JPS63502031A - ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用 - Google Patents

ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用

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JPS63502031A
JPS63502031A JP62500198A JP50019886A JPS63502031A JP S63502031 A JPS63502031 A JP S63502031A JP 62500198 A JP62500198 A JP 62500198A JP 50019886 A JP50019886 A JP 50019886A JP S63502031 A JPS63502031 A JP S63502031A
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クーラ　ドナルド　アーネスト
キャンベル　ヘンリー　フルード
スタッド　ウィリアム　ライアン
モリノ　ブルース　フランシス
タッカー　トーマス　ジョセフ
バンディ　ファーディナンド　ジュニア
Original Assignee
ロウラ−　インタ−ナシヨナル　（オ−バ−シ−ズ）　インコ−ポレ−テツド
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心 性組成物、およびその使用発明の分野 本発明は強心薬としてうつ血性心不全の治療に有用な置換ベンゾジアジノンに関 する。本発明はまた前記化合物を用いる心収縮性の増強方法および前記化合物を 含む製剤組成物に関する。
うつ血性心不全は心筋収縮性が低下し、心臓が適当に血液を送ってそれに戻すこ とができない生命脅威状態である。普通の病理学続発症には低い心出力、静脈う つ血、高い静脈圧、浮腫、増大心臓大きさ、高い心筋壁張力、および収縮の実質 的停止が含まれる。
既報開発 心筋の緊張を増強する薬物は正変力活性を有すると示され、強心薬として特徴づ けられる。ジギタリスグリコシドは長い関心筋収縮性の増強およびうつ血性心不 全に認められる有害な変化の反転に使用さ、れた。より最近にはドーパミン、ド ブタミンおよびアムリノンが不全性心臓に必要な変力支持を与えるために使用さ れた。
変力性薬物には米国特許第４，００４，０１２号、第４，０７２，７４６号、第 ４．１０７．３１５号、第４，１３７．２３３号、第４．１９９．５８６号、第 ４．２７１．１６８号および第４．１０７．３１５号ｉ　ＧＢ２，０７０，６０ ６　Ａ号、並びにＰＣＴ公表出願ＰＣＴ／ＣＨ８１１０ＯＯ２３号に開示された ５−ピリジル置換ピリドン類が含まれる。他の強心性薬物には米国特許第４，４ １４．３９０号および第４．４１５，５７２号に開示されたジアザ環置換カルボ スチリル化合物、並びに米国特許第４．４１８，０７０号に開示された５−フェ ニル　チアゾール化合物が含まれる。
強心性二環式へテロアリール−５−置換ピリジル化合物が米国出願第４１０，６ ４６号に開示され、強心性ジアザ複数環−５−置換ピリジル化合物が米国特許第 ４，４３２．９７９号並びに米国出願第３１４．６９２号および第４９３．３３ ６号に開示され、それらはすべて本出願と同じ譲受人に譲渡されている。
強心性４．５−ジヒドロ−５−（４−（Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン類はブリストル（Ｂｒｉｓｔｏｌ）ほか、ジャー ナル・オプ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、）、　２２ ．　１０９９　（１９８４）に開示され、強心性イミダゾリル置換ピリダジノン 類は米国特許第４．５２１，４１６号に開示され、強心性ベンゾチアゾロン置換 ピリダジノン類は公表ＥＰＯ特許出願第８４．１０８，６５６．４号（公表第０ ．１３２，８１７号）に開示されている。ピラゾール基を含む強心性化合物は公 表ＥＰＯ特許出願第８４．３０３，４５６．２号（公表第０．１２６，６５１号 ）、並びに米国特許第４，５２６．８９５号および第４．５２６，９８２号に開 示されている。
発明の概要 本発明はヒトおよび哺乳動物において強心活性を示す一種の複素環置換ベンゾジ アジノン化合物に関する。
本発明の好ましい化合物にはアミノまたはヒドロキシ置換チアゾール環により置 換されたベンゾジアジノンが含まれる。
本発明は殊に式■による範囲内のベンゾジアジノン化合物またはその製剤に許容 される塩に関する：式中、 ＸはＮＲ’　Ｒ”またはＯＨであり、 ａおよびｂは０．１または２であって、３　＋ｂｃよ２より大きくなく、 Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、アルキ ルまたはアラルキルであり、隣接炭素原子上のＲ４基は一緒に炭素−炭素二重結 合を形成することができ、 ジェミナルＲ４およびＲ３基は一緒にスピロ基、−（ｃＨｚ）ａ　−（式中、ｄ は２〜５である）を形成すること力（できる。
本発明はまた前記化合物をヒトにおける心収縮性の増強に有効な製剤組成物中に 使用すること、および前記組成物をヒトおよび他の哺乳動物における心不全の治 療に使用することに関する。
詳細な説明 本発明に包含される一定の化合物、殊に式Ｉの化合物器よエノール形態または互 変異性形態で示すことができ、これらの形態はすべて本発明の範囲内に包含され ると考えられる。
強心薬として殊に有用性を有する本発明の化合物はベンジンＩＶ　ｂ　ＩＶ　ｃ （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ＆は前記のとおりである）の１つにより示わ される式■により示される。
本発明内の最も好ましい種類の化合物にはＲ，Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ またはＲ６の少くとも１つが水素以外である式！、■、ｍａおよびＩＶａの化合 物が含まれる。
より好ましい化合物はＲ３またはＲ４あるいはＲ６が低級アルキルである式■に より示されるものである。
本発明の特定態様にはＲ４および５Ｒｓが式■：により例示されるスピロ環系を 形成する式■の化合物が含まれる。
上記および開示を通して用いた次の用語は特記しなければ次の意味を有すること を理解すべきである。
「アルキル」は約１〜約６個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖であることが できる飽和脂肪族炭化水素を意味する°。
「低級アルキル」は１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「アリール」は芳香族炭化水素基を意味する。好ましい了り−ル基はフェニルお よび置換フェニルである。
「アラルキル」はアリール基により置換されたアルキル基を意味する。好ましい アラルキル基はフェニルまたは置換フェニル基により置換された低級アルキル基 である。
「置換フェニル」は１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、アミ ノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシ低 級アルキル、アセトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、低級アルキルスルフィ ニルまたは低級アルキルスルホニルにより置換されたフェニル基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ基により置換されたアルキル基を意味する 。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましく、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエ チル、２−ヒドロキシプロピル、および３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
「アルコキシ」はアルキルオキシ基群を意味する。低級アルコキシ基が好ましく 、中でもメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、Ｓ−プロポキ シ、ｎ−ブトキシが含まれる。
「アルキルメルカプト」は式−３−Ｒ（式中、Ｒはアルキルである）の基を意味 する。低級アルキルメルカプト基が好ましい。
［アルキルスルフィニル」はＲ−３Ｏ−（式中、Ｒはアルキルである）基を意味 する。
「アルキルスルホニル」はＲＳＯ２−’（式中、Ｒはアルキルである）基を意味 する。低級アルキルスルホニル基が好ましい。
「アミノ」は−ＮＨ，を意味し、「アルキルアミノ」は−ＮＨＲ（式中、Ｒはア ルキルである）を意味する。低級アルキルアミノ基が好ましい。
本発明の化合物は遊離塩基の形態で、塩基性基が存在すれば、塩の形態で、およ び水和物として有用であることができ、すべての形態が本発明の範囲内にある。
酸付加塩を形成することができ、それは単に使用に一層便宜な形態であり、実際 に塩形前の使用は本質的に塩基形態の使用になる。酸付加塩の製造に使用できる 酸には、好ましくは遊離塩基と結合すると製剤に許容される塩、すなわちアニオ ンが塩の製剤用量で動物生体に対して無毒性であり、遊離塩基に固有の有益な強 心性が、アニオンに帰せられる副作用により損なわれない塩を生ずるものが含ま れる。前記塩基性化合物の製剤に許容される塩が好ましいけれども、すべての酸 付加塩は、個々の塩自体、例えば塩が単に精製および確認のために形成されると き、または中間体としてイオン交換手順により製剤に許容される塩の製造に使用 されるときのように単に中間生成物として望まれるとしても、遊離塩基形態源と して有用である。本発明の範囲内の製剤に許容される塩は次の酸：鉱酸例えば塩 酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸；有機酸例えば酢酸、クエン酸、乳酸、 酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸 、ｐ−）ルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸など、から 誘導されるものである。相当する酸付加塩には次の、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、 リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタン スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル ホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、およびキナ酸塩が含まれる。
本発明の化合物の酸付加塩は適当な酸を含む水性または水性アルコール溶液ある いは他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、溶液の蒸発により塩を分離することに より、あるいは塩が直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることができる場 合に遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより製造される。
式Ｉの範囲内の化合物は次の反応列に従って製造することができる。
ベンゾジアジノン中間体Ｖｌ　（ａｇｏのとき）をフリーデル・クラフッ反応条 件下にハロゲン化アシルで処理するとアシル化付加物■が形成される０式■のア ミ、ノチアゾール化合物を与える閉環は適当な置換チオ尿素で行なわれる。付加 物■とチオシアン酸カリウムとを反応させ次に酢Ｍ／硫酸混合物で処理するとヒ ドロキシチアゾール化合物が得られる。図式■参照。
ベンゾジアジノン中間体■、殊に不置換および低級アルキル置換化合物、は公知 化合物であるか、または次の反応列に従い製造することができる。
３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン中間体は類縁２−カルバモイルア ニリンからカルバモイル官能基をメチレンアミンに還元することにより製造する ことができる。生じたジアミンをＴＨＦ中でカルボニルシイ、ミダゾールで処理 すると３．４−ジヒドロ−２（ＬＨ）−キナゾリンが得られる。
図式■参照。
θ 式！中、ｂ−ｏ、ａ＝ｌであり、Ｒ４またはＲ５の少くとも１つが水素であり、 Ｒ３が前記のとおりであるとき、中間体キナゾリノンは図式■に示すように製造 することができる。
１−Ｒ’　−（２−Ｒ”　！１０アニリン）−ケトンをヒドロキシルアミンおよ び水性水酸化ナトリウムで処理するとオキシム■が得られる。好ましくはＡ　１ −Ｎｉ触媒を用いて還元するとアミン■を生じ、それをカルボニルジイミダゾー ルを用いてＲ４置換２（ＩＨ）−キナゾリノンに環化することができる０図式■ においてＲ２が水素であるとき、Ｒ４置換中間体Ｘを、極性非プロトン性溶媒中 の水素化物試薬および適当なアルキル化剤、好ましくはＤＭＳＯ中の水素化ナト リウムを用いてＲ３位置に選択的にアルキル化することができる。
Ｒ１置換ベンゾジアジノン中間体の製造は図式■に示される。
図式　■ Ｒ＆置換２−ニトロベンズアミドを接触水素化し、次いでＲ１置換２−アミノベ ンズアミドを水素化物還元すると、メチレンジアミンを生じ、それをＲ６置換２ （ＩＨ）−キナゾリノンに環化することかできる、ブーツはか（Ｍ、Ｒ，Ｂｏｏ ｔｓ、Ｓ、Ｇ、　Ｂｏｏｔｓ）。
ジャーナル・オン・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。
ｃｈｅｍ、）＋１３．１４４　（１９６９）、参照。Ｒ″置換与える１−Ｎ位置 のアルキル化はこの段階で達成することができる、コイネほかＣＩＡ、　Ｅ、　 Ｃｏｙｎｅ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｌ　Ｃｕ５ｉｃ　）　、後記、参照。
Ｒ６置換キナゾリノン中間体を製造する他の方法にはピリジエバ（Ｐｉｌｉｃｈ ｅｖａ　）ほか、ドクラジイ・アカデミ−・ナウク（Ｄｏｋｌ、Ａｋａｄ、　Ｎ ａｕｋ）ＳＳＳＲ，１９７４，２１８（６）　。
１３７５〜６に報告されたようなキナシリシノールの転位が含まれる。
Ｒ３置１２Ｈ−キナゾリノンを製造する他の方法には、参照により加入されるコ イネほか（Ｗ、　Ｅ、　Ｃｏｙｎｅ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｗ、　Ｃｕ５ｉｃ）。
ジャーナル・オン・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。
ｃｈｅｍ、）、土工、１２０８　（１９６８）に記載されている。１−Ｎ置換イ サ°ト酸無水物をアンモニアで処理すると２−置換アミノベンズアミドが得られ 、それをジアミンに還元し、前記のように１−ＮＷ換中間体に環化することがで きる。３位置をアルキル化して１−Ｒ３，３−Ｒ６二置換中間体化合物を得るこ とができる。
Ｒ４およびＲ５が一緒に（ＣＨｚＬである式■のスピロ化合物は２−ニトロスチ リル中間体ＸＩから図式■に示すように製造することができる。
図式　■ スチリル中間体をトリフルオロ酢酸中でアジ化ナトリウムで処理し、次いでニト ロ基およびアジド基を還元するとジアミン中間体Ｘ■が生ずる。カルボニルジイ ミダゾールで環化するとスピロベンゾジアジノン中間体が生ずる。
スピロ化合物はまた２−アミノスチリル中間体から誘導することができ、それは アニリンから図式■に従って製造することができる。
アニリンを塩化メチレン中で塩化トリアルキルアセチル例えば塩化トリメチルア セチルおよび１０％水性アルカリ金属炭酸。
塩で処理するとトリアルキルアセトアミドが生ずる。該アミドをｎ−ブチルリチ ウムで処理すると示した金属化中間体が生じ、それを炭素環ケトンで処理すると 第三級アルコール中間体が形成される、グシュウェンドほか（Ｈ，Ｇｓｃｈｗｅ ｎｄ、　Ｗ、Ｆｕｈｒｅｒ）＋　ジャーナル・オン・オルガニック・ケミストリ ー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　。
工土、１１３３．１９７９参照、該アルコールを、例えば水性塩酸を用いて酸加 水分解により一段階で脱水およびアミノ保護基の脱離をすることができる。スピ ロベンゾジアジノン中間体への環化はアミンおよび尿素の不希釈混合物を約１０ ０〜約２００℃に加熱することにより行なうことができる。参照により加入され るベルナルディ（Ｌ、　Ｂｅｒｎａｒｄｉ）ほか、ドイツ公開第１．９５８，５ １５号（１９７０）参照。あるいは、混合物を好ましくは非プロトン性極性溶媒 中で環化温１度、約１００〜約２００’ｅに約１００〜約２日間加熱することが できる。
式■の７員ベンゾジアゼピノン化合物は図式■に従って製造することができる。
図式　■ ２−ニトロベンジルアミドＸ■をジボランで還元し、次いでニトロ基を接触水素 化するとジアミノ中間体ｘ■が得られる。
ジアミン中間体をカルボニルジイミダゾールで処理するとベンゾジアゼピノン中 間体が生ずる。ジアミノ中間体ＸＩＶまたはベンゾジアゼピノン中間体をアルキ ル化すると１−および（または）　３−置換ベンゾジアゼピノン化合物を得るこ とができる。
上記式ＩにおいてａｘＱであるときに本発明の化合物は図式■に示すようにγ− ハロケト置換Ｎ−ベンゾイル中間体ＸＶから製造することができる。
中間体ＸＶをチオ尿素で処理し、次いで酸加水分解すると窒素保護基が除去され 、式ｘｖｉの化合物が生ずる。
ハロケト中間体ｘ■は図式ＩＸに示すように市販１，２−ジニトロベンゼンから 製造することができる。
図式　■ ジニトロフェニルケトン中間体Ｘ■はジニトロフェニル基をＤＭＳＯ中で水酸化 ナトリウムおよびγ−フェニルメルカプチルアルキルニトリルで処理することに よりフェニル水素を核芳香族置換し、次いで分子酸素および塩基で酸化的脱シア ンすることにより製造することができる。ケトン官能基をケタールに環化するこ とにより保護し、ニトロ基を標準接触水素化条件（５％Ｐｄ／Ｃ）下にジアミン 化合物ＸＩχに還元する。ジアミンを水性酸で処理してケトンの保護基を除去し 、次いでＴ、β−不飽和カルボン酸（またはアルキルエステル）あるいはハロ酢 酸（またはアルキルエステル）、例えばブロモ酢酸、と反応させ、次いで酸また は塩基で処理すると二環式中間体が得られる、アーチャーはか（Ｇ、Ａ、　Ａｒ ｃｈｅｒ＆　Ｌ、Ｈ，５ｔｅｒｎｂａｃｈ）、ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｗ 、Ｒｅｖ、）、６８．７４７〜７８４．１９６８　；バッハマン（Ｇ、Ｂ、　Ｂ ａｃｈ＋ｍａｎ　＆Ｌ、Ｖ、　Ｆｌｅｉｓｅｙ）、ジャーナル・オプ・ジ・アメ リカン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ、　Ａ＋ｉ、　Ｃｈｅ＋ｍ。
Ｓｏｃ、）、王土、１９８５．１９４７参照。二環式アミノを非求核性塩基例え ばトリエチルアミンの存在下に塩化ベンゾイルで処理するとＮ−ベンゾイル化中 間体ＸＸが生ずる。
Ｎ−保護二環式ヶトン中間体はケトンカルボニルにγの位置を選択的に臭素化し てブロモ中間体ｘｖを形成することができる０反応条件には非プロトン性極性溶 媒中の臭素、またはケトンをＤＭＦ中トジトリエチルアミン在下に塩化トリメチ ルシリルで処理し、次いで反応生成物を１当量の臭素でクエンチすることを含む ２段階手順が含まれる。
Ｎ−ベンゾイル中間体ＸＸはまた図式Ｘに示すようにｐ−アミノアルキルフェニ ルケトンから出発して製造することができる。
ｐ−アミノ基をトリアルキルアセチルクロリドで保護し、次いでケトンカルボニ ルをエチレングリコールケタールに転化すると中間体ＸＸＩが生ずる。オルトフ ェニル位置をｎ−ブチルリチウムで選択的に金属化し、次いでアジ化トシルおよ び水素化ホウ素ナトリウムで処理すると０−アミン中間体が生ずる。
該アミンをＴ−ハロ酢酸の適当な置換アルキルエステルまたはγ、β−不飽和カ ルボン酸エステルで処理すると中間体ＸＸＨが生じ、それを還流ジオキサン中で ６Ｈｃｚで処理すると二環式化合物に環化し、ケタールを失なう。次いで塩化ベ ンゾイルを用いて次の反応段階におけるアミンを保護することができる。
本発明の範囲内の化合物の製造の例が次に示される。
実施例１ ６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ） −キナゾリノンの製造段１１１１６−（ブロモアセチル）−３，４−ジヒドロ− ２（ＩＨ）−キナゾリノン ３．４−ジヒドロ−２（ＬＨ）−キナゾリノン（２，６ｇ）および無水塩化アル ミニウム（６，３ｇ）の二硫化炭素（６０ｍｊ２）中のかくはん混合物に塩化ブ ロモアセチル（６，２ｇ）を滴加する。反応混合物を還流下に４．５時間かくは んし、二硫化炭素をデカントし、残留物をＨ（１’　（６Ｎ）で処理する。生じ た固体を氷水に注加し、濾過し、濾過した固体を水で洗浄し、減圧で乾燥すると 所望生成物が得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。
段階２　６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−２ （ＩＨ）−キナゾリノン段階１で得られたブロモアセチル化合物（３ｇ）および チオ尿素（０，９ｇ）の無水エタノール（４０ｏ＋β）中の混合物を３時間還流 する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過した固体を洗浄し、乾燥し、熱 水から再結晶する。再結晶固体を飽和水性炭酸水素塩とともにか（はんし、濾過 し、乾燥し、無水エタノール中に懸濁させ、メタンスルホン酸を加える。固体を 濾過し、減圧で乾燥すると所望生成物がメタンスルホン酸塩半水和物、融点２１ ２℃（分解）として得られる。
実施例２ ６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒド ロ−２（ＩＨ）−キナゾリノンの製造段ｉ１　６−（２−ブロモプロピオニル） −３，４−ジヒドロよび無水塩化アルミニウム（７，９ｇ）の二硫化炭素（６０ ｍｊり中のかくはん混合物に臭化２−ブロモプロピオニル（１０，６ｇ）を滴加 する。反応混合物を４時間還流し、二硫化炭素をデカントし、残留物を水性塩酸 （６Ｎ）で処理する。酸性残留物を氷水に注加し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、 乾燥すると所望生成物が固体として得られ、それをさらに精製することなく次の 段階に用いる。
段階２　６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４ −ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン 段階ｌで得られたブロモプロピオニルキナゾリノン（５ｇ）およびチオ尿素（１ ，５ｇ）の無水エタノール（５０＋＋ｌ）中の混合物を４．５時間還流する。反 応混合物を室温に冷却し、濾過し、沈殿を飽和水性炭酸水素ナトリウム中に懸濁 させる。懸濁液を濾過し、濾過した固体を無水エタノール中に懸濁させ、メタン スルホン酸（１，２５ｍｊ＋）を加える。沈殿を濾過し、乾燥すると所望生成物 が灰白色メタンスルホン酸塩、融和２５５℃（分解）として得られる。
実施例３ ６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル −２（ＬＨ）−キナゾリノンの製造段階ｌ　６−（ブロモアセチル）−３，４− ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン） ３．４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（２，５ｇ）および 無水塩化アルミニウム（４，９ｇ）の二硫化炭素（５０１１ｊり中のかくはん溶 液に窒素下に塩化ブロモアセチル（４，８ｇ）を滴加する。反応混合物を５時間 還流し、室温に冷却し、二硫化炭素をデカントする。残留物を塩酸（６Ｎ）で処 理し、酸性残留物を氷水に注加し、かくはんして濾過する。
濾過した固体を水で洗浄し、減圧で乾燥すると所望生成物、融点１９０〜２００ ℃（分解）、が得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。
段階２　６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−３ −メチル−２（ＬＨ）一段階１で得られたブロモアセチルキナゾリノン（３ｇ） およびチオ尿素（０，８ｇ）の無水エタノール（３５ｍ＃）中の混合物を３．５ 時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過した固体をエタノール で洗浄し、乾燥する。乾燥した固体を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液中に懸濁 させ、かくはんし、濾過し、濾過した固体を乾燥し、無水エタノール中に懸濁さ せる。エタノール性懸濁液にメタンスルホン酸（Ｉ　ｎ＋Ａ）を加え、沈殿を濾 過し、無水エタノールで洗浄し、減圧デシケータ−中で乾燥すると所望生成物が メタンスルホン酸塩×水和物、融点２６５〜２６７℃（分解）、として得られる 。
実施例４ ６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）＝３．４−ジヒド ロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリンの製造 段階１　６　（２−ブロモプロピオニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２ （ＩＨ）−キナゾリノン３．４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリ ノン（２，５ｇ）および無水塩化アルミニウム（４，９ｇ）の二硫化炭素（５０ ＋ｍｊり中のか（はん混合物に窒素下に臭化２−ブロモプロピオニル（６，７ｇ ）を滴加する。反応混合物を５時間還流し、室温に冷却し、二硫化炭素をデカン トし、残留物を塩酸（６Ｎ）で処理する。処理した残留物を氷水に注加し、生じ た懸濁液をかくはんし、濾過し、濾過した固体を水で洗浄し、減圧で乾燥すると 所望生成物、融点１５０〜１６５℃（分解）、が得られ、それをさらに精製する ことなく次の段階に用いる。
段階２　６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４ −ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン 段階１で得られたブロモプロピオニル化合物（３ｇ）およびチオ尿素（０，８ｇ ）の無水エタノール（３５［０中の混合物を６．５時間還流する。反応混合物を 室温に冷却し、濾過し、固体を無水エタノール中で洗浄し、減圧で乾燥する。乾 燥した固体を飽和水性炭酸水素ナトリウム中でかくはんし、濾過し、濾過固体を 乾燥し、無水エタノール中に懸濁させる。エタノール性懸濁液にメタンスルホン 酸（１＋＊ｉりを加え、沈殿を濾過し、無水エタノールで洗浄し、減圧で乾燥す ると所望生成物がメタンスルホン酸塩半水和物、融点２１，５〜２３５℃（分解 ）、として得られる。
実施例５ ６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル −２（ＩＨ）−キナゾリノンの製造段階１６−（２−ブロモアセチル）−３，４ −ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン ３．４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（５ｇ）、無水塩化 アルミニウム（１０，３ｇ）および二硫化炭素（１００＋Ｉｉりのかくはん混合 物に窒素下に塩化２−ブロモアセチル（９，７ｇ）を滴加する０反応混合物を約 １８時間還流し、二硫化炭素をデカントし、残留物を塩酸（６Ｎ）および酢酸エ チルで処理する０層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を 合せて飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥する。乾燥有機抽出 物を濾過し、濾液を蒸発させると所望生成物が固体、融点１８８〜１９０℃、と して得られ、それをさらに精製することなく用いる。
段階２　６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−４ −メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン段階１で得られたブロモアセチル化合物（ ４ｇ）およびチオ尿素（１，１ｇ＞の無水エタノール（３０ａｌ）中の混合物を 一夜還流する６反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過した固体をイソプロピ ルアルコールで洗浄し、乾燥する。乾燥固体を飽和水性炭酸水素ナトリウム中に 懸濁させ、濾過し、濾過した固体を水で洗浄し、乾燥する。固体を無水エタノー ル中に懸濁させ、それに塩化水素ガスを通す。生じた沈殿を濾過し、イソプロピ ルアルコールで洗浄し、減圧で乾燥すると所望生成物が塩酸塩１．２５水和物、 融点２４５〜２５５℃、として得られる。
実施例６ −３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノンの製造 段ｌ　６　（２−ブロモプロピオニル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ ＩＨ−キ　ゾテノン３．４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン （６，１ｇ）および無水塩化アルミニウム（１２，５ｇ）の二硫化炭素（１１０ ＋Ｉｌｊり中の混合物に臭化２−ブロモプロピオニル（１６ｇ）を加える。反応 混合物を窒素下に一夜還流し、二硫化炭素をデカントし、残留物を塩酸（６Ｎ） で処理する。酸性残留物を酢酸エチルで処理し、層を分離する。水層を酢酸エチ ルで抽出し、有機抽出物を合せて飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し 、乾燥する。有機層を濾過し、濾液を減圧でストリップすると油状物質が得られ 、それを減圧で結晶化させ段階２　６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾー ル−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キ　ゾ１ノン 段階１で得られたブロモプロピオニルキナゾリノン化合物（８ｇ）およびチオ尿 素（２ｇ）の無水エタノール（４０ｍｊり中の混合物を一夜還流する。反応混合 物を室温に冷却し、濾過し、濾過した固体をイソプロパツールで洗浄し、乾燥す る。乾燥固体を飽和水性炭酸水素ナトリウム中に懸濁させ、濾過し、濾過した固 体を無水エタノール中に、懸濁させ、メタンスルホン酸を加える。沈殿を濾過し 、イソプロパツールで洗浄し、減圧で乾燥すると所望生成物がメタンスルホン酸 塩×水和物、融点２７８〜２８０℃、として得られる。
表　Ｉ ＨＨＨＨＨ ＣＨ３ＨＨＨＨ ＨＨＨＣＨ３Ｈ ＣＨ３ＣＨｘ　ＨＨＨ ＨＨＣＨ３ＣＨｓ　Ｈ ＣＨｓ　ＨＨＨＣＨｓ Ｅｔ　ＨＨＨＨ ）（ＣＨ３ＨＨＨ ＨＣＨ３ＨＣＨ３Ｈ 表　■ 表　■　（続き） ＨＨＨＨＥｔ　ＨＨ ＨＨＨＨＨＨｆｌＣＨｚ− ＨＨＨＨＨＨｇＣＨ２ＣＨ２− ＨＨＨＨ＠ＣＨｚ−ＨＨ ＩｃＨ，ＨＨＨＨＨＨ ＣＨ３ＨＨＨＨＨＩＣＨｔ− ＨＨＨＨＨＨＨ ＨＨＣ）１３ＨＨＨＨ ＨＨＨＨＨＨＣＨ３ ＨＨＨＨＣＨ３ＨＨ ＨＨＨＨＣＨ３ＨＣＨｚ Ｃ１３ＨＨＨＨＨＨ ＨＣＨ３山　ＨＨＨ，Ｈ ＨＨＨＨ−ＣＨｚ　ＣＨｚ　ＣＨ２へ　ＨＨＨＨＨ−ＣＨｚＣＨｚＣ）ＩｔＣＨ ｚ−ＨＣＨｚ　ＨＨＨ−ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣＨｚ−Ｈ表　■ ＨＨＨＨＨＨＨ ＣＨｓ　ＨＨＨＨＨＨ ＨＨＨＨＣＨ３ＨＨ ＨＨＨ、ＨＣＨ３ＣＨｓ　Ｈ ＣＨｓ　ＣＨｓ　ＨＨＨＨＨ ＨＨＣＨｚ　ＨＨＨＨ ＨＨＨＣＨｓ　ＨＨＨ ＨＨＨＨＣＨ，＠ＨＨ ＨＨＨＨＨＨＨ ＨＨＨＨＣＨ，ＣＨ３Ｈ ＨＨＨＨＨＨＣＨｓ 表　■ ＨＨＩ（ＨＨＨＨＨＨ ＨＨＨＨＣＨｓ　ＨＨＨＨ ＨＨＨＨＨＨＨＣ１ｈ　Ｈ Ｃ）Ｉｓ　ＨＨＨＨＨＨＨＨ ＨＨＨＨＨＨＣＨＩ　ＨＨ ＨＨＨＨＨＨＥｔ　ＨＨ ＨＨＨＨＨＨ＠ＣＨｚ　ＨＨ ＨＨＨＨＣＨｚ　ＣＨｚ　ＨＨＨ ＨＨＨＨ−Ｃ）ＩＺＣＨｚＣＨｚＣＨ，−ＨＨＨＨＣＨＩ　ＨＨＨＨＨＨＨ ＨＣＨ３ＨＨＨＣＨ３ＨＨＨ 表　■ ＨＨＨＨＨＨＨＨＨ ＨＨＣＨ３ＨＨＨＨＨＨ ＨＨＨＨＨＨＣＨｓＨＨ ＣＨ，ＣＨ，ＨＨＨＨＨＨＨ 表　■ ＨＨＨＨＨＨＨＨ−Ｈ ＨＨＣＨ３ＨＨＨＨＨＨ ＨＨＨＨＨＨＣＨ３ＨＨ ＨＨＨＨＣＨ，ＨＨＨＨ ＨＨＨＨＣＨ３ＨＣＨ３ＨＨ ＣＨｓＣＨｓ　ＨＨＨＨＨＨＨ 表　■ ＲＲ’　Ｒ’　Ｒ’　Ｒ６ ＨＨＨＨ 表　■　（続き） ＨＨＥｔ　ＨＨ ＨＨＨＨｇＣＨｚ− ＨＨＨＨｇ６ＣＨｔ　ＣＨｔ− ＨＨｇＩＣＨｚ−ＨＨ ｌｃＨｚ　ＨＨＨＨ ＣＨ３Ｈ，ＨＨＩＧＨｚ− ＨＨＨＨＨ ＨＨＨＨＨ ＨＨＨＨＣＨ２ ＨＨＣＲ３ＨＨ ＨＨＣＨｓ　ＨＣＨｘ ＣＨ３ＨＨ，ＨＨ ＨＨＨＨＨ ＨＨ−ＣＨｚＣＩｈＣＨｚ　−Ｈ ＨＨ−Ｃ）ｌｚＣＩｈＣＨｚＣＨｚ−ＨＣＨｘ　Ｈ−ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣｆＬ ｚ−Ｈ式■の化合物は正変力活性を有し、うつ血性心不全を含む心臓障害に対す るヒトおよび他の哺乳動物の治療に強心薬として有用である０本発明の化合物の 変力薬としての有用性は、前記化合物の用量にさらした心収縮力の変化を評価す る次の病理学試験により決定することができる。麻酔天性が標準試験法であり、 この方法の変力結果は一般にヒト患者に認められる変力活性と相関する。
麻酔天性 おす雑種犬をベンドパルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）で麻酔し、挿管 する。大腿の動脈および静脈にそれぞれ血圧の測定ぢよび化合物の注入のために カニユーレを挿入する。スタトハム（Ｓｔａｔｈａｎ＋）変換器に接続したカテ ーテルを左心室圧、左心室端拡張期圧およびｄＰ／ｄｉの測定のために右頚動脈 を経て左心室中へ挿入する。導出１１ＥＣＧおよび心拍数もまたモニターする。
パラメーターはすべてベックマンダイナグラフ（Ｂｅｃｋ＋ａａｎ　Ｄｙｎａ− ｇｒａｐｈ）で測定する。
麻酔大試験の結果は本発明の化合物が正変力活性を示し、収縮力における用量関 連増強を心拍数の比較的小さい増加で示すめられた他の２つの試験手順が次に示 される。
有意識器械取付大 めす雑種犬（１８，０〜１８．５　ｋｇ）をベントパルビタールナトリウム（３ ５ｎ＋ｇ／ｋｇ　ｖ、ｉ、、外科中必要に応じて追加）で麻酔し、挿！し、バー バード（Ｈａｒｖａｒｄ）レスビレ−ターに接続する。胸の左側を第５肋間空間 で開き、ケーニヒスベルグ（ｌｏｎｉｇｓｂｅｒｇ）変換器を尖の穿刺に通して 左心室に挿入し、固定する。左心房圧の測定のために流体充填ポリエチ、レンカ テーテルを刺創に通して左心房に挿入して固定する。血圧および心拍数の測定の ため第２の流体充填カテーテルを大動脈に挿入し、管壁に固定する。２つのカテ ーテルおよびケーニヒスベルグ変換器ケーブルを第７肋間空間を通して胸から出 し、皮下を頚の背部に進めて皮膚に通す。流体充填カテーテルはヘパリン添加５ ０％デキストロース溶液で満たされ、胸を閉じ、排気する。
犬は術後毎日１０゛日間ペニシリンプロカイン６００．０００単位ｉ、ｍ、およ び１０日間隔日にクロラムフェニコール５００ｍｇ／ｋｇｉ、ｍ、で処理し、試 験前少くとも７日間回復させる。
各人を訓練し、試験中の環境および職員の存在に順応させる。
試験日に犬を三角山中に置き、左心室圧、左心室端拡張期圧、左心室ｄＰ／ｄｔ 　ｍａｘ　ｓ血圧、心拍数（血圧信号から）、および導出■心電図の測定のため のレコーダー〔グールビ・インストルメント（Ｇｏｕｌｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ ｔ）またはグラス・インストルメント与し、化合物の血中濃度を測定するために 血液試料を採取した。
低カルシウム濃度におけるモルモット心房変力スクリーニング モルモットを頭部急撃により気絶させ、その胸を開き、心臓を切除し、９５％０ □−５％ＣＯ７の混合物を通したクレブ（Ｋｒｅｂ）の培地（濃度ｍＭ　：Ｎａ Ｃ１１１８，３９；　ＫＣｊ！　４．７０　；Ｍｇ５ｏ４１．１８　；　ＫＨｚ 　ＰＯａ　１．１８　；ＮａＨＣＯｓ　２５．００；グルコース１１．６６；お よびＣａＣｊ！ｚ　１．２５）中に置（。左心室を取り出し、酸素化クレブの培 地（上記のとおり）を含む温（３３℃）二重ジャケット組織室に挿入する。各組 織の上端にスタトハム・マイクロスケール・アクセサリ−（ＳｔａｔｈａｍＭｉ ｃｒｏｓｃａｌｅ　Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）によりスタトハム・ユニバ、−サル・ トランスデユーシング・セル（Ｓｔａｔｈａｍ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｔｒａｎ ｓｄｕｃｉｎｇＣｅｌｌ）にとりつける。各組織の静止張力を１ｇに設定し、周 期的に調整する。
大フィールド刺激は組織の反対側に配置した一対の白金または銀の電極により達 成される。電極は直径約１２〜１４ｎ＋ｌｌの密コイルに巻いた２０ゲージ銀線 で作られる。電極はグラス（Ｇｒａｓｓ）定電流装置を経てグラス（Ｇｒａｓｓ ）刺激装置に接続される０組織は連続拍動に対する闇値より２０％大きい電流レ ベルで５　ｔａｓｅｃの持続で９０パルス毎分で駆動される。
試験薬物の累加濃度を、新濃度で張力がピークになる十分な間隔で組織浴に加え る。
各化合物濃度に対する各組織中に生じた張力の増加を測定し、結果を平均して用 い累加濃度一応答曲線を作る。これらの退行の傾斜をフイネイ（Ｆｉｎｎｅｙ） の方法（１９７１）により計算し、スチューデントのｔ試験を用いて比較する。
本発明の化合物は通常ヒトまたは他の哺乳動物における心臓障害例えば心不全の 治療に経口または非経口投与することができる。
本発明の化合物は便宜な方法で投与するために配合することができ、本発明はそ の範囲内にヒトまたは獣医学医薬における使用に適合させた本発明の少くとも１ 種の化合物を含む製剤組成物を包含する。そのような組成物は常法で１種または それ以上の製剤に許容される担体または賦形剤を用いて配合することができる。
適当な担体には希釈剤または増量剤、無菌水性媒体および種々の無毒性有機溶媒 が含まれる。該組成物は錠剤、カプセル、甘味入り錠剤、トローチ、硬キャンデ ィー１粉末、水性懸濁液または溶液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形 態に配合することができ、製剤に許容される調製物を与えるために甘味剤、香味 剤、着色剤および保存剤を含む群から選ばれる１種またはそれ以上の薬剤を含む ことができる。
個々の担体および変力活性化合物と担体との割合は化合物の溶解度および化学的 性質、投与の個々の方式、並びに標準製剤試験により決定される。例えば、賦形 剤例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびリン酸二カル シウム、並びに種々の崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸および一定の複合ケイ 酸塩、並びに滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお よびタルクは錠剤の製造に使用できる。カプセル形態に対してはラクトースおよ び高分子量ポリエチレングリコールが好ましい製剤に許容される担体の１つであ る。経口用の水性懸濁液を配合する場合に、担体は乳化剤または沈殿防止剤であ ることができる。希釈剤例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリン およびクロロホルム並びにそれらの組合せは他の物質と同様に用いることができ る。
非経口投与には、これらの化合物のごま油または落花生油中の溶液または懸濁液 、あるいは水性プロピレングリコール溶液、並びに記載した可溶性の製剤に許容 される塩の無菌水溶液を用いることができる。これらの化合物の塩の溶液は殊に 筋肉内および皮下注射目的に適する。純蒸留水に溶解した塩の溶液を含め、水溶 液もまた、そのｐ）Ｉが適当に調整され、適当に緩衝され、十分な塩類またはグ リコースで等張にされ、加熱またはマイクロフィルトレーシランにより滅菌され れば静脈内注射目的に有用である。
本発明の方法を実施する投与計画は改良が得られるまで最大治療応答、その後軽 減を与える最小有効濃度を保証するものである。従って一般に、投薬量は心臓の 収縮力の増強または心不全の治療に治療上有効なものである。一般に経口用量は 約０．０１〜約５０　ｖａｇ／　ｋｇ（好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範 囲内）　、ｉ、ｖ、用量は約０．００５〜約３０　ｖｎｇ／　ｋｇ　（好ましく は０．０１〜３ｍｇ／ｋｇの範囲内）であることができ、もちろん、特定の場合 における適当な投薬量の選択において、患者の体重、一般健康状態、年令、およ び薬物に対する応答に影響を与えることができる他の因子を考慮しなければなら ないことが留意される。薬物は経口的には１〜４回毎日、好ましくは日に２回投 与することができる。
国際調査報告

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＸはＮＲ１Ｒ２またはＯＨであり、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼であり、ａおよびｂは０．１または２で あって、ａ＋ｂは２より大きくなく、 Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、アルキルま たはアラルキルであり、隣接炭素原子上のＲ４基は一緒に炭素−炭素二重結合を 形成することができ、 ジエミナルＲ４およびＲ５基は一緒にスピロ基、−（ＣＨ２）ｄ−（式中、ｄは ２〜５である）を形成することができる〕 の化合物またはその製剤に許容される塩。
  2. ２．Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、ａが１または２である、請 求の範囲第１項記載の化合物。
  3. ３．Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｂが１または２である、請 求の範囲第１項記載の化合物。
  4. ４．ａが１である、請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. ５．ａが１であり、ｂが１である、請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. ６．ａが０であり、ｂが０である、請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. ７．ＸがＯＨである、請求の範囲第４項記載の化合物。
  8. ８．Ｒ１およびＲ２が水である、請求の範囲第４項記載の化合物。
  9. ９．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素またはアルキルである、請求の範囲第７ 項または第８項記載の化合物。
  10. １０．Ｒ３またはＲ４あるいはＲ６がアルキルである、請求の範囲第７項または 第８項記載の方法。
  11. １１．ａが２である、請求の範囲第２項記載の化合物。
  12. １２．アルキルがメチルである、請求の範囲第１０項記載の化合物。
  13. １３．６−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−２（ １Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に 許容される塩。
  14. １４．６−（２′−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物ま たはその製剤に許容される塩。
  15. １５．６−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−３− メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物また はその製剤に許容される塩。
  16. １６．６−（２′−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記 載の化合物またはその製剤に許容される塩。
  17. １７．６−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ−４− メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物また はその製剤に許容される塩。
  18. １８．６−（２′−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロ−４−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記 載の化合物またはその製剤に許容される塩。
  19. １９．５−（２′−ヒドロキシチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロ− ２（１Ｈ）−キナゾリノンである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製 剤に許容される塩。
  20. ２０．請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、治 療を要する患者の強心収縮性を増強する方法。
  21. ２１．請求の範囲第１項記載の化合物を含む治療を要する患者における強心収縮 性を増強する製剤組成物。
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