JPH0240382A - ピリダジノン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は強心作用及びホスホジェステラーゼ（ＰＤＥと
略す）阻害作用を有し、医薬として有用な新規なピリダ
ジノン誘導体及び製法に関するものである。

〔従来の技術〕

強心薬としては、いくつかの開発中のものが知られてい
るが代表的なものとして下記のものがある。

（式中Ｒ及び　−　　は前記と同じ意味を示す、）で表
わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般式
〔Ｉ”〕 Ｃ式中Ｒ３、Ｒ及び　□　　は前記と同じ意味を示す、
）で表わされる化合物の製法。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、優れた強心作用を有し、しかも安全で
副作用のない新規物質を探索し、その工業的に有利な製
法を堤供することである。

〔課題を解決するための手段〕 本発明は一般式（１） 〔式中Ｒは水素又はメチル基を、Ａは、又は低級アルキ
ル基、−ＣＯＯＲ＊又は−ｃ、ｏ°’Ｎ　ＨＲｘを示す
。

（ここでＲ１，Ｒ１は水素又は低級アルキル基を示す。

ｉ〒は単結合又は二重結合を示す、〕で表わされる化合
物及び医薬上許容される複合体及びその製法である。

本発明化合物は以下に示す方法により製造することがで
きる。

に （ｒＶ）　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（１”） 反応はｔａｇ、　（ｂｌいずれの場合も必要により、ト
リエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、不活性有
機溶媒、好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン。

クロロホルム、ＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜２００℃に
加熱することにより行う。

反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を
得ることができる。

本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＡＳＳスペク
トル等から決定した。

尚、本発明化合物はビリダジノン−３（２１１）−オン
類として表現しているが、このビリダジノン部分はピリ
ダシノールの互変異性体が存在する。さらに、本発明化
合物のうち、Ｒがメチル基で　□か単結合の場合には光
学異性体が存在する。

本発明はこれらすべての異性体を含むものである。

本発明化合物は、ミルリノン及びＣｌ−９１４より、ホ
スポジエステラーゼ■型を強く選択的に阻害し、より優
れた強心作用を有する経口投与可能なうっ血性心不全の
治療薬となりうる。加えて、本発明化合物は血小板凝集
を抑制し、従って抗血栓作用を存する。さらに、本発明
化合物は気管支拡張剤であり、従って、喘息および気管
支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用である。

さらに、本発明化合物は細胞内ｃＡＭＰの濃度と関係し
た諸疾患（高血圧、潰瘍、糖尿病、癌など）の治療に有
用である。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ４．５−ジヒドロ−６−［４−（（ピラジン−２−イル
）カルボキシアミド〕フェニル）−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン（化合物番号９）：ピラジンカルボン酸クロリド
２．０８　ｇ及び４．５−ジヒドロ−６−（４−アミノ
フェニル）−３（２＋１）ビリダジノン１．７５ｇをベ
ンゼン２０ｍ　１２に懸濁し、１６時間還流した。冷却
後、析出した粗結晶を濾取し、ＤＭＦ−ＣＨＣβ３から
再結晶して目的物０．７０ｇを得た。ｍｐ　３００°Ｃ
以上。

ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ、−ＣＤＩ！！、　）６２．
４（ｔ、　２＋１）、　３．０（ｔ、　２＋１）、　’
７．９（ｄｄ、　４＋１）８、．９（ｄｄ、　２＋１）
、　９．３Ｃｄ、　Ｉ）ｌ）、　１１．０（ｄ、　２＋
１）実施例２ ４．５−ジヒドロ−６−（４−（（４−メトキシカルボ
ニルイミダゾール−５−イルカルボキシアミド〕フェニ
ルｌ　−３（２＋１）−ビリダジノン（化合物番号１）
： ５、ＩＯ−ジオキソ−５，ｌＯ−ジヒ、ドロジイミダゾ
（１，５ａ１°、５°ａ〕ピラジン−１，６−カルボン
酸ジメチル０．７６　ｇ及び４．５−ジヒドロ−６−（
４−アミノフェニル）３（２＋１）ビリダジノン０．９
５　ｇをＤＭＦ　３０ｍ　ｊ！に溶解し、１０５℃で２
時間攪拌した。冷却後、反応液を水２００ｍＮ中に注ぎ
、析出した粗結晶を濾取し、メタノールから再結晶して
目的物０．４ｇを得た。ｍｐ　２３０−２３１℃ 上記実施例を含めて本発明化合物の代表例を第１表に示
す。

（注１） ＮＭＲ（溶媒０Ｍ５Ｏ−ｄ６−ＣＤＣ４１３）６２．５
（ｔ、　　２１１）、　　２．６（ｓ、　　３８）、　
　２．９（ｔ、　　２Ｈ）。

７．５（ｓ、　　ＬＨ）、　　７．７（ｄｄ、４Ｈ）、
　　９．６（ｓ、　　１１）。

１０．７（ｓ、　　１ｌｌ） （注２） ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ６　） ６２．４（ｔ、　　２１１）、　　２．９（ｄ、　　３
Ｈ）、　　３．０（ｔ、　　２Ｈ）。

７．８（ｓ、４１１）、８．０（ｓ、　　ＬＨ）（注３
） ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ〜ｄ６−ＣＤＣ１コ）６２．５（
Ｌ、　　２Ｈ）、　　３．０（ｔ、　　２１１）、　　
３．９（ｓ、　　３Ｈ）。

７．８（ｄｄ、４Ｈ）、　　９．０（ｓ、　　２１＋）
、　　１０．９（ｄ、　　２Ｈ）〔発明の効果〕 次に本発明化合物の薬理作用についての試験例を示す。

試験例１　強心作用 モルモット摘出左心房電気刺激モデルを用むする方法 体重３５０〜５００ｇの雄性ハートレー系モルモットを
用いた。

動物を撲殺し、心臓を切除した。左心房を分離し、器官
槽に懸垂した。槽は酸素飽和（９５％０２＋５％ＣＯ□
）した３０℃のクレブスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ　
−１１ｅｎｓｅｌｅｉ　ｔ）液５０　　を満した。

栄養液の組成は、ＮａＣ１：　１１Ｂ　ａＭ、　ＫＣｊ
！　：　４．７　ｍＭ。

ＣａＣ１ｇ２１１ｉ０：２．５　ｍＭ、　Ｍｇ５Ｏａ　
　７１１ｚＯ：１．２１１１Ｍ。

Ｋ１１ｘＰＯ４：　１．２　ｍＬ　ＮａＨＣＯｓ　：　
２５．ＯｍＭ、　ｇｌｕｃｏｓｅ　：　１０゜０ＬＩｌ
？Ｉである。

電気刺激装置により、刺激頻度６０７ｓｉｎ、持続時間
２ｍ５ｅｃ＋　闇値電圧の１．２〜１．５倍の電圧の矩
形波で刺激した。

静止張力０．５ｇとし、発生張力は張力−変位トランス
デユーサ−を介してポリグラフに記録した。

標本は９０〜１２０分間安定させた抜用いた。

試験化合物を累積的に加え、用量反応曲線から心室片の
収縮力を５０％増加させる用量（ＥＣｓ。）を求めた。

結果を第２表に示す。

第２表 試験例２　強心作用 麻酔犬を用量（る方法 体重８〜１５ｋｇの雌雄雑種成人を用、１．ｓだ。

ベントパルビタールナトリウム（３（Ｉｇ／ｂ、１％脈
内投与）で麻酔し、麻酔の維持番よペントノイルビター
ルナトリウム４■／　ｋｇ　／　ｈ　ｒのＩＰ脈回内注
入より行った・ 気管チューブを挿入し、人工呼吸Ｒｇを装置した。

呼吸Ｗｋ２０ｍ　ｌ　／　ｋｇ、呼吸数２０回／分の８
１１合の室内空気で人工呼吸を行った。

生理食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニユーレを大
腿静脈に、圧トランスデユーサーを介して動脈血圧測定
用のカニユーレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心電
図（Ｅ　ＣＧ）のＲ波を心拍計に導いて記録した。

心電同第Ｂｇ導は生体電気用アンプを介して測定した。

左心室内圧は、左頚動脈からカテーテル型圧トランスデ
ユーサ−を左心室内に挿入し測定した。

左心室内圧の時間微分値ｄｐ／ｄｔｍａｘは、左心室内
圧を微分アンプに導いて求めた。

化合物は、大腿静脈に挿入したカニユーレよりｏ、ｏｏ
ｉ〜０．３■１０．１ｎ　Ｉｔ　／　ｋｇの割合で役゛
°与した。

用量反応曲線から、左心室のｄｐ／ｄＬａ＋ａｘを５０
％を増加させる用量（ＥＤｓｏ）を求めた。

結果は第３表に示す。

第３表 ＫＭＭＢ２ホスホジェステラーゼの抑制モルモット左心
室筋からのサイクリック、ヌクレオチド・ホスホジェス
テラーゼは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（牌、　Ｊ、　Ｔｈｏ
ｍｐｓｏｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌｉ
ｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、、　１０．６９〜
９２．１９７９）の方法を一部改変したＷｅｉｓｈａａ
ｒら（ｆｉ、　Ｗｅｉｓｈａａｒ、　ｅｔ　ａｌ、、　
Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、、　　３５．７８７〜８００．１９８６）
の方法に準じて調製した。即ち、３つの活性ピーク（Ｐ
ＤＥ−１，ＰＤＥＩＩ、　ＰＤＥ−Ｉｆｆ）　　はＤＥ
ＡＥ−Ｃｅｉ！ｕｌｏｓｅカラムクロマトグラフ４−　
（Ｗｈａｔ＋＋＋ａｎ社１口Ｅ−５２，φ、２’、５　
　Ｘ２０ｃｍ）上７０〜８００１酢酸ナトリウムの濃度
勾配法で溶出させ分離した。

ホスホジェステラーゼ活性は、Ｆｕｒｕｔａｎｉら（Ｙ
。

Ｐｕｒｕｔａｎｉ、　ｅｔ　ａｌ、＋　Ｊ、　Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃＳ、　２１Ｌ　５５８〜５６０．１９７５
）の方法を一部改変して測定した。即ち、１μＭ　　（
３Ｈ）−ｃＡＭＰをホスホジェステラーゼで分解し、生
成した５’−ＡＭＰと未反応のｃＡＭＰをアルミナ＜Ｍ
ｅｒｋ社、　ａｃｔｉｖｉｔｙ　１＋　中性）により分
離し、未吸着のｃＡＭＰを液体シンチレーションカウン
ターによって計測した。

濃度阻害曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ
，。）を求めた。

（注）　Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅ　Ｒｅｓ、　　−Ａｄｖａｎｃｅｓｉｌ　Ｃｙｃｌｉ
ｃ　Ｎｕｃｌｅｏ口ｄｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　　（単
行本） Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ＋　−Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ｐｈｏｒｍａｃ。

＋ａｇｙ Ｊ、　八ｎＬｉｂｉｏｔｉｃｓ　　　−Ｊｏｕｒｎａｌ
　　ｏｆ　　Ａｎｔｉｂｉａｔｉ結果は第４表に示す。

第４表 ＰＤ［！−ｍ　ＣＴＣｓｏイ１ ＰＤＥ−ＩＩＩ　（ＩＣ５゜（ω

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒは水素又はメチル基を、Ａは、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼を｛式中、Ｒ＿１は水素、低級アル
   キル基、−ＣＯＯＲ＿２又は−ＣＯＮＨＲ＿３を示す。 （ここでＲ＿２、Ｒ＿３は水素又は低級アルキル基を示
   す。）｝■は単結合又は二重結合を示す。〕で表わ される化合物及び医薬上許容される複合体。
2. （２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒ＿１は前記と同じ意味を示す。）で表わされ
   る化合物と一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 （式中Ｒおよび■は前記と、同じ意味を示 す。）で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
   する一般式〔 I ’〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ’〕 （式中、Ｒ＿１、Ｒ及び■は前記と同じ意味を示す。）
   で表わされる化合物の製法。
3. （３）一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 （式中、Ｒ＿１は前記と同じ意味を示す。）で表わされ
   る化合物と一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 （式中Ｒ及び■は前記と同じ意味を示す。）で表わされ
   る化合物とを反応させることを特徴とする一般式〔 I
   ”〕 ■〔Ｉ”〕 （式中Ｒ＿１、Ｒ及び■は前記と同じ意味を示す。）で
   表わされる化合物の製法。