KR900007244B1

KR900007244B1 - 신규 피페리도 벤즈 이미다졸 유도체

Info

Publication number: KR900007244B1
Application number: KR1019880000943A
Authority: KR
Inventors: 임근조; 최영문
Original assignee: 동아제약 주식회사; 손정삼
Priority date: 1990-07-13
Filing date: 1990-07-13
Publication date: 1990-10-06

Abstract

내용 없음.

Description

신규 피페리도 벤즈 이미다졸 유도체

1970년대부터 티오피린(Theophylline), 베라트럼 알카로이드(Veratrum alkaloides), 이미다졸(Imidazoles), 인돌(Indoles), 이소퀴놀린(Isoquinolines), 이노퍼(Ionophores), 스테로이드(Steroides), 타우린(Taurine), 프로스타그란딘(Prostalandines), 안지오텐신(Angiotensine), 칼슘이온(Calciumion) 등이 울혈성심부전의 가능한 치로제로서 연구되고 있다. 이중에서 강심작용을 강하게 나타내거나 강심작용에 대한 선택성이 높거나 또는 혈관확장작용을 갖는 경구투여 가능한 감심제로서는 바이피리딘(Bipyridines), 이미다졸(Imidazoles), 벤즈이미다졸(Benzimidazoles), 테트라히드로카바졸(Tetrahydrocarbazoles) 계통의 화합물 등이 알려져 있다. 상기 계통의 유사구조를 가지고 강심작용을 갖는 화합물은 BDF-8705, 이미조단(Imizodan), CI -930, 밀리논(Milrinone), 피모벤단(Pimobendane), 암리논(Amrinone). LY-195115,OPC-8212, 에녹시몬(Enoximone) 등이 알리져 있다 (Pharmacoproject, 1986 a 186, Pharmacologist 1985,27(3), Abs 681, Clin Pharmacol Ther, 1984, 36, 109, Am Heart J,1985. 110, 800, Arzneim Forsch, 1984, 34, 333 등 참조).

본 발명의 목적은 강심작용을 갖는 구조식(Ⅰ)의 신규 피페리도 벤즈 이미다졸 유도체를 제공하는데 있다.

상기 식에서 R₁은 4- 또는 3- 또는 2-피리딘일기, 탄소 1-6게를 갖는 저급 알킬기가 한개 또는 두개 치환된 4- 또는 3- 또는 2-피리딘일기, 전자를 제공하는 기 또는 전자를 잡아당기는 기를 갖는 페닐기, 5- 또는 6-환 헤테로 화합물이며, R₂은 수소 또는 탄소 1-6개를 갖는 저급 알킬기이다. 특히 R₂가 탄소1 내지 6개의 저급 알킬기로 치환된 경우의 광학활성 탄소는 D체, 또는 L체, DL체를 의미한다.

여기에서 저급 알킬이란 일직선 또는 가지달린 사슬로서 배열할 수 있는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 의미한다.

예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부필, tert-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 4-펜틸 등을 의미한다.

여기에서 전자를 제공하는 기 또는 전자를 잡아당기는 기를 갖는 페닐기는 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-플로로페닐, 4-에세트아미드페닐, 4-아미노페닐, 4-(1H-이미다졸-1-일)페닐, 4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐, (2-메틸티오에톡시-4-메톡시)페닐 등을 의미한다.

여기에서 5- 또는 6-환 헤테로 화합물이란 2-퓨란일, 2-티오펜일, 4-피리딘일기 등을 의미한다.

R₁에 있어서 한개 또는 두개의 저급 알킬기를 갖는 2- 또는 3- 또는 4-피리딘일기는

2-메틸-4-피리딘일, 3-메틸-4-피리딘일, 6-메틸-2-피리딘일, 2,3-디메틸-4-피리딘일, 2,6-디에틸-3-피리딘일, 2,6-디이소프로필-4-피리딘일, 2,6-디메틸-4-피리딘일, 6-메틸-3-피리딘일, 4-메틸-2-피리딘일, 4,6-디메틸-2-피리딘일 등을 의미한다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 개 혈액관류 심장부분 표본 실험법 및 개를 이용한 in vivo 실험 등에 따라 확인된 것처럼 강심제로서 유용하다.

특히 2-(4-피리딘일)-7,8-디히드로-3H, 5H-피페리도(2,3,f)벤즈이미다졸-6-온과 2-(4-피리딘일)-8-메틸-7,8-디히드로-3H, 5H-피페리도(2,3,f)벤즈이미다졸-6-온과 2-[(2-메틸티오에톡시-4-메톡시)페닐]-7,8-디히드로-3H, 5H-피페리도(2,3f)벤즈이미다졸-6-온과 2-[(2-메틸티오에톡시-4-메톡시)페닐]-8-메틸-7,8-디히드로-3H, 5H-피페리도(2,3,f)벤즈이미다졸-6-온의 화합물은 강심제로서 더욱더 유용하다.

이러한 강심작용은 약리효과의 실험에 의해서 더욱더 확실히 입증된다.

구조식(Ⅰ) 화합물의 제조에 있어서 금속촉매 존재하에서 3-(2'-니트로페닐)-2-프로펜오익산의 수소와의 반응에 의해 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온을 만드는 과정 및[참조: Gordon H.Jones, J.Med.Chem.30, 295(1987)] 염기성 축합제(basic condensing agent) 존재아래서 트리에틸포스포노아세테이트와 2'-니트로아세토페논과의 반응에 의해 에틸 3-(2'-니트로페닐)-2-부텐오에이트를 생성하는 과정 및(참조 : Org. Syn.Vol 5, 547) 6,7-디아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온과 R₁-알데히드와의 반응이 특히 중요하다.

R₁-알데히드에 있어서 R₁는 앞에서 정의한 바와 같다.

구조식(Ⅰ) 화합물의 제조방법을 도식하연 그림 Ⅰ과 같다.

그림 I의 R₁, R₂는 앞에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)의 제조방법은 약물화학의 숙련된 사람이 아래와 같이 만들고 사용할 수 있도록 일반적으로 기술한다.

3-(2'-니트로페닐)-2-프로펜오익산을 금속촉매 존재하에서 수소와의 반응에 의한 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조는 높은 압력아래서 적절한 용매를 사용하여 반응물을 혼합함으로서 수행할 수 있다.

이 반응의 용매로서 저급 알코올(특히 메탄올 또는 에탄올)을 사용하여 편리하게 수행할 수 있다. 실제로 이 반응은 40psi 압력아래서 메탄올을 사용하여 수행하였다. 위에 언급한 중간체 3-(2'-니트로페닐)-2-프로펜오익산은 일반적으로 알려져 있고 편리한 방법에 의해 제조할 수 있다.

예를 들어 3-(2'-니트로페닐)-2-프로펜오익산은 피리딘과 에탄올 존재아래서 말론익산과 2'-니트로벤즈알데히드와 반응함으로서 얻어진다(참조 : Gordon H. Jones. J. Med. Chem, 30, 295, 1987).

상대적으로 4-알칼-3,4-디히드로-2(1H)-퀴눌온은 아래와 같은 방법에 의해 제조된다. 예를 들어 4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온인 경우, 첫째 트리에틸포스포노아세테이트는 에틸브로모아세테이트와 트리에틸포스파이트와 혼합가열함으로서 얻을 수 있다(참조 : Fischer, Vo1.12, 527 A1drich Cat. No. T6, 130-1) .

둘째 2'-니트로아세토페논과 트리에틸포스포노아세테이트 반응에 의해 에틸-3-(2'-니토로폐닐)-2-부테노에이트의 준비는 염기성 축합제(basic condensing agent)의 존재아래서 적절한 용매를 사용하여 반응물을 혼합함으로서 준비할 수 있다. 이 반응은 용매로서 벤젠을 사용하고 염기성 축합제(basic condensing agent)로서 수소나트륨(NaH)를 사용하여 편리하게 수행한다(참조 : Org. Syn. Vol 5,547).

셋째, 저급 알코올과 물의 존재아래서 에틸-3-(2'-니트로페닐)-2-부텐오에이트와 적절한 염기, 예를들어 수산화나트륨, 수산화칼륨과 반응 후에 4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온은 위에 언급한 반응에 의해 얻는다.

3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 6-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온으로의 전환은 진한 황산과 진한 질산의 혼합물과 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 혼합에 의해서 수행하며 이때 반응물의 온도는10-20℃로 유지한다.

6-아미노-3,4-디히드로-2(1H) -퀴놀온을 생성하기 위해 금속촉매 존재하에서 6-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온과 수소와의 반응은 적절한 용매에서 반응물을 수소가스 존재하에서 교반함으로서 수행할 수 있다.

이 반응의 용매로서 저급 알코올(특히 메탄올 또는 에탄올)을 사용하여 편리하게 수행한다.

또한 6-아세틸아미드-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온을 생성하기 위해 6-아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온과 아세틸화 화합물(acetylating agent, 특히 무수 초산)과의 반응은 실온에서 수행한다.

6-아세틸아미드-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온으로부터 6-아세틸아미드-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온으로의 전환은 반응물을 진한 질산과 무수 초산의 용액과 혼합함으로서 수행한다.

한편 6-아미노-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온을 생산하기 위해 무기산과 6-아세틸아미노-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 반응은 저급 알코올 용매(특히 에탄올)의 존재아래서 반응물을 가열 교반함으로서 수행한다.

그리고 6-아미노-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온을 수소와 금속촉매(특히 PtO₂)와 반응시킴으로서 마침내 최종물질의 전구물질인 6,7-디아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온을 생산한다.

한판 6,7-디아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온으로부터 2-(4-피리딘일)-7,8-디히드로-3H, 5H-피페리도(2,3,f) 벤즈이미다졸-6-온 생성은 촉매(특히 P-톨루엔설폰익산. 일수화물)의 즌재아래서 출발물질과 알데히드를 적절한 용매 아래서 가열 교반함으로서 수행한다.

구조식(Ⅰ)의 라세믹(racemic) 화합물은 주석산, 디벤조일주석산, 사과산, 장노산, 켐퍼설폰익산(Camphor Sulfonic acid) 등과 같은 광학활성산과, 분별결정(fractional crystallization)를 통상적인 방법으로 수행함으로서, D체 또는 L체의 광학활성을 갖는 화합물로 분리한다.

실시예에서는 위의 내용과 아울러 그 유도체 제조방법을 좀더 상세히 설명할 것이나 이로인하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

3-(2'-니트로페닐) -2-프로펜오익산의 제조

2'-니트로벤즈알데히드(12g), 말로닉산(12.5g). 피리딘(2ml), 무수 에탄올(54ml)의 혼합물을 9시간 가열 교반한다.

반응물을 냉각시킨 후, 여과하고, 건조시킴으로서 3-(2'-니트로페닐) -2-프로펜오익산을 49.0%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂6.5(d,1H), ∂7.8(d, 1H), ∂7.5-8.0(m,4H), ∂11.5(b,1H).

[실시예 2]

3-(2'-니트로페닐) -2-부텐오익산의 제조

a) 무수 벤젠(240ml)과 97% NaI(10.5g)의 용액에 트리에틸포스포노아세테이트(86g)을 내부온도 30-35℃로 유지하면서 적가한 후, 실온에서 1시간 교반한다.

위의 용액에 2'-니트로아세토페논(63.4g)을 내부온도 20-30℃로 유지하면서 적가 후, 30분 동안 60-65℃에서 교반한다. 위의 용액을 여과하고, 용매를 감압증류하여 제거한다.

에틸아세테이트로 추출 후, aq NaHCO₃용액과 물로 씻고, MgSO₄로 건조시킨다.

용매를 감압증류 후, 컬럼 크로마토그래피(용매 : 에틸아세테이트/헥산=1 : 8)을 사용하여 순수한 생성물(시스-트란스 혼합물)을 63.2% 수율로 얻는다.

b) KOH(51.6g)을 물(630ml)과 에탄올(2L)에 용해시킨 후, a)의 생성물을 가한 후, 실온에서 8시간 교반한다.

용매를 감압증류하고, 에틸아세테이트를 가한 후, 용액을 냉각시킨다. 위의 반응물에 묽은 염산을 용액이 pH 1-2될때까지 가한다.

에틸아세테이트로 추출 후, 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨다. 여과 후 감압증류함으로서 3-(2'-니트로페닐)-부텐오닉산(시스-트란스 혼합물)을 100% 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆₎: ∂2.3(s,3H), ∂5.8(s,1H), ∂7.0-8.1(m,4H), ∂10.9(s,1H).

[실시예 3]

3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

3-(2'-니트로페닐)-2-프로펜오익산(6.2g), 10% Pd/C(2g), 메탄올(240ml)의 용액을 40psi 압력아래서 수소화 반응을 한다. 실온에서 4시간 교반 후, 촉매를 제거하기 위해 여과한다. 여과물을 감압증류하고, 에테르로 재결정함으로서 생성물을 90.4%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.4-3.0(m,4H), ∂6.7-7.2(m,4H), ∂9.9(s,1H).

[실시예 4]

4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

3-(2'-니트로페닐)-2-부텐오익산(47.6g), 10% Pd/C(14g), 메탄올(1.5L)의 혼합물을 40-45psi 압력 아래서 수소화 반응을 한다, 실온에서 6시간 교반 후 촉매를 제거하기 위해 여과한다. 여과물을 감압증류하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 클로로포름=1 : 45)를 시행함으로서 순수한 생성물을 67.3%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.3(d,3H). ∂2.4-3.2(m,3H), ∂6.8-7.3(m,4H), ∂9.8(s,1H).

[실시예 5]

6-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

95%/H₂SO₄(12ml)와 진한 질산(d=1.4, 1.31ml)의 용액을 95% H₂SO₄(30ml), 3,4-디히드-2(1H)-퀴놀온(4.14g)의 용액에 내부온도를 10-20℃로 유지하면서 천천히 적가한다.

위의 용액을 실온에 3시간 교반 후, 혼합물을 찬 수용액에 붓는다.

침전물을 여과 후, 물로 수회 세척함으로서 6-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온을 65%의 수율로 얻을 수 있다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.5-3.1(m,4H), ∂7.0(d,1H), ∂6.0(d,2H), ∂10.7(s,1H).

[실시예 6]

4-메틸-6-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

95% H₂SO₄(60.5ml), 4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온(9.15g)의 혼합물에 진한 질산(d=1.4, 2.64ml), 95% H₂SO₄(24.3ml)의 혼합물을 내부온도 10-20℃로 유지하면서 적가한다. 위의 반응물을 실온에서 4-5시간 교반 후 얼음-수용액에 붓는다. 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하고, 건조함으로서 생성물을 85.5%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.25(d,3H), ∂2.3-3.4(m,3H), ∂6.9(d,1H), ∂7.8-8.1(m,2H), 10.4(s,2H).

[실시예 7]

6-아미노-3,4-디히드로-2(1H) -퀴놀온의 제조

6-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온(17.67g), 메탄올(500ml)의 용액을 l0% Pb/C(5.05g)을사용하여 수소화 반응을 한다.

실온에서 4-5시간 교반 후, 촉매를 제거하기 위해 여과한다. 그리고 아세톤으로 재결정함으로서 순수한 생성물을 84.6%의 수율로 얻을 수 있다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.4-3.0(m,4H), ∂4.7(b,2H), ∂6.5(m,3H), ∂9.7(s,1H).

[실시예 8]

4-메틸-6-아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

4-메틸-6-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온(48.54mmol), 메탄올(200ml)의 용액을 10% Pd/C (2.66%)을 사용하여 수소화 반응을 한다. 실온에서 3.5시간 교반 후 촉매를 제거하기 위해 여과한다. 에테르로 재결정함으로서 순수한 생성물을 93.7%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.2(d,3H), ∂2.0-3.1(m,3H), ∂4.7(b,2H), ∂6.5(m,3H), ∂9.8(s,1H).

[실시예 9]

6-아세틸아미드-3,4-디히드로-2(1H) -퀴놀온의 제조

6-아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온 8.6g을 무수 초산 110ml에 천천히 가한 후, 실온에서 2시간 교반한다.

침전물을 여과함으로서 6-아세틸아미드-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온을 100%의 수율로 얻을 수 있다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.1(s,3H), ∂2.3-2.9(m,4H), ∂6.7(d,1H), ∂7.2(m,2H), ∂9.6(s,1H), ∂9.7(s,1H).

[실시예 10]

4-메틸-6-아세틸아미드-3,4-디히드로-2(1H) -퀴놀온의 제조

4-메틸-6-아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온(8.75g)을 무수 초산 103ml에 천천히가한다.

위의 용액을 실온에서 2시간 교반 후, 침전물을 여과하고 에테르로 수회 세척함으로서 순수한 생성물을 80.3%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.2(d,3H). ∂2.0(s,3H), ∂2.1-3.1(m,3H), ∂6.8(d,1H), ∂7.5(m,2H), ∂9.85(s,1H), ∂10.0(s,1H).

[실시예 11]

6-아세틸아미드→7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

진한 질산(13.92ml)을 6-아세틸아미드-3,4-디히드-2(1H)-퀴놀온과 무수 초산(123ml)의 용액에 0℃에서 적가한다.

실온에서 3-4시간 교반 후, 반응물을 얼음물에 붓는다.

칩전물을 여과 후, 물로 수회 세척 후 건조함으로서 6-아세탈아미노-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온을 60.2%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.05(s,3H), ∂2.5-3.1(m,4H), ∂7.4(s,2H), ∂10(s,1H), ∂10.2(s,1H).

[실시예 12]

4-메틸-6-아세틸아미드-8-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

4-메틸-6-아세틸아미드-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온(8.7g)과 무수 초산(92ml)의 용액에 진한 질산(d=1.4, 2.95ml)을 0℃에서 적가한다. 실온에서 3시간 교반 후, 얼음-수용액에 천천히 붓는다. 침전물을 여과 후, 물로 세척하고 건조함으로서 순수한 생성물을 72.5%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.25(d,3H), ∂2.05(s,3H), ∂2.2-3.3(m,3H), ∂7.5(s,2H), 9.8(s,1H), ∂10.1(s,1H).

[실시예 13]

6-아미노-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

6-아세틸아미드-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온(8.2g), 에탄올(175ml), 진한 염산(13.6ml)의 용액을 5시간 가열 교반 후 냉각시킨다. 반응물을 물에 부은 후, 침전물은 여과하고, 물/에탄올(1 : 3)용액으로 수회 세척 후 건조함으로서 순수한 생성물을 82.2% 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.3-2.9(m,4H), ∂6.8(s,1H), ∂7.4(s,1H), ∂7.0(b,2H), ∂10(s,1H).

[실시예 14]

4-메틸-6-아미노-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

4-메틸-6-아세트아미드-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온(6.34g), 진한 염산(9.9ml), 에탄올(130ml)의 혼합물을 4시간 가열 교반한다.

얼음/수용액(100ml)에 부은 후, 침전물을 여과하고, 물/에탄올(1 : 3) 용액으로 세척하고, 건조함으로서 순수한 생성물을 60.4%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.2(d,3H), ∂2.2-2.9(m,3H), ∂6.8(s,1H), ∂7.3(s,1H), ∂6.9(b,2H), ∂10.3(s,1H).

[실시예 15]

6,7-디아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

6-아미노-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온(5.61g), PtO₂(0.47g), 메탄올(140ml)의 용액을 수소가스 존재하에 실온에서 2-3시간 교반한다. 반응물을 촉매제거하기 위해 여과 후. 감압증류함으로서 생성물을 96.3%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.3-2.7(m,4H), ∂4.2(b,4H), ∂6.25(s,1H), ∂6.4(s,1H), ∂9.6(s,1H).

원소분석

계산치(%) : C ; 61.0, H ; 6.3, N; 23.7

실측치(%) : C ; 61.32, H ; 6.48, N ; 22.71

[실시예 16]

4-메틸-6,7-디아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온의 제조

4-메틸-6-아미노-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온(3.2g), PtO₂(0.25g), 메탄올(80ml)의 혼합물을 수소가스 존재하에 실온에서 2시간 교반한다.

촉매를 제거하기 위해 반응물을 여과 후, 감압증류함으로서 순수한 생성물을 93.5%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.2(d,3H), ∂2.4-2.9(m,3H), ∂3.5(b,4H), ∂6.3(s,1H), ∂6.4(s,1H), ∂9.9(s,1H).

원소분석

계산치(%) : C ; 62.8, H ; 6.9, N ; 22.0

실측치(%) : C ; 62.67, H ; 7.07, N ; 20.9

[실시예 17]

1.2-(4-피리딘일)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이이다졸-6-온 제조

6,7-디아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀온(0.73g), 4-피리딘 카르복시알데히드(0.43ml), 파라-톨루엔설폰익산. 일수화물(0.23g), 에탄올(44ml)의 혼합물을 공기로 버블링(bubbling) 시키면서 2-3시간 가열교반한다.

용매를 감압증류로 제거하고, 아세톤으로 재결정을 함으로서 순수한 생성물을 54.9%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆): ∂2.5-3.1(m,4H), ∂7.1(s,1H), ∂7.4(s,1H), ∂8.0(d,1H), ∂8.6 D,2H)

원소분석

계산치(%) : C ; 68.2, H ; 4.6 , N ; 21.2

실측치(%) : C ; 69.1, H ; 4.34, N ; 20.1

상기 방법에 의해 아래와 같은 화합물도 얻는다.

2.2-(3-피리딘일 )-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.4-3.1(m,4H), ∂7.2(s,1H), ∂7.6(s,1H), ∂7.85(m,1H), ∂8.6(m,2H), ∂9.25(m,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 68.2 , H ; 4.6, N ; 21.2

실측치(%) : C ; 68.46, H ; 4.51, N ; 20.92

3.2-(2-피리딘일)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2.3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.5-3.1(m,4H), ∂7. 2[s,1H), ∂7.7(s,1H), ∂7.9(m,1H), ∂8.5(m,2H), ∂9.1(m,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 68.2 , H ; 4.6 , N ; 21.2

실측치(%) : C ; 68.43, H ; 4.69, N ; 23.04

4.2-(2-메틸-4-피리딘일 )-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸 -6 -온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.4-3.05(m,4H), ∂2.7(s,3H), ∂7.15(s,2H), ∂7.4(s,1H), ∂8.1(m,2H), ∂8.7 (s,1H )

원소분석

계산치(%1 : C ; 69.1, H ; 5.1, N ; 20.1

실측치(%) : C ; 68.89, H ; 5.21. N ; 21.05

5.2-(6-메틸-3-피리딘일)-7,8 -디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.4-3.2(m,4H), ∂2.65(s,3H), ∂7.2(s,1H), ∂7.65(s,1H), ∂7.8(d,1H), ∂8.5(d,1H), ∂9.2(s,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 69.1, H ; 5.1, N ; 20.1

실측치(%) : C ; 69.23, H ; 5.09, N ; 20.9

6.2-(2,3-디메틸-4-피리딘일)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.5-3.2(m,4H), ∂2.65(s,3H), ∂2.7(s,3H), ∂7.1(s,1H), ∂7.45(s,1H), ∂8.5(d,1H ), ∂8.0 (d,1H )

원소분석

계산치(%) : C ; 69.8, H ; 5.5 , N ; 19.2

실측치(%) : C ; 69.34, H ; 5.32, N ; 20.1

7.2-(2,6-디메틸-3-피리딘일)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.4-3.1(m,4H), ∂2.6(s,3H), ∂2.7(s,3H), ∂7.15(s,1H), ∂7.6(s,1H), ∂7.8(d,1H) , ∂8 .4 (d,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 69.8, H ; 5.5, N ; 19.2

실측치(%) : C ; 69.71, H ; 5.7, N ; 20.3

8.2-(4-메톡시페닐) -7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.5-3,3(m,4H), ∂4.0(s,3H), ∂7.3(s,1H), ∂7.35(d,2H), ∂8.25(d,2H)

원소 분석

계산치(%) : C ; 69.6, H ; 5.2. N ; 14.3

실측치(%) : C ; 68.93, H ; 5.31, N ; 14.92

9.2-(4-니트로페닐)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.4-3.2(m,4H), ∂7.2(s,1H), ∂7.6(s,1H), ∂7.9-8.8(m,4H)

원소분석

계산치(%) : C ; 62.3, H ; 3.9, N ; 18.2

실측치(%) : C ; 62.51, H ; 3.83, N ; 19.03

10.2-(4-플로로페닐)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.5-3.3(m,4H), ∂7.1-7.8(m,4H), ∂7.95-8.4(m,2H)

원소분석

계산치(%) : C ; 68.3, H ; 4.3, N ; 14.9

실측치(%) : C ; 68.23, H ; 4.35, N ; 15.7

11.2-(2-퓨란일)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d.₆) : ∂2.5-3.2(m,4H), ∂6.95(dd,1H). ∂7.3(s,1H), ∂7.6(s,1H), ∂7.9(d,1H), ∂8.2(d,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 66.4, H ; 4.4, N ; 16.6

실측치(%) : C ; 66.18, H ; 4.39, N ; 16.87

12.2-(4-아세트아미드페닐)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이a1다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.1(s,3H), ∂2.5-3.2(m,4H), ∂7.3(s,1H), ∂7.55(s,1H), ∂7.9(d,2H), ∂8.3(d,2H)

원소분석

계산치(%) : C ; 62.4, H ; 5.0, N ; 17.5

실측치(%) : C ; 68.11, H ; 4.97, N ; 18.2

13.2-(2-티오펜일)-7,8-디히드로-3H.5H-피페리도{2,3.f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.4-3.2(m,4H), ∂7.2-7.6(m,3H), ∂8.0(d,1H), ∂8.3(d,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 62.4, H ; 4.1, N ; 15.6

실측치(%) : C ; 61.98, H ; 4.05, N ; 15.7

14.2-(4-아미노페닐)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.3-3.05(m,4H), ∂6.65(d,2H), ∂7.1(s,1H), ∂7.35(s,1H), ∂7.9(d,2H)

원소분석

계산치(%) : C ; 69.1, H ; 5.1, N ; 20.1

실측치(%) : C ; 69.4 , H ; 5.08, N ; 19.8

15.2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.55-3.2(m,4H), ∂7.3(s,1H), ∂7.6(s,1H), ∂7.9-8.8(m,6H), ∂9.9(s,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 69.3, H ; 4.6, N ; 21.3

실측치(%) : C ; 69.18, H ; 4.72, N ; 22.14

16.2-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일 )페닐]-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,,3, f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.4-3.2(m,4H), ∂2.7(s,3H), ∂7.3(s,1H), ∂7.6(s,1H), ∂7.75-8.2(m,4H), ∂8.7(d,2H)

원소분석

계산치(%) : C ; 70.0, H ; 5.0, N ; 20.4

실측치(%) : C ; 69.89, H ; 4.91, N ; 21.3

17.2-[(2-메틸티오에톡시-4-메톡시)페닐-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f} 벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂2.1(s,3H), ∂2.5-3.4(m,6H), ∂3.9(s,3H), ∂4.5(t,2H), ∂6.9(m,2H), ∂7.3(s,1H), ∂7.6(s,1H), ∂8.2(d,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 62.6, H ; 5.5, N ; 11.0

실측치(%) ; C ; 62.34, H ; 5.48, N ; 12.1

[실시예 18]

18.2-(4-피리딘일)-8-메틸-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3f}벤즈이미다졸-6-온의 제조

4-메틸-6,7-디아미노-3,4-디히드로-2(H)-퀴놀온(0.7g), 4-피리딘카르복시-알데 히드 (0.36ml), 파라-톨루엔설폰익산.일수화물(0.1g), 에탄올(39ml)의 혼합물을 공기로 버블링(bubbling)시키면서 2시간 가열교반한다. 용매를 감압증류로 제거하고, 아세톤으로 재결정함으로서 순수한 생성물을 50.1%의 수율로 얻는다.

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.3(d,3H), ∂2.2-3.3(m,3H), ∂7.2(s,1H), ∂7.6(s,1H), ∂8.5(d,2H), ∂8.95(d,2H)

원소분석

계산치(%) : C ; 69.1, H ; 5.1, N ; 20.1

실측치(%) : C ; 69.27, H ; 5.02, N ; 21.05

상기 방법에 의해 아래와 같은 화합물도 얻는다.

19.2-3-메틸-4-피리딘일)-8-메틸-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이 미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.2(d,3H), ∂2.1-3.3(m,3H), ∂7.2(s,1H), ∂7.5(s,1H), ∂2.7(s,3H), ∂7.5(s,1H), ∂8.4(d,1H), ∂8.8(d,2H)

원소분석

계산치(%) : C ; 69.8, H ; 5.5, N ; 19.2

실측치(%) : C ; 68.93, H ; 5.61, N ; 18.87

20.2-(4-아미노페닐)-8-메틸-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.2(d,3H), ∂2.1-3.2(m,3H), ∂7.1(s,1H), ∂7.4(s,1H), ∂6.7(d,2H), ∂7.8(d,2H)

원소분석

계산치(%) : C ; 69.9, H ; 5.5, N ; 19.2

실측치(%) : C ; 68.97, H ; 5 43, N ; 18.93

21.2-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐-8-메틸 -7,8-디히드로-3H,5H-피페 리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.3(d,3H), ∂2.3-3.3(m,3H), ∂2.7(s,3H), ∂7.3(s,1H), ∂7.71(s,1H), ∂8.8(d,2H ), ∂7.7-8.3(m,4 H)

원소분석

계산치(%) : C ; 70.6, H ; 5.4, N ; 19.6

실측치(%) : C ; 70.34, H ; 5.48, N ; 20.4

22.2-(2-티오펜일)-8-메틸-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.2(d,3H), ∂2.1-3.3(m,3H), ∂7.2-7.7(m,3H), ∂7.9(d,1H), ∂8.3(d,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 67.4, H ; 4.9, N ; 15.7

실측치(%) : C ; 68.13, H ; 4.86, N ; 16.39

23.2-(2-퓨란일)-8 -메틸-7,8-디히드로-3H.5H-피페리도{2,3.f}벤즈이미다졸-6 - 온

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.3(d.3H), 2.2-3.2∂(m.3H), ∂7.0(dd,1H), ∂7.3(s,1H), ∂7.65(s,1H), ∂8.0(d,1H), ∂8.2 (d,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 71.7, H ; 5.2, N ; 16.7

실측치(%) : C ; 71.48, H ; 5.31, N ; 17.4

24.2-(4-플로로페닐)-8-메틸-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸 -6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.3(d,3H), ∂2.4-3.3(m,3H), ∂7.2-7.7(m,4H), ∂7.9-8.3/m,2H)

원소분석

계산치(%) : C ; 73.1, H ; 5.1, N ; 15.0

실측치(%) : C ; 73.94, H ; 5.05, N ; 15.91

25.2-[(2-메틸티오에톡시-4-메톡시)페닐]-8-메틸-7,8-디히드로-3H,5H-피페도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온

nmr(DMSO-d₆) : ∂1.25(S,3H), ∂2.2(s,3H), ∂2.4-3.4(m,5H), ∂4.0(s,3H), ∂4. 4(t,2H), ∂7.0[m,2H), ∂7.3(s,1H ), ∂7.5(s,1H), ∂8.2(d,1H)

원소분석

계산치(%) : C ; 63.5, H ; 5.8, N ; 10.6

실측치(%) : C ; 63.24, H ; 5.71, N ; 11.09

구조식(Ⅰ)의 화합물은 자유염기(free base) 형태 및 산-첨가염의 형태 모두가 유용하며 양 형태는 모두 본 발명의 범위내에 있다. 구조식(Ⅰ) 화합물의 산-첨가염은 사용에 편리한 형태로서 자유염기(free base)에 산을 첨가하여 염을 만들 수 있는데 이 경우의 산은 자유염기(free base)와 결합, 약학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이어야 한다.

이때의 약학적으로 허용가능한 염이라함은 잉 염의 음이온이 보통의 치료 용량에서 동물조직에 비교적 무해함을 말하며, 따라서 본래의 유용한 강심작용 특성이 이 음이온에 기인한 부작용 때문에 경감되지 않게됨을 의미한다.

본 발명에 있어서의 유용한 염화합물로서는, 염산염, 설페이트, 인산염, 메탄설폰에이트의 염등이 있다.

예를들어 본 발명의 범위내의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 설페이트, 포스페이트, 메탄설폰에이트 또는 락테이트, 그리고 염산, 설팜익산(sulfamic acid)와 같은 무기산. 그러고 아세트산, 구연산, 주석산, 에탄설폰익산, 시클로헥실설팜익산, 키니신과 같은 유기산으로부터 유도된 염이다.

본 발명의 산-첨가염 화합물은 아래와 같은 방법으로 제조할 수 있다.

첫째, 수용액 또는 수용액-알코올 용액 또는 적당한 산을 포함하는 적절한 용매에 자유염기(free base)를 용해시키고, 그리고 용액을 농축에 의해 염을 분리함으로서, 둘째, 유기용매에서 자유염기(free base)와 산을 반응시킴으로서, 이때 염은 직접적으로 분리시키든지 또는 용액의 농축에 의해 얻을 수 있다.

비록 위의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 우선권이 있음에도 불구하고 모든 산-첨가염은우리 발명의 범위내에 있다. 발명의 구성양상(구조식 I 화합물)의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선-가시광선 분광법, 핵자기 공명스팩트럼, 질량분광법과 대표적인 화합물의 원소분석의 계산치와 실측치의 비교에 의해 확인하였다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 일반적인 의약품제제의 형태로 사용될 수 있다.

실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러가지 제형으로 투여될 수 있다. 체제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 등의 희석제, 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 등이 포함된다. 이러한 고형제제는 적어도 한 가지의 상기 화합물에 적어도 한 가지의 부형제, 예를들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calciumcarbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴, 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크(Magnesium stearate talc)같은 윤활제들도 사용된다.

경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀(Liquid paraffin)이외에도 여러가지 부형제, 예를들면, 습윤제, 감미체, 방향제, 보존제, 등이 포함된다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 올리브오일(Olive oil) 같은 식물성기름, 에틸올리에이트(Ethyl oleate) 같은 주사 가능한 유기 에스테르 등이 사용될 수 있다.

이러한 제형에는 또한 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 등을 사용한다.

이것들은 제균휠터로 여과하거나, 멸균제를 혼입시키거나, 방사선 또는 열을 가하여 멸균시킨다. 이러힌 제형들은 멸균된 비경구투여제제이며, 사용직전에 주사용 증류수나 주사용 용제에 녹여 사용할 수도 있다.

암에 언급한 제제들에서의 약리활성물질의 함량과 심근수축력을 증강시키는 방법은 제형화를 적절히 하기위해 여러가지로 다양화될 수 있으며, 특정한 환자에 투여되는 제형은 투여경로, 투여기간, 환자의 상태, 등에 대한 임상의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.

약리활성물질의 유효 제형 함량은 모든 가능한 기준을 고려, 임상의사가 판단해야 한다.

약리시험

체중 7-12kg의 잡종 암수 성숙한 개를 펜토바비탈나트륨(Pentobarbital.Na)을 30mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하여 마취하였다.

헤파린나트륨(Heparine.Na)의 1000unit/kg의 용량으로 정맥내 투여한 후 탈혈치사시켜 심장을 적출 크랩스-헨세라이트(Krebs-Henseleit)액에 담갔다. 우관상동맥으로부터 동방결절에 이르는 혈관에 카테터(Catheter)를 삽입하고, 우심방과 카테터(Catheter)를 함께 적출하였다. 이어서 공혈견을 준비한다. 같은방법으로 펜토바비탈나트륨(Pentobarbital.Na)로 마취한 뒤 헤파린나트륨(Heparing.Na)을 정맥내 투여한 체중 15-25kg의 잡종 암수 성숙한 개 1마리의 경동맥으로부터, 혈액을 공급받아 페리스탈틱 펌프(Peristaltic pump)를 이용하여 우관상동맥으로부터 동방결절에 이르는 헐콴 카테터(Catheter)애 100mmHg의 일정한 압력으로 혈액을 공급토록 하였다.

우심방의 정지장력은 2g으로 하고, 이소메트릭 트렌듀서(Isometric transducer)를 이용하여 심방근의 자발적인 수축에 의해 유도되는 심박수를 측정하였다. 모든 기록은 잉크롤 사용하여 나르코 피지오그래프(Narco physiograph)의 레코더 (Recoder)에 기록하였다.

이 방법의 상세한 내용은 시바(S.Chiba)등에 의해 Japan J. Pharmacol.25,433-439(l975) 및 Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 289 315-325,(1975)에 보고되 었다.

앞의 화합물은 우관상동맥에 삽입한 카테터(Catheter) 가까운 부분에 접속한 고무튜브에 흐르는 혈액내에 10-30μ1의 용량으로 주사하였다. 심박수에 미치는 영향은 화합물 투여전에 발생한 심박수에 대한 % 변화로 표시하였다. 결과는 표 1과 같다.

체중 7-12kg의 잡종 암수 성숙한 개에 펜토바비탈나트륨(Pentobarbital.Na)을 30mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하여 마취시켰다. 헤파린나트륨(Heparine.Na)을 1000unit/kg의 용량으로 정맥내 투여한 후 탈혈치사시켜 심장을 적출하였다.

표본은 심실중격을 경유하여 유두근에 이르는 전중격동맥에 삽입한 카테터(Catheter)에 의해, 공혈견으로부터 공급받은 혈액을 l00mmHg의 일정한 압력으로 공급하였다.

공혈견은 체중 15-20kg으로 펜토바비탈나트륨(Pentobarbita1.Na) 30mg/kg을 정맥내 투여하여 마취 시키고 헤파린나트륨(Heparing. Na) 1000unit/kg을 정맥투여 하였다.

쌍극전극을 이용하여 역치의 1.5배의 전압(0.5-3V)으로 자극시간 5msce.(duration 5msec.) 전기자극빈도 120회/min으로 유두근을 자극하였다. 정지장력은 1.5g으로 하고, 유두근의 발생장력을 이소매트릭 트렌듀서(Isometric transducer)를 이용하여 측정하였다.

이 방법의 상세한 설명은 마스모토(Matsumoto)에 의해 Am. J. Physiol. 218, 1459-1463(1970)에 보고되었다. 앞의 화합물은 10-30μ1의 용량으로 카테터(Catheter) 접속된 고무튜브에 흐르는 혈액내에 주사하였다.

화합물의 변력작용은 약물투여전의 발생장력에 대한 %변화로서 표시하였으며, 결과는 표1과 같다.

체중 7-11kg의 잡종 암수 성숙한 개를 펜토바비탈나트륨(Pentobarbita1.Na) 30mg/kg 용량으로 정맥내 투여하여 마취시킨 후, 이어서 마취 상태 유지를 위해 동일한 마취제인 펜토바비탈나트륨(Pentobarbital.Na)을 4mg/kg의 용량으로 정맥내 연속 투여한다. 실험동물의 자발적인 호흡이 용이토록 기관 카테터(Catheter) 를 삽입 한다.

우측대퇴동맥과, 또한 우측경동맥으로부터 좌심실에 압측정용 카테터(Catheter)를 삽입하여 전신혈압과 좌심실 내압을 측청하였으며, 이 좌심실 내압으로부터 미분계를 사용하여 좌심실 내압의 변화율도 측정하였다.

동시에 니들전극(needle electrode)를 피하에 삽입하여 리드Ⅱ(Lead Ⅱ)로 심전도(Electrocardiogram)을 기록하고, 이 ECG의 R파로부터 유도되는 심박수를 바이오타코미터(Biotachometer)를 이용하여 측정기록 하였다.

화합물의 투여는 우측하지정맥에 삽입한 켄율(Cannule)을 이용하였다. 수술조작후 30분 이상 안정화시켜 얻은 데이타를 화합물 투여전의 대조 데이타로 하였다. 화합물은 용해도에 따라 0.9% 살린(Saline), 묽은염산, 또는 수산화나트륨에 용해시킨 후 노르말 살린(Normal saline)으로 희석시켰다. 또한 디메틸설폭사이드와 N.N-디메틸포름아이드 같은 용매도 필요에 따라 사용하였으며, 베이클(Vehicle)에 대한 영향도 고려되었다.

화합물의 투여용량은 0.1m1/kg으로 하였다. 실험결과는 다음의 표 2와 같다.

대표적 화합물인 720ℓ의 급성독성시험을 암수의 마우스(Balb/c)를 사용하여 행하였다. 투여경로는 경구 및 복강투여로 하였으며, 5% 검 아라비아(Gum arabia) 현탁액으로 투여하였다.

LD 50치는 경구투여의 경우 1000mg/kg으로 투여해도 사망례가 없었다. 복강 투여의 경우는 LD 50치가 수컷이 230mg/kg(신뢰한계 148.4-356.5mg/kg, P=0.05) 암컷이 242mg/kg(신뢰한계 151.2-387.2mg/kg P=0.05)이었다. 일반증상으로는 자발운동이 감소하고 안검하수 등이 보였으며, 투여 후 수시간 또는수일에 걸쳐 사망하였다.

강심효과를 나타내는 유효농도가 0.1-10mg/kg이므로 이 물질은 안전역이 매우 넓다.

[표 1]

[표 2]

Claims

다음 구조식(Ⅰ)의 신규 피페리도 벤즈이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물

상기식에서 "R1"은 오르토 또는 메타 또는 파라 위치에 1 내지 3개의 R3가 치환된 페닐기, 2-퓨란일, 2-티오페닐, 4- 또는 3- 또는 2- 피리딘일 또는 탄소 1-6개를 갖는 저급 알킬기가 치환된 피리딘일기를 의미하며, R2는 수소 또는 탄소 1-6개를 갖는 저급알킬기를 의미하고 R3는 메톡시, 니트로, 플로르, 아세틸 아미드, 에틸티오에톡시, 아미노, 이미다졸, 2-메틸-1H-이미다졸을 의미한다.
제1항에 있어서, R1이 4-아미노페닐, (2-메틸티오에톡시-4-메톡시)페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물
제1항에 있어서, 2-(4-피리딘일)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-(4-피리딘일)-8-메틸-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(2-메틸티오에톡시-4-메톡시)페닐]-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(2-메틸티오에톡시-4-메톡시)페닐]-8-메틸-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 하용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-(3-피리딘일)-7,8-다히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-(4-메톡시페닐)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-(4-니트로페닐)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-(4-플로로페닐)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-(2-퓨란일)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-(4-아세트아미드페닐)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서,2-(2-티오펜일)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서,2-(4-아미노페닐)-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 학합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-[4-(1H-아미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.
제1항에 있어서, 2-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-3H,5H-피페리도{2,3,f}벤즈이미다졸-6-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가염 화합물.