JPS63501218A - ピリジル−ピリダジノン化合物及びピリジル−ピラゾリノン化合物並びにそれらの充血性心不全治療上の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリジル−ピリダジノン化合物及び ピリジル−ピラゾリノン化合物並びに それらの充血性心不全治療上の用途 〔技術分野〕 本発明は充血性心不全治療のための強心剤として有用なピリダジノン化合物及び ピラゾリノン化合物、それらの製法及びそれらを含有する製薬学的組成物に関す る。

〔背景技術〕

充血性心不全は生命をおびやかす症状であってその場合に心筋の収縮能が低下す るので心臓へ血液を戻す心臓のポンプ作用を満足に遂行し得ない。通常の病理学 的続発症には心拍出量の減少、静脈中の血液貯留、静脈血圧増加、浮腫、心臓肥 大、心筋壁張力の増加、及びその結果としての心筋収縮停止が含まれる。心筋収 縮能増加のため及び充血性心不全に見受けられる有害な変化からの回復のために ジギタリスグリコシドを長い間使用してきた。更に最近ドパミン、ドブタミン及 びアムリノンを心不全の心臓に対する筋収縮力の強化に必要な支持剤として使用 してきた。

他の公知の筋収縮力強化剤は置換ビリダジノン類であってそのうち米国特許第４ ３５３９０５号開示のものはビリダジノンの６位が４−イミダゾリル　フェニル で置換されており、米国特許第４３９７８５４及び４４０４２０３号開示のもの はビリダジノンの６位が各種置換フェニル基で置換されている。

しかしながら上記の先行技術文献は４のイミダゾリル　ピリジル基による６位置 換のピリダジノ７類を開示しない。

本発明はヒト及び哺乳動物に対して強心活性を示す新規のクラスのピリダジノン 化合物及びピラゾリノン化合物に関する。

〔発明の開示〕

本発明は下式Ｉ （但し式中Ｍｅｔはイミダゾール−１−イル又は１，２．４−１−リアゾール− １−イルであり； ｐｙは２−１３−又は４−ピリジルであり；Ｒ及びＲ２はＨ又は低級アルキルで あり；Ｒ１はＨ、アルキル又はＣ−Ｃ二重結合を共に形成する隣位Ｒ１基であり ；゛及び ＸはＯ又は１である）を存する化合物並びにそれらの製薬学上許容可能塩に関す る。

本発明は又ヒトの心筋収縮能増加用の製薬学的組成物及びヒト並びに他の哺乳動 物の充血性心不全の治療における上記化合物の使用に関する。

〔発明の実施するための最良の形態〕

式Ｉを有する収挿の化合物はエノール型又は互変異性型で存在し、これらのすべ ての型は本発明の範囲内に含まれると考えられる。

強心剤として特別な有用性をもつ本発明の諸化合物は下式によって示される。

但し式中Ｒ′はＨ又は低級アルキルであり；ＸはＣＨ又はＮである。

上皇中及び全明細書中に使用される下記用語は特定されない限り下記の意味を有 することを理解すべきである。

“アルキル”は炭素原子数約２２以下の分枝鎖状又は直鎖状の飽和脂肪族鎖を意 味する。

“低級アルキル”は炭素原子数１〜約６の上記アルキルを意味する。低級アルキ ル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチ ル及び第３級ブチルである。

用語“ハロ”はハロゲンを意味する。好適ハロゲンはクロライド、ブロマイド及 びフルオライドを含む。

“２−ピリジル”はチッ素原子に結合するピリジル炭素の所で式■記載のビリダ ジノン又はピラゾリノン環へ結合するピリジル環を意味する。

“３−ピリジル”はチッ素原子から１個の炭素を隔てているピリジル炭素の所で 式Ｉ記載のビリダジノン又はピラゾリノン環へ結合するピリジル環を意味する。

“Ｈｅｔ　”はイミダゾール−１−イル又は１，２．４−トリアゾール−１−イ ルを意味する。

“４−ピリジルはチッ素原子から２個の炭素を隔てているピリジル炭素の所で式 ■記載のビリダジノン又はピラゾリノン環へ結合するピリジル環を意味する。

本発明の諸化合物は塩基性基存在の場合に遊離塩基の形で、塩及び水和物の形で 有用であり、並びにすべての形が本発明の範囲内にある。酸添加塩が形成可能で あって簡言すればこれらは使用上更に便利な形であり、実用上からは塩の形の使 用は塩基の形の使用と本質的に同等である。酸添加塩製造用の酸は好ましくは遊 離塩基と結合したときに製薬学上許容可能塩を生成するもの、即ち製薬学的投与 量の塩のアニオンが動物器管に対して無毒であり、従って遊離塩基に固有な強心 作用の有利性がアニオンに基づく副作用によって損なわれることのないものを包 含する。該塩基性化合物の製薬学上許容可能塩が好ましいとはいうものの、例え ば精製及び同定の目的のためのみに塩が生成される場合又１′！イオン交換操作 によって製薬学上許容可能塩が製造される際の中間体として使用される場合のよ うに、中間生成物としてのみ成る特定塩が所望される場合においても、すべての 酸添加塩は遊離塩基の供給源として有用である。本発明の範囲内にある製薬学上 許容可能塩は下記の酸即ち無機酸例えば塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミノ酸 ；有機酸例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロへキ シルスルファミン酸、キニン酸及び類似酸から誘導されるものである。対応する 酸添加塩は下記塩即ち夫々塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミノ酸塩、酢酸 塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩 、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、シクロへキシルスルファ ミン酸塩及びキニン酸塩を包含する。

本発明の化合物の酸添加塩は対応酸を含む水性又は水−アルコール性溶液或は適 宜の他の溶媒の溶液の中へ遊諦塩基を溶解させ、溶液を蒸発して塩を単離するこ とにより、又は存機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させて塩を直接に分離させる か又は溶液を濃縮して塩を得ることによって製造される。

式■の範囲にぞくする化合物は下記反応式の単数又は複数の経路によって製造さ れ得る。

式■の３−ピリジル化合物は下式■のモルホリノシアノ中間体の２−及び４−ピ リジル化合物は２−及び４−ピリジル同族中間体を用いて製造され得る。

反応式Ａを参照すると、式ＩにおいてＸが０である場合には中間体■をハロ酢酸 アルキルエステルによってアルキル化し、アルキル化生成物をヒドラジンで処理 して環式最終製品を与える。

式■においてＸが１である場合にはアニオンである中間体■とα、β−不飽和カ ルポン酸エステルとを反応させて１．４−添加製品を生成させることにより６員 環化合物を製造し得る。反応式Ｂに示される通り１．４−添加製品とヒドラジン とを反応させると最終目的物の環化製品が生成される。

アニオンの中間体■は中性極性溶媒例えばＴＨＦ又はＤＭＦの中で強塩基を用い て製造され得る０強塩基はＴＨＦ中のジイソプロピル　アミンのリチウム　アニ オン、ＴＨＦ中のナトリウムメトキサイド又はＤＭＦ中のナトリウム水素化物で あり得る。

中間体■は下記反応式Ｃで示される反応経路に従って製造され得る。

反応式Ｃに従い出発物質である２−ハロニコチン酸メチルエステルをイミダゾー ル及びナトリウム水素化物と反応させて２−イミダゾリル誘導体を与える。エス テル官能基をアルコールへ還元してから酸化してアルデヒドとする。得られる２ −イミダゾリル−５−ホルミルピリジンをｐ−１ルエンスルホン酸及びモルホリ ンとＴＨＦ中で還流加熱してからシアン化カリで処理する。かようにしてシアノ 、モルホリノ中間体■を与える。

下記の諸例は本発明の諸化合物の製造の例示である。

史上 ４．５−ジヒドロ−６−（４−（イミダゾール−１−イル）ピリド−３−イル〕 −５−メチル−３−（２Ｈ）−ビリダジノンの製造 工程１．６−クロロ　ニコチン酸メチルエステルＣＨｔＮｚ　（０，１モル）の エーテル溶液をＣ）１．ｃｌ、中ノ６−りｔｌｌｌ＋：１ニコチン酸（１５ｇ） の鮎濁液に対して泡沸が止むまで添加した。

反応混合液を一夜攪拌し、真空下に蒸発乾燥して所望の淡褐色固体製品を与え、 これを精製することなく次工程で使用した。

工程２．２−イミダゾリル−ニコチン酸メチルエステル上記工程ｌで得たメチル エステル（１６，２９ｇ）のＤＭＦ中溶液をナトリウム　イミダゾール（ＮａＨ （４，１９ｇ）及びイミダゾール（６，４９ｇ）から調製されたもの〕のＤＭＦ 中懸濁液に対してＲＴ（反応温度）下に滴下した。反応混合液を１２０℃に１９ 時間加熱した。冷却した反応混合物を水とクロロホルムとの間に分配して有機層 を分け、水洗し、ＮａｚＳＯａ上乾燥、濾過乾燥発し残留ＤＭＦを高真空下に除 去して所望製品を淡褐色固体として生成させ、これをメタノールから再結して次 工程での使用に供した。

工程３．２−イミダゾリル−５−ヒドロキシメチル　ピリジン上記工程２のイミ ダゾリルエステル（９，９８ｇ）のメタノール中懸濁物に対しＮａＢＨ４（３７ ，８２ｇ）を少しずつに分けて約０℃において添加した。反応混合物を７１八時 間かけて還流加熱してから冷却し１５時間放置した。水（７５Ｍ）を加えてから 冷却している反応混合物を蒸発すると固体残渣を与え、これを水に照温させてク ロロホルムで抽出、濾過、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、蒸発、再結（ＣＩ（α 、）すると所望製品が白色固体として得られた。Ｍ、Ｐ。

！１２４〜１２６．５℃。

工程４．２−イミダゾリル−５−ホルミル　ピリジン工程３のヒドロキシメチル 化合物のＣＨａ、（６，１ｇ）中の溶液に対しＭｎ０−　（１８，１７ｇ　）を 加え、得られた反応混合物を２２時間還流加熱してから冷却、濾過して有機層を 蒸発させ所望製品を白色固体（Ｍ、Ｐ、＝１３６〜１３７．５℃）として与えこ れを精製することなく次工程で使用した。

工程４のホルミル化合物（５，０ｇ）をｐＴＳＡモノ水和物（５，９５ｇ）、Ｔ ＨＦ　（３０，０だ）及びモルホリン（５，４４ｇ）の溶液へ添加した。反応混 合物を２時間還流加熱してから冷却しＫＣＮ（２，５４ｇ）の水＜４．５１性溶 液を加えた。終夜還流加熱を続けた後に反応混合物を冷却し水とクロロホルムと の間に分配した。

クロロホルム抽出物を水性重亜硫酸す）　ＩＪウムで洗い、食塩水で洗ってから Ｎａ２ＳＯ４上乾燥、濾過、蒸発を行なうと所望の製品を黄色固体として与えこ れを更に精製することなく次工程で使用した。

ＴＨＦ（１（ｌｉ＆）中のリチウム　ジイソプロピルアミド（０，７麓のアミン ）の溶液の中へ工程５で得られたモルホリノ−シアツメチル化合物（２，０ｇ） のＴＨＦ（２７１中の溶液を滴下し、得られた反応混合物を２．５時間、−７８ ℃の下で攪拌した。この反応混合物に対しＨＭＰＡ（１，３４ｇ）及びＴＨＦ（ １３，０寂）中のＬｉａｒ（０，７２ｇ）並びにエチルクロトネート（０，９４ ｇ）の溶液を一７８℃の下で滴下して４０時間反反応度において攪拌を続けた。

この混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮＨ，α（５０１で反応を抑制し、（：１ （ｊ３で抽出、食塩水で洗浄、ＮａｚＳＯ，上で乾燥、濾過及び蒸発させて油状 物を与え、これを酢酸エチルにとかしてクロマトグラフィ（シリカゲル）を行な い、酢酸エチル：ヘキサン（８５：１５）混液で溶出させた。かように精製され た両分（複数）を合併して蒸発させると所望製品を黄色固体として生成しこれを 更に精製することなく次工程で使用した。

上記工程６で得られた製品（２，３９ｇ）のエタノール（２０Ｍ）中溶液に対し てヒドラジンモノ水和物（１，８５ｇ）を加えた。反応混合物を９４時間還流加 熱し、反応温度に置いてから濾過して得られた黄色沈澱をエタノールで洗って乾 燥すると所望製品を与えた。Ｍ、Ｐ、＝２０５〜２０７℃。

例■ ４．５−ジヒドロ−６−〔４−イミダゾール−１−イル）ピリド−３−イル）　 −３（２，１４）−ピリダジノンの製造−イル）ピリド−３−イルツー４−モル ホリノ−ブチレート 無水のＴＨＦ　（１２（ｌｆ）中のα−シアノ−６′−〔イミダゾール−１−イ ルツーα−モルホリノ−３−ピコリン（３，０ｇ）の攪拌溶液に対して水酸化カ リウム（０，１８ｇ）を加えた０反応混合物を１０分間攪拌してからこの混合物 へエチルアクリレート（６，０３ｇ）を加えた０反応温度下に２時間攪拌を続け た後にＫＯＨの第２部分（０，５Ｍエタノール中の０．１８ｇ）とエチルアクリ レート（６，０３ｇ）とを加えた０反応温度下に１９時間反応混合物の攪拌を続 けてからこの混合物を真空下に濃縮し、油状残渣をトルエンで蔽い、真空下に濃 縮し、残渣をＣＨａ、にとかし、濾過して濾液を真空濃縮すると油状物を生成し た。これを酢酸エチルにとかしてクロマトグラフィ　（シリカゲル）にかけ、各 両分を酢酸エチルで溶出した。かように精製された両分（複数）を合併し真空濃 縮すると所望製品を淡黄色油状物として与えた。

上記工程ｌで得られた製品（２，５ｇ）のエタノール（５（ＩＷ）中の撹拌溶液 に対しヒドラジンモノ水和物（０，４１ｇ）を加え反応混合物を６７時間還流加 熱した。この還流加熱反応混合物に対しヒドラジンモノ水和物の第２部分（０， ４１ｇ）を加えて還流加熱を更に４時間続けた。冷却後の混合物を濾過し、濾液 を濃縮し、混合物から沈澱物を回収し、濃縮濾液を合併した。この工程２で得ら れた製品（１，７６ｇ＞のメタノール（２５０Ｍ）中懸濁物へシリカゲル（８ｇ ；２５０〜４００メツシユ）を加えて真空’１７４’１Ｋｇした。シリカゲル残 渣を無水エーテル中で攪拌し、真空濃縮し、シリカゲルコラム上に層状化しメタ ノール：酢酸エチル（５：９５）混液で溶出させた。遅く溶出する純化画分を合 併し、真空濃縮し、得られる固体を高真空下に終夜乾燥すると所望製品を黄色固 体として与えた。Ｍ、Ｐ、＝１７６〜１７９℃、予期の構造はＩＲ分析及び元素 分析によって確かめられた。Ｃｒ　ｚ　Ｈ＋　＋　Ｎ　ｓ　Ｏとして計算値：Ｃ （５９，７４）　、　Ｈ（４，６）　、　Ｎ　（２９，０３）　；実測値二Ｃ（ ５９，０２，５９，２７）ｉ　Ｈ（４，５３，４，４８）、Ｎ　（２８，４５。

２８．５７） 例■ ３．４−ジヒドロ−５−（６−（イミダゾール−１−イル）ピリド−３−イル〕 −３−ピラゾリノンの製造工程１．　エチル、３−シアノ−３−（６−（イミダ ゾール−１−イル）ピリド−３−イル〕−３−モルホリノ　プロピオネート 水素化ナトリウム（０，１６４ｇ）のＤＭＦ　（３Ｍ）中の懸濁物に対しα−シ アノ−６′−〔イミダゾール−１−イルツーα−モルホリノ−３−ピコリン（１ ｇ）のＤＭＦ　（３Ｖ）中溶液をチッ素気流下に滴下し、反応温度下に２時間攪 拌した。この混合物へＤＭＦ　（３Ｍ）中のエチルブロモアセテート（０，６２ ｇ）を加え低温（−１０〜−１５℃）下に約１時間攪拌を続けた。反応混合物を 氷中へ注ぎ、有機層をＣＨα、で抽出し、このクロロホルム抽出物を食塩水で洗 い、ＮａｚＳＯａ上乾燥、濾過乾燥発し高真空下にＤＭＦを除去して油状物を与 えた。この油状物をクロマトグラフィ（シリカゲル）にかけ酢酸エチル：メタノ ール（９８：　２）混液で各画分を溶出し、溶出の早い純化画分を合併すると所 望の製品を与えこれを更に精製することなく次工程に使用した。

工程２．３．４−ジヒドロ−５−（６−（イミダゾール−１−イル）ピリド−３ −イル〕−３−ピラゾリノンエチル、３−シアノ−３−（６−（イミダゾール− １−イル）ピリド−３−イルツー３−モルホリノプロピオネート　（０，７４ｇ ）のエタノール（１５Ｍ）中溶液に対してヒドラジンモノ水和物（０，６２ｇ） を加えた０反応混合物を２２’／２時間還流加熱してから冷却し４８時間放置し た。この混合物を濾過し、濾過後の沈澱を乾燥すると所望製品を淡黄色固体とし て与えた。Ｍ、Ｐ、＞２８０℃。

例■ 既述の例Ｉ、工程１において６−クロロニコチン酸の代りに５−ハロー２−ピコ リン酸又は２−ハローイソニコチン酸を使用すると対応する２−ピリジル又は４ −ピリジル化合物製品を得る。

例１１工程２においてイミダゾールナトリウムの代りに１−ナトリウム１，２． ４−）リアゾールを使用すると同属化合物のトリアゾール−１−イル誘導体を得 る。

〔産業上の利用可能性〕

式■の化合物は筋゛収縮力強化活性を有するので充血性心不全を含む心臓障害を もつヒト及び哺乳動物の治療に当り強心剤として有用である。本発明の化合物の 筋収縮力強化剤としての効果は下記の薬理学的試験によって決定され、該試験に より本発明の化合物の酸量を投与したときの心筋収縮力の変化を評価する。標準 的試験操作法では麻酔されたイヌを用いる；この操作法による筋収縮力測定結果 はヒトの心臓病に見出される筋収縮力強化活性と相離のモングレル犬をベンドパ ルビタール〔３５■／ｋｇ　（静注）　：１で麻酔させて挿管する。血圧測定及 び被検化合物注射のために大腿の動脈及び静脈に夫々カニユーレ（排管）を挿入 する。左心室血圧、左心室端部の心拍静止期の血圧及びｄＰ／ｄｔの測定のため にスタサム変換器（Ｓｔａｔｈａｍ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に結合させたカテ ーテルを右頚動脈を介して左心室の中へ挿入する。電極導子ｎＥｃＧ　（心電図 ）及び心拍数をも測定する。すべての助変数をペックマンダイナグラフ（Ｂｅｃ ｋｍａｎ　Ｄｙｎａｇｒａｐｈ）を用いて測定する。

本発明の化合物の筋収縮力強化活性の確認のための有効な手段であると認められ ている下記の三方法について追加的に説明する。

測　器を装備した有、識′ 雄のモングレル犬（１８，０〜１８．５ｋｇ）をナトリウムベンドパルビタール 〔３５■／ｋｇ（静注）、外科手術に必要な分を補充〕で麻酔させて挿管し、バ ーバード呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ）へ接続させる。第５ 肋間腔の所で胸部の左側を開き、刺激応答点への穿刺によって左心室の中ヘケー ニヒスベルク伝達器（にｏｎｉｇｓｂｅｒｇｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）を挿入し固 定する。穿刺創を介して左心房の中へ流体−充満ポリエチレンカテーテルを挿入 し、左動脈の血圧測定のために固定する。血圧及び心拍数測定のための第２の流 体−充満カテーテルを大動脈へ挿入して血管壁へ固定する。これら２個のカテー テルとケーニヒスベルク伝達器ケーブルとは胸部の外を通り第７肋間腔を経て皮 下へ進み頚の背部へ達して皮膚を貫通する。

流体−充満カテーテルはヘパリン添加５０％デキストロース溶液で充満されたも のであり、胸部を閉じて排気させる。

手術後の犬（複数）に毎日６００，０００単位のペニシリンープロ力イン（筋肉 内注射）を１０日間、クロラムフェニコール５ｏｏ■／ｋｇ（筋肉内注射）、を 隔日に１ｏ日間投与し、使用前の少なくとも７日間だけ回復させる。

名犬をその環境と試験期中の勤務職員とに馴化させるように訓練する。

本発明の化合物の静脈内又は経口による投与以前に被検大を終夜絶食させる。試 験当日に被検大を釣り鎖で囲い記録器〔ゲルト又はグラス機器（Ｇｏｕｌｄ　ｉ ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　ｏｒ　Ｇｒａｓｓ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））につな いで左心室血圧、左心室端部の心臓弛緩期血圧、左心室のｄＰ／ｄｔｍａｘ、血 圧、心拍数（血圧シグナルからの）及び電極導子■心電図の測定を行なう。異な る諸試験について本発明の化合物を静脈内に及び経口的に（液状又は軟ゼラチン カプセルの形で）投与して本発明の化合物の血中濃度測定のために血液試料を採 取する。

頭部の急激な強打によってモルモット（複数）を気絶させてその胸部を開き心ｍ ＜複数）を切除してこれを９５％０２及び５％ＣＯ２混合ガス通入のクレブ浴液 （Ｋｒｅｂ’ｓ　ｍｅｄｉｕｍ）　［濃度、ｍＭ：Ｎａα、１１ｇ、３９；にα 、　４．７０　；Ｍｇ５Ｏｎ　、　１．１８　；Ｋ）＋２ＰＯ４゜１．１８　； ＮａＨＣＯｓ、　２５．００　；グルコース、１１．６６及びＣａ（７，。

１．２５１中に置く。左心房を取出してこれを酸素通人クレブ浴液（上記）を含 有する加温（３３℃）二重套組織室の中に挿入する。

スタサム小型アクセサリイ（Ｓｔａｔｈａｍ　Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ　Ａｃｃｅ ｓｓｏｒｙ）を介してスタサム全般伝達電池へ各組織の上端部を付着させる。各 組織について静止時の張力を１ｇにセットして定期的に調整する。

組織の相対する両側に白金又は銀の一対の電極を置き、これを介して広範囲刺激 を達成させる。直径約１２〜１４ｍｍの堅いコイルの形に２０ゲイジ銀線を巻く ことによって電極を作る。グラス定常流ユニット（Ｇｒａｓｓ　ｃｏｎｓｔａｎ ｔ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｕｎｉｔ）を介して電極をグラス刺激具（Ｇｒａｓｓ　ｓ ｔｉｍｕｌａｔｏｒ）へ接続する。連続的鼓動に関する闇値よりも２０％高い電 流レベルにおける５ｍ５ｅｃの持続の下に１分間当り９０の脈はくで組織を駆動 させる。

発現する緊張が新規レベルの最高値に達するのに充分な間隔をおいて累積濃度の 被検薬剤を組織浴へ添加する。

本発明の化合物の各濃度に対応して各組織の中で発現する張力増加を測定し、測 定値を平均してこれを累積濃度一応答曲線の構成に使用する。これらの回帰（ｒ ｅｇｒｅｓｓ　１ｏｎｓ）に対応する傾斜度（ｓｌｏｐｅｓ）をフイニイ（Ｆｉ ｎｎｅｙ）　（１９７１］の方法によって計算しステニープントのｔ−テスト（ Ｓｔｕｄｅｎｔ　’　ｓ　ｔ　−ｔｅｓｔ）を用いて比較する。

本発明の化合物はヒト又は哺乳動物の心臓障害例えば心不全の治療において経口 的又は非経口的に通常は投与され得る。

本発明の化合物は便宜のいかなる方法によってでも投与のために好ましくは塩の 形で処方され、ヒトの医薬又は獣医学的な医薬の用途に供される本発明の少なく とも１種の化合物を含む製薬学的組成物は本発明の範囲内に包含される。この組 成物は慣用方法に従い単数又は複数の製薬掌上許容可能な担体又は付形剤中に処 方される。適切な担体は希釈剤又は充填剤、滅菌水媒体及び各種の無毒性有機溶 剤を包含する。本発明の組成物は錠剤、カプセル剤、甘味錠剤、トローチ剤、硬 質キャンディ、粉剤、水性懸濁剤又は溶液、注射用溶液、エリキシル剤、シロッ プ剤及び類似剤の形で処方され得るし、甘味料、付香料、着色料及び保存料を含 む群から選ばれる単数又は複数の添加物の含有が可能でありかようにして製薬掌 上許容可能製品を提供し得る。

特別な担体及び筋収縮力強化活性化合物と担体との比率は該化合物の溶解度と化 学的諸性質とにより、また特別な投与方式と製薬学的標準的実務とにより、決定 される。例を挙げると付形剤例えば乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム 及びリン酸二カルシウム並びに各種崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸及び収挿 の複合ケイ酸塩並びに潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ トリウム及びタルクは錠剤製造に使用され得る。

カプセル剤製造のためには乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが製薬掌上 許容可能な好適担体である。経口使用のための水性懸濁剤を処方する場合に担６ 体は乳化剤又は懸濁剤であることができる。希釈剤例えばエタノール、プロピレ ングリコール、グリセリン及びクロロホルム並びにそれらの組合せは他の諸材料 と同様に使用可能である。

非経口投与のためには上記化合物のゴマ油又は落花生油又は水性プロピレングリ コール溶液並びに既述の製薬掌上許容可能な可溶性塩の滅菌水溶液中の溶液又は 懸濁液を使用し得る。上記化合物の塩の溶液は筋肉内又は皮下の注射目的に適す る。純水に溶かされた塩の水溶液を包含する水性溶液も又静脈内注射目的に使用 されるけれども但しそのｐＨが正しく調節され、緩衝されていること、充分量の 食塩水又はブドウ糖を用いて等強性となっていること及び加熱又は微細孔濾過に よって無菌化されていることが好ましい。

本発明方法実施の際の投与に関する処置法は症状が改善されるまで治療上の最高 応答を保証すること、その後は患者救済の有効最低量を保証することにある。従 って一般的に投与量は心臓の収縮力増加のため、又は心不全治癒のための治療学 的有効量である。

一般に経口投与量は約０．０１■／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（好適には０．１〜 １０ｍｇ／ｋｇ）　、静脈内投与量は約０．００５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（好適に は０．０１〜３■／　ｋｇ　）であるが注意すべきこととして特異な場合の適当 量の選択の際に患者の体重、一般的健康状態、年令及び薬物に対する応答に影響 するその他の諸要因を考慮せねばならないことはもちろんである。本発明の薬物 の経口的投与は１日当り１〜４回、好ましくは１日２回である。

国際調査報告

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し式中Ｈｅｔはイミダゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−１ −イルであり； ｐｙは２−，３−又は４−ピリジルであり；Ｒ及びＲ２はＨ又はアルキルであり ； Ｒ１はＨ、アルキル又はＣ−Ｃ二重結合を共に形成する隣位Ｒ１基であり；及び ｘは０又は１である）を有する化合物並びにそれらの製薬学上許容可能塩。
2. ２．ｐｙが２−ピリジルである請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．ｐｙが３−ピリジルである請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．Ｈｅｔが１，２，４−トリアゾリルである請求の範囲第２項記載の化合物。
5. ５．Ｈｅｔが１，２，４−トリアゾリルである請求の範囲第３項記載の化合物。
6. ６．ｘが１である請求の範囲第２項記載の化合物。
7. ７．ｘが１である請求の範囲第３項記載の化合物。
8. ８．Ｒが低級アルキルである請求の範囲第６項記載の化合物。
9. ９．Ｒが低級アルキルである請求の範囲第７項記載の化合物。
10. １０．Ｒ１がＨである請求の範囲第８項記載の化合物。
11. １１．Ｒ１がＨである請求の範囲第９項記載の化合物。
12. １２．ｘが０である請求の範囲第２項記載の化合物。
13. １３．ｘが０である請求の範囲第３項記載の化合物。
14. １４．Ｒが低級アルキルである請求の範囲第１２項記載の化合物。
15. １５．Ｒが低級アルキルである請求の範囲第１３項記載の化合物。
16. １６．化合物が４，５−ジヒドロ−６−〔４−（イミダゾール−１−イル）ビリ ド−３−イル〕−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノンである請求の範囲第 １項記載の化合物。
17. １７．化合物が４，５−ジヒドロ−６−〔４−（イミダゾール−１−イル）ピリ ド−３−イル〕−３−（２Ｈ）−ピリダジノンである請求の範囲第１項記載の化 合物。
18. １８．化合物が３，４−ジヒドロ−５−〔６−（イミダゾール−１−イル）ピリ ド−３−イル〕−３−ピラゾリノンである請求の範囲第１項記載の化合物。
19. １９．治療を必要とする患者の強心的収縮能増加方法において、請求の範囲第１ 項記載の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする方法。
20. ２０．治療を必要とする患者の強心的収縮能増加のための製薬学的組成物におい て、請求の範囲第１項記載の化合物を含有することを特徴とする組成物。
21. ２１．ｐｙが４−ピリジルである請求の範囲第１項記載の化合物。