JPS63502031A

JPS63502031A - ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用

Info

Publication number: JPS63502031A
Application number: JP62500198A
Authority: JP
Inventors: クーラ　ドナルド　アーネスト; キャンベル　ヘンリー　フルード; スタッド　ウィリアム　ライアン; モリノ　ブルース　フランシス; タッカー　トーマス　ジョセフ; バンディ　ファーディナンド　ジュニア
Original assignee: ロウラ−　インタ−ナシヨナル　（オ−バ−シ−ズ）　インコ−ポレ−テツド
Priority date: 1985-11-22
Filing date: 1986-11-20
Publication date: 1988-08-11
Also published as: WO1987003199A1; EP0247167A1; AU6738687A; EP0247167A4; AU582982B2; US4666913A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用発明の分野本発明は強心薬としてうつ血性心不全の治療に有用な置換ベンゾジアジノンに関する。本発明はまた前記化合物を用いる心収縮性の増強方法および前記化合物を含む製剤組成物に関する。

うつ血性心不全は心筋収縮性が低下し、心臓が適当に血液を送ってそれに戻すことができない生命脅威状態である。普通の病理学続発症には低い心出力、静脈うつ血、高い静脈圧、浮腫、増大心臓大きさ、高い心筋壁張力、および収縮の実質的停止が含まれる。

既報開発心筋の緊張を増強する薬物は正変力活性を有すると示され、強心薬として特徴づけられる。ジギタリスグリコシドは長い関心筋収縮性の増強およびうつ血性心不全に認められる有害な変化の反転に使用さ、れた。より最近にはドーパミン、ドブタミンおよびアムリノンが不全性心臓に必要な変力支持を与えるために使用された。

変力性薬物には米国特許第４，００４，０１２号、第４，０７２，７４６号、第４．１０７．３１５号、第４，１３７．２３３号、第４．１９９．５８６号、第４．２７１．１６８号および第４．１０７．３１５号ｉ　ＧＢ２，０７０，６０６　Ａ号、並びにＰＣＴ公表出願ＰＣＴ／ＣＨ８１１０ＯＯ２３号に開示された５−ピリジル置換ピリドン類が含まれる。他の強心性薬物には米国特許第４，４１４．３９０号および第４．４１５，５７２号に開示されたジアザ環置換カルボスチリル化合物、並びに米国特許第４．４１８，０７０号に開示された５−フェニル　チアゾール化合物が含まれる。

強心性二環式へテロアリール−５−置換ピリジル化合物が米国出願第４１０，６４６号に開示され、強心性ジアザ複数環−５−置換ピリジル化合物が米国特許第４，４３２．９７９号並びに米国出願第３１４．６９２号および第４９３．３３６号に開示され、それらはすべて本出願と同じ譲受人に譲渡されている。

強心性４．５−ジヒドロ−５−（４−（Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン類はブリストル（Ｂｒｉｓｔｏｌ）ほか、ジャーナル・オプ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、）、　２２．　１０９９　（１９８４）に開示され、強心性イミダゾリル置換ピリダジノン類は米国特許第４．５２１，４１６号に開示され、強心性ベンゾチアゾロン置換ピリダジノン類は公表ＥＰＯ特許出願第８４．１０８，６５６．４号（公表第０．１３２，８１７号）に開示されている。ピラゾール基を含む強心性化合物は公表ＥＰＯ特許出願第８４．３０３，４５６．２号（公表第０．１２６，６５１号）、並びに米国特許第４，５２６．８９５号および第４．５２６，９８２号に開示されている。

発明の概要本発明はヒトおよび哺乳動物において強心活性を示す一種の複素環置換ベンゾジアジノン化合物に関する。

本発明の好ましい化合物にはアミノまたはヒドロキシ置換チアゾール環により置換されたベンゾジアジノンが含まれる。

本発明は殊に式■による範囲内のベンゾジアジノン化合物またはその製剤に許容される塩に関する：式中、ＸはＮＲ’　Ｒ”またはＯＨであり、ａおよびｂは０．１または２であって、３　＋ｂｃよ２より大きくなく、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、アルキルまたはアラルキルであり、隣接炭素原子上のＲ４基は一緒に炭素−炭素二重結合を形成することができ、ジェミナルＲ４およびＲ３基は一緒にスピロ基、−（ｃＨｚ）ａ　−（式中、ｄは２〜５である）を形成すること力（できる。

本発明はまた前記化合物をヒトにおける心収縮性の増強に有効な製剤組成物中に使用すること、および前記組成物をヒトおよび他の哺乳動物における心不全の治療に使用することに関する。

詳細な説明本発明に包含される一定の化合物、殊に式Ｉの化合物器よエノール形態または互変異性形態で示すことができ、これらの形態はすべて本発明の範囲内に包含されると考えられる。

強心薬として殊に有用性を有する本発明の化合物はベンジンＩＶ　ｂ　ＩＶ　ｃ（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ＆は前記のとおりである）の１つにより示わされる式■により示される。

本発明内の最も好ましい種類の化合物にはＲ，Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少くとも１つが水素以外である式！、■、ｍａおよびＩＶａの化合物が含まれる。

より好ましい化合物はＲ３またはＲ４あるいはＲ６が低級アルキルである式■により示されるものである。

本発明の特定態様にはＲ４および５Ｒｓが式■：により例示されるスピロ環系を形成する式■の化合物が含まれる。

上記および開示を通して用いた次の用語は特記しなければ次の意味を有することを理解すべきである。

「アルキル」は約１〜約６個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖であることができる飽和脂肪族炭化水素を意味する°。

「低級アルキル」は１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

「アリール」は芳香族炭化水素基を意味する。好ましい了り−ル基はフェニルおよび置換フェニルである。

「アラルキル」はアリール基により置換されたアルキル基を意味する。好ましいアラルキル基はフェニルまたは置換フェニル基により置換された低級アルキル基である。

「置換フェニル」は１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニルにより置換されたフェニル基を意味する。

「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ基により置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましく、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、および３−ヒドロキシプロピルが含まれる。

「アルコキシ」はアルキルオキシ基群を意味する。低級アルコキシ基が好ましく、中でもメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、Ｓ−プロポキシ、ｎ−ブトキシが含まれる。

「アルキルメルカプト」は式−３−Ｒ（式中、Ｒはアルキルである）の基を意味する。低級アルキルメルカプト基が好ましい。

［アルキルスルフィニル」はＲ−３Ｏ−（式中、Ｒはアルキルである）基を意味する。

「アルキルスルホニル」はＲＳＯ２−’（式中、Ｒはアルキルである）基を意味する。低級アルキルスルホニル基が好ましい。

「アミノ」は−ＮＨ，を意味し、「アルキルアミノ」は−ＮＨＲ（式中、Ｒはアルキルである）を意味する。低級アルキルアミノ基が好ましい。

本発明の化合物は遊離塩基の形態で、塩基性基が存在すれば、塩の形態で、および水和物として有用であることができ、すべての形態が本発明の範囲内にある。

酸付加塩を形成することができ、それは単に使用に一層便宜な形態であり、実際に塩形前の使用は本質的に塩基形態の使用になる。酸付加塩の製造に使用できる酸には、好ましくは遊離塩基と結合すると製剤に許容される塩、すなわちアニオンが塩の製剤用量で動物生体に対して無毒性であり、遊離塩基に固有の有益な強心性が、アニオンに帰せられる副作用により損なわれない塩を生ずるものが含まれる。前記塩基性化合物の製剤に許容される塩が好ましいけれども、すべての酸付加塩は、個々の塩自体、例えば塩が単に精製および確認のために形成されるとき、または中間体としてイオン交換手順により製剤に許容される塩の製造に使用されるときのように単に中間生成物として望まれるとしても、遊離塩基形態源として有用である。本発明の範囲内の製剤に許容される塩は次の酸：鉱酸例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸；有機酸例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸など、から誘導されるものである。相当する酸付加塩には次の、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、およびキナ酸塩が含まれる。

本発明の化合物の酸付加塩は適当な酸を含む水性または水性アルコール溶液あるいは他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、溶液の蒸発により塩を分離することにより、あるいは塩が直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることができる場合に遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより製造される。

式Ｉの範囲内の化合物は次の反応列に従って製造することができる。

ベンゾジアジノン中間体Ｖｌ　（ａｇｏのとき）をフリーデル・クラフッ反応条件下にハロゲン化アシルで処理するとアシル化付加物■が形成される０式■のアミ、ノチアゾール化合物を与える閉環は適当な置換チオ尿素で行なわれる。付加物■とチオシアン酸カリウムとを反応させ次に酢Ｍ／硫酸混合物で処理するとヒドロキシチアゾール化合物が得られる。図式■参照。

ベンゾジアジノン中間体■、殊に不置換および低級アルキル置換化合物、は公知化合物であるか、または次の反応列に従い製造することができる。

３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン中間体は類縁２−カルバモイルアニリンからカルバモイル官能基をメチレンアミンに還元することにより製造することができる。生じたジアミンをＴＨＦ中でカルボニルシイ、ミダゾールで処理すると３．４−ジヒドロ−２（ＬＨ）−キナゾリンが得られる。

図式■参照。

θ 式！中、ｂ−ｏ、ａ＝ｌであり、Ｒ４またはＲ５の少くとも１つが水素であり、Ｒ３が前記のとおりであるとき、中間体キナゾリノンは図式■に示すように製造することができる。

１−Ｒ’　−（２−Ｒ”　！１０アニリン）−ケトンをヒドロキシルアミンおよび水性水酸化ナトリウムで処理するとオキシム■が得られる。好ましくはＡ　１ −Ｎｉ触媒を用いて還元するとアミン■を生じ、それをカルボニルジイミダゾールを用いてＲ４置換２（ＩＨ）−キナゾリノンに環化することができる０図式■ においてＲ２が水素であるとき、Ｒ４置換中間体Ｘを、極性非プロトン性溶媒中の水素化物試薬および適当なアルキル化剤、好ましくはＤＭＳＯ中の水素化ナトリウムを用いてＲ３位置に選択的にアルキル化することができる。

Ｒ１置換ベンゾジアジノン中間体の製造は図式■に示される。

図式　■ Ｒ＆置換２−ニトロベンズアミドを接触水素化し、次いでＲ１置換２−アミノベンズアミドを水素化物還元すると、メチレンジアミンを生じ、それをＲ６置換２（ＩＨ）−キナゾリノンに環化することかできる、ブーツはか（Ｍ、Ｒ，Ｂｏｏｔｓ、Ｓ、Ｇ、　Ｂｏｏｔｓ）。

ジャーナル・オン・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。

ｃｈｅｍ、）＋１３．１４４　（１９６９）、参照。Ｒ″置換与える１−Ｎ位置のアルキル化はこの段階で達成することができる、コイネほかＣＩＡ、　Ｅ、　Ｃｏｙｎｅ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｌ　Ｃｕ５ｉｃ　）　、後記、参照。

Ｒ６置換キナゾリノン中間体を製造する他の方法にはピリジエバ（Ｐｉｌｉｃｈｅｖａ　）ほか、ドクラジイ・アカデミ−・ナウク（Ｄｏｋｌ、Ａｋａｄ、　Ｎａｕｋ）ＳＳＳＲ，１９７４，２１８（６）　。

１３７５〜６に報告されたようなキナシリシノールの転位が含まれる。

Ｒ３置１２Ｈ−キナゾリノンを製造する他の方法には、参照により加入されるコイネほか（Ｗ、　Ｅ、　Ｃｏｙｎｅ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｗ、　Ｃｕ５ｉｃ）。

ｃｈｅｍ、）、土工、１２０８　（１９６８）に記載されている。１−Ｎ置換イサ°ト酸無水物をアンモニアで処理すると２−置換アミノベンズアミドが得られ、それをジアミンに還元し、前記のように１−ＮＷ換中間体に環化することができる。３位置をアルキル化して１−Ｒ３，３−Ｒ６二置換中間体化合物を得ることができる。

Ｒ４およびＲ５が一緒に（ＣＨｚＬである式■のスピロ化合物は２−ニトロスチリル中間体ＸＩから図式■に示すように製造することができる。

図式　■ スチリル中間体をトリフルオロ酢酸中でアジ化ナトリウムで処理し、次いでニトロ基およびアジド基を還元するとジアミン中間体Ｘ■が生ずる。カルボニルジイミダゾールで環化するとスピロベンゾジアジノン中間体が生ずる。

スピロ化合物はまた２−アミノスチリル中間体から誘導することができ、それはアニリンから図式■に従って製造することができる。

アニリンを塩化メチレン中で塩化トリアルキルアセチル例えば塩化トリメチルアセチルおよび１０％水性アルカリ金属炭酸。

塩で処理するとトリアルキルアセトアミドが生ずる。該アミドをｎ−ブチルリチウムで処理すると示した金属化中間体が生じ、それを炭素環ケトンで処理すると第三級アルコール中間体が形成される、グシュウェンドほか（Ｈ，Ｇｓｃｈｗｅｎｄ、　Ｗ、Ｆｕｈｒｅｒ）＋　ジャーナル・オン・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　。

工土、１１３３．１９７９参照、該アルコールを、例えば水性塩酸を用いて酸加水分解により一段階で脱水およびアミノ保護基の脱離をすることができる。スピロベンゾジアジノン中間体への環化はアミンおよび尿素の不希釈混合物を約１００〜約２００℃に加熱することにより行なうことができる。参照により加入されるベルナルディ（Ｌ、　Ｂｅｒｎａｒｄｉ）ほか、ドイツ公開第１．９５８，５１５号（１９７０）参照。あるいは、混合物を好ましくは非プロトン性極性溶媒中で環化温１度、約１００〜約２００’ｅに約１００〜約２日間加熱することができる。

式■の７員ベンゾジアゼピノン化合物は図式■に従って製造することができる。

図式　■ ２−ニトロベンジルアミドＸ■をジボランで還元し、次いでニトロ基を接触水素化するとジアミノ中間体ｘ■が得られる。

ジアミン中間体をカルボニルジイミダゾールで処理するとベンゾジアゼピノン中間体が生ずる。ジアミノ中間体ＸＩＶまたはベンゾジアゼピノン中間体をアルキル化すると１−および（または）　３−置換ベンゾジアゼピノン化合物を得ることができる。

上記式ＩにおいてａｘＱであるときに本発明の化合物は図式■に示すようにγ− ハロケト置換Ｎ−ベンゾイル中間体ＸＶから製造することができる。

中間体ＸＶをチオ尿素で処理し、次いで酸加水分解すると窒素保護基が除去され、式ｘｖｉの化合物が生ずる。

ハロケト中間体ｘ■は図式ＩＸに示すように市販１，２−ジニトロベンゼンから製造することができる。

図式　■ ジニトロフェニルケトン中間体Ｘ■はジニトロフェニル基をＤＭＳＯ中で水酸化ナトリウムおよびγ−フェニルメルカプチルアルキルニトリルで処理することによりフェニル水素を核芳香族置換し、次いで分子酸素および塩基で酸化的脱シアンすることにより製造することができる。ケトン官能基をケタールに環化することにより保護し、ニトロ基を標準接触水素化条件（５％Ｐｄ／Ｃ）下にジアミン化合物ＸＩχに還元する。ジアミンを水性酸で処理してケトンの保護基を除去し、次いでＴ、β−不飽和カルボン酸（またはアルキルエステル）あるいはハロ酢酸（またはアルキルエステル）、例えばブロモ酢酸、と反応させ、次いで酸または塩基で処理すると二環式中間体が得られる、アーチャーはか（Ｇ、Ａ、　Ａｒｃｈｅｒ＆　Ｌ、Ｈ，５ｔｅｒｎｂａｃｈ）、ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｗ、Ｒｅｖ、）、６８．７４７〜７８４．１９６８　；バッハマン（Ｇ、Ｂ、　Ｂａｃｈ＋ｍａｎ　＆Ｌ、Ｖ、　Ｆｌｅｉｓｅｙ）、ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ、　Ａ＋ｉ、　Ｃｈｅ＋ｍ。

Ｓｏｃ、）、王土、１９８５．１９４７参照。二環式アミノを非求核性塩基例えばトリエチルアミンの存在下に塩化ベンゾイルで処理するとＮ−ベンゾイル化中間体ＸＸが生ずる。

Ｎ−保護二環式ヶトン中間体はケトンカルボニルにγの位置を選択的に臭素化してブロモ中間体ｘｖを形成することができる０反応条件には非プロトン性極性溶媒中の臭素、またはケトンをＤＭＦ中トジトリエチルアミン在下に塩化トリメチルシリルで処理し、次いで反応生成物を１当量の臭素でクエンチすることを含む２段階手順が含まれる。

Ｎ−ベンゾイル中間体ＸＸはまた図式Ｘに示すようにｐ−アミノアルキルフェニルケトンから出発して製造することができる。

ｐ−アミノ基をトリアルキルアセチルクロリドで保護し、次いでケトンカルボニルをエチレングリコールケタールに転化すると中間体ＸＸＩが生ずる。オルトフェニル位置をｎ−ブチルリチウムで選択的に金属化し、次いでアジ化トシルおよび水素化ホウ素ナトリウムで処理すると０−アミン中間体が生ずる。

該アミンをＴ−ハロ酢酸の適当な置換アルキルエステルまたはγ、β−不飽和カルボン酸エステルで処理すると中間体ＸＸＨが生じ、それを還流ジオキサン中で６Ｈｃｚで処理すると二環式化合物に環化し、ケタールを失なう。次いで塩化ベンゾイルを用いて次の反応段階におけるアミンを保護することができる。

本発明の範囲内の化合物の製造の例が次に示される。

実施例１６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ） −キナゾリノンの製造段１１１１６−（ブロモアセチル）−３，４−ジヒドロ− ２（ＩＨ）−キナゾリノン３．４−ジヒドロ−２（ＬＨ）−キナゾリノン（２，６ｇ）および無水塩化アルミニウム（６，３ｇ）の二硫化炭素（６０ｍｊ２）中のかくはん混合物に塩化ブロモアセチル（６，２ｇ）を滴加する。反応混合物を還流下に４．５時間かくはんし、二硫化炭素をデカントし、残留物をＨ（１’　（６Ｎ）で処理する。生じた固体を氷水に注加し、濾過し、濾過した固体を水で洗浄し、減圧で乾燥すると所望生成物が得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階２　６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン段階１で得られたブロモアセチル化合物（３ｇ）およびチオ尿素（０，９ｇ）の無水エタノール（４０ｏ＋β）中の混合物を３時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過した固体を洗浄し、乾燥し、熱水から再結晶する。再結晶固体を飽和水性炭酸水素塩とともにか（はんし、濾過し、乾燥し、無水エタノール中に懸濁させ、メタンスルホン酸を加える。固体を濾過し、減圧で乾燥すると所望生成物がメタンスルホン酸塩半水和物、融点２１２℃（分解）として得られる。

実施例２６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノンの製造段ｉ１　６−（２−ブロモプロピオニル） −３，４−ジヒドロよび無水塩化アルミニウム（７，９ｇ）の二硫化炭素（６０ｍｊり中のかくはん混合物に臭化２−ブロモプロピオニル（１０，６ｇ）を滴加する。反応混合物を４時間還流し、二硫化炭素をデカントし、残留物を水性塩酸（６Ｎ）で処理する。酸性残留物を氷水に注加し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると所望生成物が固体として得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階２　６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４ −ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン段階ｌで得られたブロモプロピオニルキナゾリノン（５ｇ）およびチオ尿素（１，５ｇ）の無水エタノール（５０＋＋ｌ）中の混合物を４．５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、沈殿を飽和水性炭酸水素ナトリウム中に懸濁させる。懸濁液を濾過し、濾過した固体を無水エタノール中に懸濁させ、メタンスルホン酸（１，２５ｍｊ＋）を加える。沈殿を濾過し、乾燥すると所望生成物が灰白色メタンスルホン酸塩、融和２５５℃（分解）として得られる。

実施例３６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル −２（ＬＨ）−キナゾリノンの製造段階ｌ　６−（ブロモアセチル）−３，４− ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン）３．４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（２，５ｇ）および無水塩化アルミニウム（４，９ｇ）の二硫化炭素（５０１１ｊり中のかくはん溶液に窒素下に塩化ブロモアセチル（４，８ｇ）を滴加する。反応混合物を５時間還流し、室温に冷却し、二硫化炭素をデカントする。残留物を塩酸（６Ｎ）で処理し、酸性残留物を氷水に注加し、かくはんして濾過する。

濾過した固体を水で洗浄し、減圧で乾燥すると所望生成物、融点１９０〜２００ ℃（分解）、が得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階２　６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−３ −メチル−２（ＬＨ）一段階１で得られたブロモアセチルキナゾリノン（３ｇ）およびチオ尿素（０，８ｇ）の無水エタノール（３５ｍ＃）中の混合物を３．５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過した固体をエタノールで洗浄し、乾燥する。乾燥した固体を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液中に懸濁させ、かくはんし、濾過し、濾過した固体を乾燥し、無水エタノール中に懸濁させる。エタノール性懸濁液にメタンスルホン酸（Ｉ　ｎ＋Ａ）を加え、沈殿を濾過し、無水エタノールで洗浄し、減圧デシケータ−中で乾燥すると所望生成物がメタンスルホン酸塩×水和物、融点２６５〜２６７℃（分解）、として得られる。

実施例４６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）＝３．４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリンの製造段階１　６　（２−ブロモプロピオニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン３．４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（２，５ｇ）および無水塩化アルミニウム（４，９ｇ）の二硫化炭素（５０＋ｍｊり中のか（はん混合物に窒素下に臭化２−ブロモプロピオニル（６，７ｇ）を滴加する。反応混合物を５時間還流し、室温に冷却し、二硫化炭素をデカントし、残留物を塩酸（６Ｎ）で処理する。処理した残留物を氷水に注加し、生じた懸濁液をかくはんし、濾過し、濾過した固体を水で洗浄し、減圧で乾燥すると所望生成物、融点１５０〜１６５℃（分解）、が得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階２　６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４ −ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン段階１で得られたブロモプロピオニル化合物（３ｇ）およびチオ尿素（０，８ｇ）の無水エタノール（３５［０中の混合物を６．５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体を無水エタノール中で洗浄し、減圧で乾燥する。乾燥した固体を飽和水性炭酸水素ナトリウム中でかくはんし、濾過し、濾過固体を乾燥し、無水エタノール中に懸濁させる。エタノール性懸濁液にメタンスルホン酸（１＋＊ｉりを加え、沈殿を濾過し、無水エタノールで洗浄し、減圧で乾燥すると所望生成物がメタンスルホン酸塩半水和物、融点２１，５〜２３５℃（分解）、として得られる。

実施例５６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル −２（ＩＨ）−キナゾリノンの製造段階１６−（２−ブロモアセチル）−３，４ −ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン３．４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（５ｇ）、無水塩化アルミニウム（１０，３ｇ）および二硫化炭素（１００＋Ｉｉりのかくはん混合物に窒素下に塩化２−ブロモアセチル（９，７ｇ）を滴加する０反応混合物を約１８時間還流し、二硫化炭素をデカントし、残留物を塩酸（６Ｎ）および酢酸エチルで処理する０層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を合せて飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥する。乾燥有機抽出物を濾過し、濾液を蒸発させると所望生成物が固体、融点１８８〜１９０℃、として得られ、それをさらに精製することなく用いる。

段階２　６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−４ −メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン段階１で得られたブロモアセチル化合物（４ｇ）およびチオ尿素（１，１ｇ＞の無水エタノール（３０ａｌ）中の混合物を一夜還流する６反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過した固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥する。乾燥固体を飽和水性炭酸水素ナトリウム中に懸濁させ、濾過し、濾過した固体を水で洗浄し、乾燥する。固体を無水エタノール中に懸濁させ、それに塩化水素ガスを通す。生じた沈殿を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧で乾燥すると所望生成物が塩酸塩１．２５水和物、融点２４５〜２５５℃、として得られる。

実施例６ −３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノンの製造段ｌ　６　（２−ブロモプロピオニル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ−キ　ゾテノン３．４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（６，１ｇ）および無水塩化アルミニウム（１２，５ｇ）の二硫化炭素（１１０＋Ｉｌｊり中の混合物に臭化２−ブロモプロピオニル（１６ｇ）を加える。反応混合物を窒素下に一夜還流し、二硫化炭素をデカントし、残留物を塩酸（６Ｎ）で処理する。酸性残留物を酢酸エチルで処理し、層を分離する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合せて飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥する。有機層を濾過し、濾液を減圧でストリップすると油状物質が得られ、それを減圧で結晶化させ段階２　６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キ　ゾ１ノン段階１で得られたブロモプロピオニルキナゾリノン化合物（８ｇ）およびチオ尿素（２ｇ）の無水エタノール（４０ｍｊり中の混合物を一夜還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過した固体をイソプロパツールで洗浄し、乾燥する。乾燥固体を飽和水性炭酸水素ナトリウム中に懸濁させ、濾過し、濾過した固体を無水エタノール中に、懸濁させ、メタンスルホン酸を加える。沈殿を濾過し、イソプロパツールで洗浄し、減圧で乾燥すると所望生成物がメタンスルホン酸塩×水和物、融点２７８〜２８０℃、として得られる。

表　ＩＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＨＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＣＨ３ＣＨｘ　ＨＨＨＨＨＣＨ３ＣＨｓ　ＨＣＨｓ　ＨＨＨＣＨｓＥｔ　ＨＨＨＨ）（ＣＨ３ＨＨＨＨＣＨ３ＨＣＨ３Ｈ表　■ 表　■　（続き）ＨＨＨＨＥｔ　ＨＨＨＨＨＨＨＨｆｌＣＨｚ− ＨＨＨＨＨＨｇＣＨ２ＣＨ２− ＨＨＨＨ＠ＣＨｚ−ＨＨＩｃＨ，ＨＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＨＨＨＨＩＣＨｔ− ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣ）１３ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＨＨＨＣＨ３ＨＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＣＨｚＣ１３ＨＨＨＨＨＨＨＣＨ３山　ＨＨＨ，ＨＨＨＨＨ−ＣＨｚ　ＣＨｚ　ＣＨ２へ　ＨＨＨＨＨ−ＣＨｚＣＨｚＣ）ＩｔＣＨｚ−ＨＣＨｚ　ＨＨＨ−ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣＨｚ−Ｈ表　■ ＨＨＨＨＨＨＨＣＨｓ　ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＨＨＨＨ、ＨＣＨ３ＣＨｓ　ＨＣＨｓ　ＣＨｓ　ＨＨＨＨＨＨＨＣＨｚ　ＨＨＨＨＨＨＨＣＨｓ　ＨＨＨＨＨＨＨＣＨ，＠ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨ，ＣＨ３ＨＨＨＨＨＨＨＣＨｓ表　■ ＨＨＩ（ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨｓ　ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣ１ｈ　ＨＣ）Ｉｓ　ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨＩ　ＨＨＨＨＨＨＨＨＥｔ　ＨＨＨＨＨＨＨＨ＠ＣＨｚ　ＨＨＨＨＨＨＣＨｚ　ＣＨｚ　ＨＨＨＨＨＨＨ−Ｃ）ＩＺＣＨｚＣＨｚＣＨ，−ＨＨＨＨＣＨＩ　ＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＨＨＣＨ３ＨＨＨ表　■ ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨｓＨＨＣＨ，ＣＨ，ＨＨＨＨＨＨＨ表　■ ＨＨＨＨＨＨＨＨ−ＨＨＨＣＨ３ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＨＨＨＨＨＣＨ，ＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＣＨ３ＨＨＣＨｓＣＨｓ　ＨＨＨＨＨＨＨ表　■ ＲＲ’　Ｒ’　Ｒ’　Ｒ６ＨＨＨＨ表　■　（続き）ＨＨＥｔ　ＨＨＨＨＨＨｇＣＨｚ− ＨＨＨＨｇ６ＣＨｔ　ＣＨｔ− ＨＨｇＩＣＨｚ−ＨＨｌｃＨｚ　ＨＨＨＨＣＨ３Ｈ，ＨＨＩＧＨｚ− ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨ２ＨＨＣＲ３ＨＨＨＨＣＨｓ　ＨＣＨｘＣＨ３ＨＨ，ＨＨＨＨＨＨＨＨＨ−ＣＨｚＣＩｈＣＨｚ　−ＨＨＨ−Ｃ）ｌｚＣＩｈＣＨｚＣＨｚ−ＨＣＨｘ　Ｈ−ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣｆＬｚ−Ｈ式■の化合物は正変力活性を有し、うつ血性心不全を含む心臓障害に対するヒトおよび他の哺乳動物の治療に強心薬として有用である０本発明の化合物の変力薬としての有用性は、前記化合物の用量にさらした心収縮力の変化を評価する次の病理学試験により決定することができる。麻酔天性が標準試験法であり、この方法の変力結果は一般にヒト患者に認められる変力活性と相関する。

麻酔天性おす雑種犬をベンドパルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）で麻酔し、挿管する。大腿の動脈および静脈にそれぞれ血圧の測定ぢよび化合物の注入のためにカニユーレを挿入する。スタトハム（Ｓｔａｔｈａｎ＋）変換器に接続したカテーテルを左心室圧、左心室端拡張期圧およびｄＰ／ｄｉの測定のために右頚動脈を経て左心室中へ挿入する。導出１１ＥＣＧおよび心拍数もまたモニターする。

パラメーターはすべてベックマンダイナグラフ（Ｂｅｃｋ＋ａａｎ　Ｄｙｎａ− ｇｒａｐｈ）で測定する。

麻酔大試験の結果は本発明の化合物が正変力活性を示し、収縮力における用量関連増強を心拍数の比較的小さい増加で示すめられた他の２つの試験手順が次に示される。

有意識器械取付大めす雑種犬（１８，０〜１８．５　ｋｇ）をベントパルビタールナトリウム（３５ｎ＋ｇ／ｋｇ　ｖ、ｉ、、外科中必要に応じて追加）で麻酔し、挿！し、バーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）レスビレ−ターに接続する。胸の左側を第５肋間空間で開き、ケーニヒスベルグ（ｌｏｎｉｇｓｂｅｒｇ）変換器を尖の穿刺に通して左心室に挿入し、固定する。左心房圧の測定のために流体充填ポリエチ、レンカテーテルを刺創に通して左心房に挿入して固定する。血圧および心拍数の測定のため第２の流体充填カテーテルを大動脈に挿入し、管壁に固定する。２つのカテーテルおよびケーニヒスベルグ変換器ケーブルを第７肋間空間を通して胸から出し、皮下を頚の背部に進めて皮膚に通す。流体充填カテーテルはヘパリン添加５０％デキストロース溶液で満たされ、胸を閉じ、排気する。

犬は術後毎日１０゛日間ペニシリンプロカイン６００．０００単位ｉ、ｍ、および１０日間隔日にクロラムフェニコール５００ｍｇ／ｋｇｉ、ｍ、で処理し、試験前少くとも７日間回復させる。

各人を訓練し、試験中の環境および職員の存在に順応させる。

試験日に犬を三角山中に置き、左心室圧、左心室端拡張期圧、左心室ｄＰ／ｄｔ　ｍａｘ　ｓ血圧、心拍数（血圧信号から）、および導出■心電図の測定のためのレコーダー〔グールビ・インストルメント（Ｇｏｕｌｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）またはグラス・インストルメント与し、化合物の血中濃度を測定するために血液試料を採取した。

低カルシウム濃度におけるモルモット心房変力スクリーニングモルモットを頭部急撃により気絶させ、その胸を開き、心臓を切除し、９５％０ □−５％ＣＯ７の混合物を通したクレブ（Ｋｒｅｂ）の培地（濃度ｍＭ　：ＮａＣ１１１８，３９；　ＫＣｊ！　４．７０　；Ｍｇ５ｏ４１．１８　；　ＫＨｚ　ＰＯａ　１．１８　；ＮａＨＣＯｓ　２５．００；グルコース１１．６６；およびＣａＣｊ！ｚ　１．２５）中に置（。左心室を取り出し、酸素化クレブの培地（上記のとおり）を含む温（３３℃）二重ジャケット組織室に挿入する。各組織の上端にスタトハム・マイクロスケール・アクセサリ−（ＳｔａｔｈａｍＭｉｃｒｏｓｃａｌｅ　Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）によりスタトハム・ユニバ、−サル・トランスデユーシング・セル（Ｓｔａｔｈａｍ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　ＴｒａｎｓｄｕｃｉｎｇＣｅｌｌ）にとりつける。各組織の静止張力を１ｇに設定し、周期的に調整する。

大フィールド刺激は組織の反対側に配置した一対の白金または銀の電極により達成される。電極は直径約１２〜１４ｎ＋ｌｌの密コイルに巻いた２０ゲージ銀線で作られる。電極はグラス（Ｇｒａｓｓ）定電流装置を経てグラス（Ｇｒａｓｓ）刺激装置に接続される０組織は連続拍動に対する闇値より２０％大きい電流レベルで５　ｔａｓｅｃの持続で９０パルス毎分で駆動される。

試験薬物の累加濃度を、新濃度で張力がピークになる十分な間隔で組織浴に加える。

各化合物濃度に対する各組織中に生じた張力の増加を測定し、結果を平均して用い累加濃度一応答曲線を作る。これらの退行の傾斜をフイネイ（Ｆｉｎｎｅｙ）の方法（１９７１）により計算し、スチューデントのｔ試験を用いて比較する。

本発明の化合物は通常ヒトまたは他の哺乳動物における心臓障害例えば心不全の治療に経口または非経口投与することができる。

本発明の化合物は便宜な方法で投与するために配合することができ、本発明はその範囲内にヒトまたは獣医学医薬における使用に適合させた本発明の少くとも１種の化合物を含む製剤組成物を包含する。そのような組成物は常法で１種またはそれ以上の製剤に許容される担体または賦形剤を用いて配合することができる。

適当な担体には希釈剤または増量剤、無菌水性媒体および種々の無毒性有機溶媒が含まれる。該組成物は錠剤、カプセル、甘味入り錠剤、トローチ、硬キャンディー１粉末、水性懸濁液または溶液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態に配合することができ、製剤に許容される調製物を与えるために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む群から選ばれる１種またはそれ以上の薬剤を含むことができる。

個々の担体および変力活性化合物と担体との割合は化合物の溶解度および化学的性質、投与の個々の方式、並びに標準製剤試験により決定される。例えば、賦形剤例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびリン酸二カルシウム、並びに種々の崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸および一定の複合ケイ酸塩、並びに滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは錠剤の製造に使用できる。カプセル形態に対してはラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールが好ましい製剤に許容される担体の１つである。経口用の水性懸濁液を配合する場合に、担体は乳化剤または沈殿防止剤であることができる。希釈剤例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびクロロホルム並びにそれらの組合せは他の物質と同様に用いることができる。

非経口投与には、これらの化合物のごま油または落花生油中の溶液または懸濁液、あるいは水性プロピレングリコール溶液、並びに記載した可溶性の製剤に許容される塩の無菌水溶液を用いることができる。これらの化合物の塩の溶液は殊に筋肉内および皮下注射目的に適する。純蒸留水に溶解した塩の溶液を含め、水溶液もまた、そのｐ）Ｉが適当に調整され、適当に緩衝され、十分な塩類またはグリコースで等張にされ、加熱またはマイクロフィルトレーシランにより滅菌されれば静脈内注射目的に有用である。

本発明の方法を実施する投与計画は改良が得られるまで最大治療応答、その後軽減を与える最小有効濃度を保証するものである。従って一般に、投薬量は心臓の収縮力の増強または心不全の治療に治療上有効なものである。一般に経口用量は約０．０１〜約５０　ｖａｇ／　ｋｇ（好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内）　、ｉ、ｖ、用量は約０．００５〜約３０　ｖｎｇ／　ｋｇ　（好ましくは０．０１〜３ｍｇ／ｋｇの範囲内）であることができ、もちろん、特定の場合における適当な投薬量の選択において、患者の体重、一般健康状態、年令、および薬物に対する応答に影響を与えることができる他の因子を考慮しなければならないことが留意される。薬物は経口的には１〜４回毎日、好ましくは日に２回投与することができる。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＮＲ１Ｒ２またはＯＨであり、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼であり、ａおよびｂは０．１または２であって、ａ＋ｂは２より大きくなく、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、アルキルまたはアラルキルであり、隣接炭素原子上のＲ４基は一緒に炭素−炭素二重結合を形成することができ、ジエミナルＲ４およびＲ５基は一緒にスピロ基、−（ＣＨ２）ｄ−（式中、ｄは２〜５である）を形成することができる〕の化合物またはその製剤に許容される塩。
２．Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、ａが１または２である、請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｂが１または２である、請求の範囲第１項記載の化合物。
４．ａが１である、請求の範囲第２項記載の化合物。
５．ａが１であり、ｂが１である、請求の範囲第１項記載の化合物。
６．ａが０であり、ｂが０である、請求の範囲第１項記載の化合物。
７．ＸがＯＨである、請求の範囲第４項記載の化合物。
８．Ｒ１およびＲ２が水である、請求の範囲第４項記載の化合物。
９．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素またはアルキルである、請求の範囲第７項または第８項記載の化合物。
１０．Ｒ３またはＲ４あるいはＲ６がアルキルである、請求の範囲第７項または第８項記載の方法。
１１．ａが２である、請求の範囲第２項記載の化合物。
１２．アルキルがメチルである、請求の範囲第１０項記載の化合物。
１３．６−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１４．６−（２′−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１５．６−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−３− メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１６．６−（２′−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１７．６−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−４− メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１８．６−（２′−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロ−４−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１９．５−（２′−ヒドロキシチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ− ２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
２０．請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、治療を要する患者の強心収縮性を増強する方法。
２１．請求の範囲第１項記載の化合物を含む治療を要する患者における強心収縮性を増強する製剤組成物。