって、６３％の収率で標記
生成物を得た。ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．
１４　（ｓ，　３Ｈ），　２．３１　（ｓ，　３Ｈ），
　４．１８　（ｓ，　２Ｈ），　７．３６　（ｓ，　１
Ｈ），　７．４０　（ｓ，　２Ｈ），　８．０６　（ｓ
，１Ｈ），　１０．１７　（ｓ，　１Ｈ）　【００５８
】実施例７ ８−メチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオンの製
造 ２−アミノ−３−メチル−５−（４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）ベンジルアルコール（１３５ｍｇ）、Ｎ
，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール（１１６ｍｇ）
及びアセトン（３．１ｍｌ）の混合溶液を窒素雰囲気中
で２時間加熱撹拌した。ついで減圧蒸留で溶媒を除去し
た後、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝３０：１）で９５ｍｇ（５９．０％）の標記生
成物を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．２２　（ｓ，　３Ｈ
），　２．２５　（ｓ，　３Ｈ），　４．４９　（ｓ，
　２Ｈ），　６．８４　（ｓ，　１Ｈ），７．２２　（
ｓ，　２Ｈ），　７．５７　（ｓ，　１Ｈ）【００５９
】実施例８〜１６ 実施例４の方法に準じて合成を行い、実施例８〜１６の
生成物を得た。 【００６０】実施例８ ６−（イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベン
ゾオキサジン−２−オン ＮＭＲ　（メタノール−ｄ４）　：　５．１６　（ｓ，
　２Ｈ），　６．８４　（ｄ，　１Ｈ），　７．０５　
（ｍ，　１Ｈ），　７．１５（ｄ，　１Ｈ），　７．２
３　（ｄ−ｄ，　１Ｈ），　７．４０　（ｍ，　１Ｈ）
，　７．９４　（ｍ，　１Ｈ）　【００６１】実施例９ ６−（ベンゾイミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン−２−オン ＮＭＲ　（メタノール−ｄ４）　：　５．４１　（ｓ，
　２Ｈ），　７．０８　（ｄ，　１Ｈ），　７．１２−
７．３６　（ｍ，　２Ｈ），７．４７−７．５５　（ｍ
，　３Ｈ），　７．７２−７．７６　（ｍ，　１Ｈ），
　８．３５　（ｓ，　１Ｈ）【００６２】実施例１０ ６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−
３，１−ベンゾオキサジン−２−オン ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．３３　（ｓ，　
３Ｈ），　５．３５　（ｓ，　２Ｈ），　７．０６　（
ｄ，　１Ｈ），　７．６０−７．６５　（ｍ，　２Ｈ）
，　７．９０　（ｍ，　１Ｈ），　８．３２　（ｓ，　
１Ｈ），　１０．６９　（ｓ，　１Ｈ）【００６３】実
施例１１ ６−（２−エチル−４−メチルイミダゾール−１−イル
）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．０８　（ｔ，　３Ｈ）
，　２．０８　（ｓ，　３Ｈ），　２．４９　（ｍ，　
２Ｈ），　５．３０　（ｓ，　２Ｈ），　６．８４　（
ｄ，　１Ｈ），　６．９５　（ｄ，　１Ｈ），　７．２
３−７．２６　（ｍ，　２Ｈ），　１２．５１　（ｂｒ
，　１Ｈ）　【００６４】実施例１２ ６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）−４
Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンＮＭＲ　（Ｃ
ＤＣｌ３）　：　２．２０　（ｓ，　３Ｈ），　２．２
８　（ｓ，　３Ｈ），　５．３４　（ｓ，　２Ｈ），　
６．６４　（ｓ，　１Ｈ），６．９４　（ｄ，　１Ｈ）
，　７．０２　（ｄ，　１Ｈ），　７．１５　（ｄ−ｄ
，　１Ｈ），　１０．９８　（ｓ，　１Ｈ）　【００６
５】実施例１３ ６−（４−アザベンズイミダゾール−１−イル）−４Ｈ
−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンＮＭＲ　（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　：　５．３９　（ｓ，　２Ｈ），　７．
０５　（ｄ，　１Ｈ），　７．４　（ｍ，　１Ｈ），　
７．７７　（ｓ，　２Ｈ），８．２２　（ｄ−ｄ，　１
Ｈ），　８．４４　（ｄ−ｄ，　１Ｈ），　８．９４　
（ｓ，　１Ｈ），　１０．４２　（ｓ，　１Ｈ）【００
６６】実施例１４ ６−（４−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−４
Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンＮＭＲ　（Ｃ
ＤＣｌ３）　：　２．７２　（ｓ，　３Ｈ），　５．４
１　（ｓ，　２Ｈ），　７．０９−７．４３　（ｍ，　
６Ｈ），　８．１４　（ｓ，１Ｈ），　９．０９　（ｂ
ｒ，　１Ｈ）【００６７】実施例１５ ８−メチル−６−（イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−
３，１−ベンゾオキサジン−２−オン ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．２３　（ｓ，　３Ｈ
），　５．３２　（ｓ，　２Ｈ），　７．０５　（ｄ，
　１Ｈ），　７．２０　（ｄ，　１Ｈ），７．２５　（
ｄ，　１Ｈ），　７．４２　（ｄ，　１Ｈ），　７．９
０　（ｓ，１Ｈ），　９．８２　（ｂｒ，　１Ｈ）　【
００６８】実施例１６ ８−メチル−６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１
−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．１３　（ｓ，　
３Ｈ），　２．２１　（ｓ，　３Ｈ），　２．３６　（
ｓ，　３Ｈ），　５．４２　（ｓ，　２Ｈ），　６．６
９　（ｄ，　１Ｈ），　６．９２　（ｄ，　１Ｈ），　
７．０５　（ｄ，　１Ｈ），　７．２８　（ｄ−ｄ，　
１Ｈ），　１０．６５　（ｓ，　１Ｈ）　【００６９】
実施例１７〜２１ 実施例５の方法に準じて合成を行い、実施例１７〜２１
の生成物を得た。 【００７０】実施例１７ ６−（イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベン
ゾチアジン−２−チオン ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　４．１７　（ｓ，　
２Ｈ），　７．１０　（ｓ，　１Ｈ），　７．３０　（
ｄ，　１Ｈ），　７．５９−７．６４　（ｔ，　３Ｈ）
，　８．２０　（ｓ，　１Ｈ），　１２．６４　（ｓ，
　１Ｈ） 【００７１】実施例１８ ８−メチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−チオンＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．１４　（ｓ，　３Ｈ）
，　２．２９　（ｓ，　３Ｈ），　４．１７　（ｓ，　
２Ｈ），　７．１４　（ｓ，　１Ｈ），　７．３２　（
ｄ，　１Ｈ），　７．８１　（ｄ，　１Ｈ），　８．１
５　（ｓ，　１Ｈ），１１．９１（ｂｒ，１Ｈ）　【０
０７２】実施例１９ ８−メチル−６−（イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−
３，１−ベンゾチアジン−２−チオン ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．２３　（ｓ，　３Ｈ
），　４．１６　（ｓ，　２Ｈ），　７．１５　（ｄ，
　１Ｈ），　７．２７　（ｄ，　１Ｈ），７．４８−７
．５５　（ｍ，　３Ｈ），　８．１１　（ｓ，　１Ｈ）
，　１０．９１　（ｂｒ，　１Ｈ）　【００７３】実施
例２０ ６−（２，４−メチルイミダゾール−１−イル）−４Ｈ
−３，１−ベンゾチアジン−２−チオンＮＭＲ　（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　：　２．２２　（ｓ，　３Ｈ），　２．
３６　（ｓ，　３Ｈ），　４．１６　（ｓ，　２Ｈ），
　６．９２　（ｓ，　１Ｈ），　７．０９　（ｍ，　２
Ｈ），　９．９２　（ｓ，　１Ｈ）【００７４】実施例
２１ ８−メチル−６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１
−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−チオン
ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．１２　（ｓ，　
３Ｈ），　２．２３　（ｓ，　３Ｈ），　２．３６　（
ｓ，　３Ｈ），　４．１８　（ｓ，　２Ｈ），　７．２
６　（ｓ，　１Ｈ），　７．５９　（ｄ，　１Ｈ），　
７．７２　（ｄ，　１Ｈ），　１０．１６　（ｓ，　１
Ｈ）　【００７５】実施例２２〜２５ 実施例６の方法に準じて合成を行い、実施例２２〜２５
の生成物を得た。 【００７６】実施例２２ ６−（イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベン
ゾチアジン−２−オン ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　４．２３　（ｓ，　
２Ｈ），　７．０９　（ｔ，　３Ｈ），　７．５０−７
．６５　（ｍ，　３Ｈ），　８．１０　（ｓ，　１Ｈ）
，　１０．８６　（ｓ，　１Ｈ）【００７７】実施例２
３ ８−メチル−６−（イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−
３，１−ベンゾチアジン−２−オン ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．１４　（ｓ，　３Ｈ
），　４．１６　（ｓ，　２Ｈ），　７．２０　（ｍ，
　２Ｈ），　７．４０　（ｍ，　２Ｈ），７．６９　（
ｍ，　１Ｈ），　９．８５　（ｓ，　１Ｈ）【００７８
】実施例２４ ６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）−４
Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−オンＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ３）　：　２．２２　（ｓ，　３Ｈ），　２．３６
　（ｓ，　３Ｈ），　４．２３　（ｓ，　２Ｈ），　６
．６５　（ｄ，　１Ｈ），６．８９　（ｓ，　１Ｈ），
　７．１９　（ｄ，　１Ｈ），　１２．０１　（ｄ，　
１Ｈ）　 【００７９】実施例２５ ８−メチル−６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１
−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−オンＮ
ＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．１４　（ｓ，　３
Ｈ），　２．２９　（ｓ，　３Ｈ），　２．３８　（ｓ
，　３Ｈ），　４．３１　（ｓ，　２Ｈ），　６．７１
　（ｓ，　１Ｈ），　７．６８　（ｍ，　２Ｈ），　１
０．４８（ｓ，　１Ｈ）　 【００８０】実験例１ 血液貫流したイヌの右心房標本における搏動数測定体重
７−１２ｋｇの雑種の成熟したイヌに、ペントバルビタ
ールを３０ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈内に投与して麻酔
した。 【００８１】ヘパリンを１００単位／ｋｇの用量で静脈
内に投与し、ついで脱血致死した後、心臓を摘出、クレ
ブス−ヘンセレート（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
）液に入れた。右冠状動脈からＳＡ　ｎｏｄｅ　に至る
血管にカテーテルを挿入し、右心房とカテーテルを共に
摘出した。 【００８２】ついで、供血犬を準備した。同じ方法でペ
ントバルビタールで麻酔した後、ヘパリンを静脈内に投
与した体重１５−２５ｋｇの雑種犬１匹の頸動脈から血
液の供給を受けて、ぜん動ポンプを利用して、右冠状動
脈からＳＡｎｏｄｅ　に至る血管カテーテルに１００ｍ
ｍＨｇの一定な圧力で血液を供給するようにした。 【００８３】右心房の停止張力を２ｋｇにし、心房筋の
自発的収縮により誘導される心搏数を、アイソメトリッ
クトランスデューサーを利用して測定した。すべての記
録は、インクを使用してナルコフィジオグラフ（Ｎａｒ
ｃｏ　Ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐｈ）の記録計に記録した。 この方法の詳細な記録は、千葉等により日本のＪ．　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２５，　４３３−４３９　（
１９７５）に報告されている。 【００８４】実施例で得られた各種の化合物を、右冠状
動脈に挿入したカテーテルに近い部分に接続したゴムチ
ューブに流れる血液内に、１０−３０μｌ　の用量で注
射した。心搏数に及ぼす影響は、化合物投与前に発生し
た心搏数に対する％で表示した。 【００８５】以上の実験の結果は表１及び表２のとおり
である。 【００８６】 【表１】 【００８７】 【表２】 【００８８】実験例２ 血液貫流したイヌの右心室乳頭筋標本における収縮力測
定体重７−１２ｋｇの雑種の成熟した雄のイヌに、ペン
トバルビタールを３０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与
して麻酔させた。ヘパリンを１，０００単位／ｋｇの用
量で静脈内に投与した後、脱血致死させて心臓を摘出し
た。標本は心室中隔を経由して乳頭筋に至る前中隔動脈
に挿入したカテーテルにより、供血犬から供給を受けた
血液を、１００ｍｍＨｇの一定した圧力で供給した。供
血犬は体重１２−１５ｋｇでペントバルビタール３０ｍ
ｇ／ｋｇを静脈投与して麻酔させ、ヘパリン１，０００
単位／ｋｇを静脈投与した。 【００８９】双極電極を利用して力値の１．５倍の電圧
（０．３−３Ｖ）で持続時間５ｍｓ、電気刺激頻度１２
０回／ｍｉｎ　で乳頭筋を刺激した。停止張力は１．５
ｋｇにし、乳頭筋の発生張力をアイソメトリックトラン
デューサーを利用して測定した。この方法の詳細な説明
は、マツモト（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ）によりＡｍ．　Ｊ
．　Ｐｈｙｓｉｏｌ，　２１８，　１４５９−１４６３
　（１９７０）に報告されている。先の化合物は１０−
３０μｌ　の用量でカテーテルに接続されたゴムチュー
ブに流れる血液内に注射した。 【００９０】化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対する％変化で表示し、ＥＤ３０値は最少自乗法を利
用して求めた。その結果は表１のとおりである。 【００９１】実験例３ 麻酔させたネコによる強心効果測定 【００９２】体重３ｋｇ程度の雑種の成熟したネコを、
ペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇ用量で腹腔内に投与
して麻酔させた後、麻酔状態維持のため同一の麻酔剤を
４ｍｇ／（ｋｇ・ｈ）の用量で静脈内に連続して投与し
た。実験動物の呼吸は、気管カテーテルを気管に挿入し
た後、人工呼吸器を利用して維持させた。人工呼吸が始
まった後、ネコの左側胸部を開胸し、左心室内圧測定用
カテーテルを心添部位を通じて左心室内に挿入して、左
心室内圧を測定した。この左心室内圧から微分計を使用
して左心室内圧の変化率も測定した。また、右側大腿動
脈から全身血圧を測定した。同時に針電極を皮下に挿入
して、Ｌｅａｄ　ＩＩ　で心電図を記録し、この心電図
のＲ波から誘導される心搏数をバイオタコメーターを利
用して測定・記録した。各実施例で得られた各種の化合
物を、右側下肢静脈に挿入したカニューレを利用して投
与した。手術後３０分以上安定化させて得たデータを、
化合物投与前の対照値とした。 【００９３】上記の化合物は、溶解度に従って０．９％
生理食塩水、希塩酸又は水酸化ナトリウム溶液に溶解し
た後、生理食塩水で希釈した。また、ジメチルスルホキ
シドやジメチルホルムアミドのような溶媒も必要に応じ
て使用し、溶媒効果も考慮した。化合物の投与用量は０
．１ｍｌ／ｋｇにした。実験の結果は表３に示すとおり
である。 【００９４】 【表３】 【００９５】実験例４ イヌの心臓から分離したホスホジエンステラーゼ活性に
及ぼす効果体重１０ｋｇの健康なイヌをペントバルビタ
ールで麻酔させた後、ぺパリンを静脈内に投与した。１
０分後、イヌの胸を開胸して心臓を摘出した後、冷却し
た生理食塩水に漬けて血液を製造した。心臓の左心室筋
肉を切り出した後、血管及び結合組織を除去した。 【００９６】筋肉約２ｇ　を取って細かく切った後、１
０倍量の緩衝液に入れてホモゲナイザーで細胞を破壊し
た。上の液を１００，０００×ｇ　で遠心分離し、沈殿
物を取って同一の緩衝液で再び懸濁させた後、遠心分離
した。最終沈殿物をＴｒｉｔｏｎ　　Ｘ−１００及びＢ
ｒｉｊ　　３０（いずれも商品名、界面活性剤）を添加
した緩衝液に再懸濁させた後、１２時間反応させて細胞
膜に結合した酵素を抽出した。 【００９７】この抽出液を再び遠心分離して上澄液を取
った後、３５ｍｌのジエチルアミノエチルセルローズカ
ラムに加えた。７０ｍＭの酢酸ナトリウムで洗浄した後
、１Ｍまでの連続的な濃度傾斜を利用して酵素を分離し
た。 分離した酵素は、同じ性質を有するものを集めて濃縮し
た後、エチレングリコールで処理して、−２０℃に保管
した。酵素の活性は、３０℃の温度で、１μＭ　の環状
アデノシンモノホスフェートを基質濃度で測定した。各
実施例で合成した化合物による酵素活性の低下は、化合
物を用いないときの酵素活性に対する％で表わし、薬効
評価の基準は酵素の活性を５０％抑制する化合物濃度、
すなわちＩＣ５０を基準にした。 【００９８】その結果は表４のとおりである。 【００９９】 【表４】 【０１００】６−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−チオンの急性
毒性試験を、Ｂａｌｂ／ｃ　マウスを使用して実施した
。投与の経路は経口で行い、５％アラビアゴム懸濁液に
投与した。 【０１０１】本発明化合物の場合、経口投与の際、マウ
ス５匹に体重ｋｇあたり２００ｍｇずつを投与したが、
死亡の例はなかった。したがって平均致死量は２００ｍ
ｇ／ｋｇ以上である。また、同一の母核を有する誘導体
化合物である８−メチル−６−（４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−
オンも、急性毒性試験の結果は類似していた。 【０１０２】実験例６ ６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３
，１−ベンゾチアジン−２−オンの急性毒性試験を、Ｉ
ＣＲマウスを使用して実施した。投与経路は静脈注射で
行い、生理食塩水とジメチルホルムアミドを２：１で混
合した溶媒に溶解して投与した。 【０１０３】本発明化合物の場合、静脈投与の際、マウ
ス５匹に体重１ｋｇあたり３０ｍｇずつを注射したが、
死亡例はなかった。したがって静脈投与の平均致死量は
３０ｍｇ／ｋｇ以上である。また、同一の母核を有する
誘導体である８−メチル−６−（４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−
チオンも、急性毒性試験の結果は類似していた。 【０１０４】６−（４−メチルイミダゾール−１−イル
）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの急性
毒性試験を、Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ系ラットを
使用して実施した。投与経路は経口で行い、５％アラビ
アゴム懸濁液にして投与した。 【０１０５】本発明化合物の場合、経口投与の際、ラッ
ト６匹に体重ｋｇあたり３００ｍｇずつを投与したが、
死亡例はなかった。したがって経口平均致死量は３００
ｍｇ／ｋｇ以上である。また、同一の母核を有する誘導
体である８−メチル−６−（４−メチルイミダゾール−
１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オ
ンも、急性毒性試験の結果は類似していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　　次の構造式（Ａ）のベンゾオキサジン
   又はベンゾチアジン及びこれらの薬学的に許容可能な酸
   付加塩。 【化１】 （式中、Ｘ及びＹは、同じか又は異なり、各々酸素又は
   硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２　及びＲ３　は同じか又は異な
   り、各々水素又は炭素数１〜４個を有する低級アルキル
   基を表すか、又はＲ１　とＲ２はそれらが結合している
   炭素原子と共に縮合した芳香環を形成していてもよい）
   【請求項２】　　Ｒ１　及びＲ２　は、同じか又は異な
   り、各々水素又は炭素数１〜４個を有する低級アルキル
   基を表すか、又はＲ１　及びＲ２　はそれらが結合して
   いる炭素原子と共に窒素原子を含んでいてもよい縮合し
   たホモ又はヘテロ芳香環を形成していてもよい請求項１
   の化合物。 【請求項３】　　Ｒ３　が水素又は炭素数１〜４個を有
   する低級アルキル基である請求項１の化合物。 【請求項４】　　Ｘ及びＹが酸素又は硫黄であり、構造
   式（Ａ）が次の４種の中から選択された基本骨格を有す
   る、請求項１の化合物。 １）（４Ｈ）−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン２
   ）（４Ｈ）−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン３
   ）（４Ｈ）−３，１−ベンゾチアジン−２−チオン４）
   （４Ｈ）−３，１−ベンゾチアジン−２−オン【請求項
   ５】　　６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−
   ４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン又はその薬
   学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項６】　　８−メチル−６−（４−メチルイミダ
   ゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン
   −２−オン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項７】　　６−（４−メチルイミダゾール−１−
   イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−チオン又
   はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項８】　　６−（４−メチルイミダゾール−１−
   イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−オン又は
   その薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項９】　　８−メチル−６−（４−メチルイミダ
   ゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−
   ２−オン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項１０】　　６−（イミダゾール−１−イル）−
   ４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン又はその薬
   学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項１１】　　６−（ベンゾイミダゾール−１−イ
   ル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン又は
   その薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項１２】　　６−（４−メチルイミダゾール−１
   −イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
   又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項１３】　　６−（２−エチル−４−メチルイミ
   ダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ
   ン−２−オン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項１４】　　６−（２，４−メチルイミダゾール
   −１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−
   オン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項１５】　　６−（４−アザベンゾイミダゾール
   −１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−
   オン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項１６】　　６−（４−メチルベンゾイミダゾー
   ル−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２
   −オン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項１７】　　６−（イミダゾール−１−イル）−
   ４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−チオン又はこれの
   薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項１８】　　６−（イミダゾール−１−イル）−
   ４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−オン又はその薬学
   的に許容可能な酸付加塩。 【請求項１９】　　８−メチル−６−（４−メチルイミ
   ダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン
   −２−チオン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項２０】　　８−メチル−６−（イミダゾール−
   １−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オ
   ン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項２１】　　８−メチル−６−（イミダゾール−
   １−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−オン
   又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項２２】　　８−メチル−６−（イミダゾール−
   １−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−チオ
   ン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項２３】　　６−（２，４−ジメチルイミダゾー
   ル−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−
   オン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項２４】　　６−（２，４−ジメチルイミダゾー
   ル−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−２−
   チオン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項２５】　　８−メチル−６−（２，４−ジメチ
   ルイミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオ
   キサジン−２−オン又はその薬学的に許容可能な酸付加
   塩。 【請求項２６】　　８−メチル−６−（２，４−ジメチ
   ルイミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチ
   アジン−２−オン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩
   。 【請求項２７】　　８−メチル−６−（２，４−ジメチ
   ルイミダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾチ
   アジン−２−チオン又はその薬学的に許容可能な酸付加
   塩。 【請求項２８】　　８−メチル−６−（４−メチルイミ
   ダゾール−１−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ
   ン−２−チオン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩。 【請求項２９】　　構造式（Ｇ）の化合物又はその塩に
   、Ｃ＝Ｙ基を導入することのできる試薬を反応させて、
   請求項１に記載の構造式（Ａ）の化合物又はその塩を製
   造する方法。 【化２】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　及びＹは前述したとお
   りである） 【請求項３０】　　請求項２９に記載の構造式（Ｇ）の
   化合物又はその塩に、アルキルクロロホルメートを反応
   させて構造式（Ｈ）の化合物とし、これを塩基性縮合剤
   の存在下に閉環させて、請求項１に記載の構造式（Ａ）
   においてＸ及びＹが酸素である化合物又はその塩を製造
   する方法。 【化３】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前述のとおりであ
   り、Ｒ４　及びＲ５　は同じか又は異なり、各々水素又
   は炭素数１〜４を有する低級アルキル基である） 【請求項３１】　　請求項２９に記載の構造式（Ｇ）の
   化合物又はその塩に、キサントゲン酸アルキルエステル
   を反応させて閉環させ、請求項１に記載の構造式（Ａ）
   においてＸ及びＹが硫黄である化合物又はその塩を製造
   する方法。 【請求項３２】　　請求項１に記載の、構造式（Ａ）に
   おいてＸ及びＹが硫黄である化合物又はその塩を、塩基
   性条件下に過酸化水素で処理して、請求項１に記載の構
   造式（Ａ）においてＸが硫黄であり、Ｙが酸素である化
   合物又はその塩を製造する方法。 【請求項３３】　　請求項２９に記載の構造式（Ｇ）の
   化合物又はその塩に、チオカルボニルジイミダゾールを
   反応させて閉環させ、請求項１に記載の構造式（Ａ）に
   おいてＸが酸素であり、Ｙが硫黄である化合物又はその
   塩を製造する方法。