JPH01213267A - イソキノリン誘導体、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野コ この発明は、医薬としての有用性を有する新規イソキノ
リン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬
組成物および医薬としてのそれらの用途に関するもので
ある。

［発明の構成］ さらに詳しくは、この発明は、式（１）［式中、 Ｒ１は水素またはｃｌ−４アルキルであり、Ｒ１は水素
であり、 Ｒ５は水素またはＣｌ−４アルキルであり、またはＲ９
およびＲ３は、−緒になって点線で示した追加結合を表
し、 Ｒ４は、水素、Ｃ，−、アルキルまたはフェニルであり
、 Ｒｓはメトキシまたはエトキシであり、Ｒ・は、水素、
ヒドロキシ、Ｃ８−。アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃｚ
−＊アルコキシ）または（ＣＩ−４アルコキシ）−（Ｃ
ｔ−、アルコキシ）であり、Ｒ９およびＲ６は各々独立
して、Ｃｌ−４アルコキシまたは（ＣＩ−、アルコキシ
）−（Ｃｔ−＊アルコキシ）であり、 Ｒ８は水素またはハロゲンである］ で示される化合物およびそれらの酸付加塩類を提供する
。

式（１）で示される化合物において、アルキル基および
部分は、分枝状または直鎖であり得る。好適には、それ
らは直鎖である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素を包含する。

式（１）で示される化合物は、下記の意義を個々に、ま
たはそれらの組合わせもしくは部分的組合わせの形で有
するのが好ましい。

■）Ｒ８およびＲ３は一緒になって追加結合を表す。

２）Ｒ５はメトキシである。

３）Ｒ８は水素以外である。好ましくはＲ８はヒドロキ
シ、メトキシ、エトキシ、β−ヒドロキシ−エトキシま
たはＣ８−、アルコキシ−エトキシである。さらに好ま
しくはＲ６はメトキシである。

４）Ｒ７およびＲ，は同じである。好適にはそれらは各
°々独立して（Ｃ，−、アルコキシ）−（Ｃｔ−。アル
コキシ）、例えば（ＣＩ−＊アルコキシ）エトキシであ
る。さらに好適にはそれらは同じ（ＣＩ−４アルコキシ
）−（Ｃｔ−。アルコキシ）、例えば（Ｃ３−。アルコ
キシ）エトキシである。

Ｒ８として好ましいハロゲンは、塩素または臭素、特に
臭素である。

Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８としてのヒドロキシ−（Ｃ
ｚ−＊アルコキシ）および（Ｃ，−、アルコキシ）−（
Ｃ２−、アルコキシ）基の場合、ヒドロキシ／（Ｃ，−
、アルコキシ）部分は、少なくとも２個の炭素原子によ
り（Ｃｔ−ｉアルコキシ）部分の酸素原子から分離され
ている。

この発明による化合物の一群では、Ｒｅは水素である。

式（１）で示される化合物は、遊離および酸付加塩形態
の両形態で存在する。後述のこの発明による用途に適し
た医薬的に許容し得る酸付加塩形態には、例えば塩酸塩
、しゅう酸塩およびフマル酸塩類がある。

式（Ｉ）（ただし、Ｒ７およびＲ３は追加結合を表さず
、［ＲＩおよびＲ，］および／または［Ｒ，およびＲ，
］は異なるものとする）で示される化合物は光学異性を
呈する。同様に、式（■）（ただし、置換基Ｒ７〜Ｒ８
は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含むものとする
）で示される化合物もまた光学異性を呈する。この発明
は、特記しない限り、個々の異性体並びに混合物、例え
ばラセミ体およびジアステレオマー混合物の両方を包含
するものとして理解されるべきである。

この発明の化合物が前述の異性体形態で存在する場合、
個々の異性体は、常法、例えば光学活性出発材料を用い
るか、または例えば常用的クロマトグラフィー技術を用
いて最初に得られた混合物を分離することにより生成さ
れ得る。

この発明はまた、別の態様において、式（Ｉ）で示され
る化合物の製造方法であって、 ａ）式（ＩＩ） ＲＩ　Ｒ２’ ［式中、Ｒ２°は水素であり、Ｒａ’は水素またはＣ１
−、アルキルであり、Ｒ１′およびＲ６°は式（ｔ）？
こおけるＲ６およびＲ８と同意義であるが、ただし、存
在するヒドロキシ基は全て保護形態であり、ＲｌＮＲ４
、Ｒ９、Ｒ８およびＲ８は式（１）の場合と同意義であ
る］ で示される化合物において脱水閉環を行い、必要ならば
Ｒｓ’およびＲｅ’に存在する保護基を除去することに
より、式（Ｉ）（ただし、Ｒ，は水素およびＲ３は水素
またはＣ５−４アルキルである）の対応する化合物を製
造し、 ｂ）式（■）（ただし、Ｒ１およびＲ５は各々水素であ
る）で示される化合物を脱水素化することにより、式（
Ｉ）（ただし、Ｒ２およびＲ３は一緒になって付加結合
を表す）の対応する化合物を製造し、得られた式（１）
で示される化合物を遊離または酸付加塩形態で回収する
ことを含んで成る方法を提供する。

上記工程ａ）は、当業界において実践されている公知方
法に従い、例えば不活性溶媒または希釈剤、例えばアセ
トニトリルの存在下、例えば５０℃〜還流温度における
ホスホロキシ−トリハライドと（Ｕ）との反応により実
施され得る。Ｒ８および／またはＲ７がヒドロキシ部分
を含む最終生成物が望まれる場合、出発材料におけるヒ
ドロキシ基（複数も可）は保護形態である。適当な保護
基は、ＣＩ−４アルコキシ基（例、メトキシ）を含めて
当業界で常用されている公知の基を全て包含する。すな
わち、工程ａ）記載の脱保護段階は、式（Ｉ）［ただし
、Ｒ６および／またはＲ８はＣＩ−４アルコキシまたは
（Ｃ。

−４アルコキシ）−（ｃ　ｔ−ｉアルコキシ）である］
で示される化合物におけるＣ　Ｉ−４アルコキシ部分の
開裂による式（Ｉ）［Ｒ，および／またはＲ６はヒドロ
キシまたはヒドロキシ−（Ｃ＊−、アルコキシ）である
］の対応する化合物の生成を含む。適当な保護基および
反応条件を選択することにより、式（１）（ただし、ヒ
ドロキシ含有置換基はＲ６および／またはＲ６として存
在する）で示される化合物が製造され得る。

工程ｂ）の出発材料は、工程ａ）の手順に従い製造され
得る。脱水素化は、当業界で周知の手段により、例えば
適当な触媒、例えばＰｄ／炭素を用い、不活性雰囲気上
不活性溶媒または希釈剤中１００゜〜２５０℃の温度で
反応を行うことにより実施され得る。

工程ａ）で必要とされる式（ｎ）の出発材料は公知であ
るか、または公知出発材料と同様の方法で、例えば式（
Ｉ［Ｉ） Ｃ０Ｘ （式中、Ｘは脱離基または原子、例えばハロゲン原子、
例えば塩素を表す） で示される化合物と、式（ＩＶ） ［式中、Ｒ１′およびＲａ’は式（ＩＩ）の場合と同意
義であり、Ｒ８およびＲ６は必要ならばおよび必要に応
じて保護されている］ で示される化合物との反応により製造され得る。

この反応は、例えば約０°〜５０℃の温度で不活性媒質
（例、ＣＨ＊　ＣＱ＊）中、適当な塩基、例えばＸ＝Ｃ
Ｃの場合、アルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨを用
いて実施され得る。

以下、実施例により、式（Ｉ）で示される化合物の製造
に関する上記方法について説明する。

［実施例コ 実施例１ ３−メチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメ
トキシエトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキ
ノリンの製造［式（１）：Ｒ１，Ｒ４およびＲｓ　＝各
Ｈ；Ｒ，＝ＣＨ，−：Ｒ，およびＲｅ　＝各ＣＨ３０；
Ｒ？およびＲ，＝各ＣＨａ　ＯＣＨｔ　　ＣＨを−０−
；Ｒｓ＝Ｈ］ Ｎ−（３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−プ
ロピル）−３，５−ジメトキシエトキシベンズアミド［
式（ＩＩ）：Ｒ１、Ｒ１′およびＲ８°＝各Ｈ，Ｒ。

＝　ＣＨｓ　　；　ＲｓおよびＲ８＝各ＣＨ３０−；Ｒ
７およびＲ８＝各ＣＨ３０−ＣＨｔ−ＣＨｔ−０−］１
７０９を７００ｘＱのアセトニトリルおよび５２１１Ｑ
のホスホロキシトリクロリドに懸濁し、反応混合物を５
時間還流下加熱する。溶媒を減圧除去し、残留物を３０
０１１２の１５％ＮａＯＨ水溶液で１時間処理する。混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮し、移動相と
して酢酸エチルおよびシリカゲルを用いて残留物をクロ
マトグラフィー精製することにより、標記化合物が得ら
れる。しゅう酸塩の場合のｍｐ＝１６１”〜１６２℃。

式（１）で示される下記化合物も同様にして製造され得
る。

実施例２ Ｒ８、Ｒ２およびＲｓ　＝各Ｈ１ Ｒ４＝フェニル、 Ｒ６およびＲｓ　＝各ＣＨｓ　０−１ Ｒ７およびＲｓ　”各ＣＨ３０（ＣＨｔ）ｔ　　０−１
Ｒ，＝水素、 しゅう酸塩の場合のｍｐ−１２６−１２８℃。

実施例１２ ３−メチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメ
トキシエトキシフェニル）−イソキノリンの製造［式（
１）：Ｒ＋＝Ｈ，ＲｔおよびＲｓ　＝−緒になって結合
、Ｒ，＝ＣＨ３−：Ｒ５およびＲｅ　＝各ＣＨｓｏ　　
；ＲｔおよびＲ１１＝各ＣＨ３０ＣＨｔ　　ＣＨｔ−０
−］ ２００村のデカリン中実施例１の生成物２０９およびｌ
Ｏ％パラジウム炭素４ｇを５時間アルゴン気流下２００
℃に加熱する。冷却後３００Ｈの酢酸エチルを加え、触
媒をろ過し、溶媒を減圧濃縮する。残留物を、シリカゲ
ルおよび酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーで精製
することにより、標記化合物が得られる。しゅう酸塩の
場合のｍｐ＝１６５’−１６７℃。

式（Ｉ　ａ） （式中、Ｒ６およびＲ４−Ｒ１は前記の意味）で示され
る下記化合物も同様にして製造され得る。

実施例２１ ６−ヒトロキシー７−メトキシー１−（３，５−ジメト
キシフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
。［式（１）：Ｒ＋１Ｒｔ、Ｒ３およびＲ，＝）１　：
　Ｒｓ　”　ＣＨｓ　Ｏ：　Ｒａ　＝　ＨＯ：　Ｒ？お
よびＲ，＝ｃＨｓＯ］−説保護段階。

実施例３の生成物３．２ｇ、１５％ＨＢｒ水溶液１５ａ
＋７！およびＨｔ０６ｍ（を１８時間還流加熱する。

反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を留去し、シ
リカゲルおよび移動相として酢酸エチルを用いたクロマ
トグラフィーで残留物を精製することにより標記化合物
が得られる。ｍｐ＝　１０９−１１１”Ｃ０ 実施例２２ 上式（Ｉａ）［ただし、ＲＩ＝　Ｈ：　Ｒ４＝　ＣＨ３
；　Ｒ５＝ｅＨｓＯ；Ｒｓ＝ＨＯ（ＣＨ＊）ｔ　　Ｏ；
並びにＲ９およびＲ８＝各ＣＨａＯ（ＣＨ＊）ｔ　　Ｏ
−コで示される化合物は、実施例１８の生成物から出発
して実施例２！と同様の方法で製造され得る。ｍｐ”１
７９−１８０℃。

式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬的に許容
し得る酸付加塩は薬理活性を呈するため、例えば治療用
の医薬としての用途を示す。特に、それらは、例えば炎
症性気道疾患、特にぜん息の処置、並びに病的な好酸球
蓄積を伴う病因を特徴とするか、またはそれを有する他
の疾患および状態の処置における、気管支拡張剤および
ぜん息子防薬並びに好酸球蓄積阻害剤として有用である
。

これらの特性は、例えば下記に示すインビボおよびイン
ビトロでの標準的医薬試験において立証され得る。

実施例Ａ 気管支拡張活性 １、インビトロでの気管支鏡けい性活性殺したばかりの
モルモット（ダンキン−ハートレイ３５０−５００９）
から気管を摘出し、横断面に沿って切開して約３−５　
ｚｍ深さの組織の輪を得る。

個々の輪をステンレス鋼支持体に垂直に載せ、−方を器
官浴の基部に固定し、他方を等良性変換器に取り付ける
。輪を３７℃でクレブス溶液（組成ミリモル：ＮａＨＣ
Ｏｓ　２５、ＮａＣｌ２１１３、ＫＣＱ４．７、ＭｇＳ
　Ｏ４・７Ｈ，０１，２、ＫＨ，ＰＯ，１，２、ＣａＣ
ｌ２＊　２，５、グルコース　１１．７）に浸し、Ｏｘ
／Ｃｏｔ（９５：５、ｖ／ｖ）気流で処理する。こうし
て調製された輪（１ｇ前荷重）は自然緊張を生じ、平衡
期間（４５−６０分）後、鎮けい注薬剤を加えると一貫
して弛緩する。カルバコール（１０−’モル）またはヒ
スタミン（ｔｏ−’モル）を加えることにより、張力は
高められ得る。鎮けい活性を確認するため、試験物質を
生理食塩水に溶かし、１０分間隔で器官浴に増量して加
えることにより累積濃度−作用曲線が得られる。

上記試験において、式（１，）で示される化合物および
それらの医薬的に許容し得る酸付加塩は、約１０−７〜
約１０−５モルの濃度で収縮作用とは関係無くモルモッ
ト気管輪状調製物の濃度関連弛緩を生じる。

２、インビボでの気管支拡張活性 フエノバルビタール（１００１９７に９腹腔内）および
ベンドパルビタール（３０１９／　ｋｇ腹腔内）により
モルモット（ダンキン−ハートレイ、雄、４００−６０
０９）に麻酔をかけ、ガラミン（１０ｍ９／に９筋肉内
）により麻ひさせる。動物において気管カニユーレ（１
（１１１（２／に９．１Ｈｚ）により換気する。頚動脈
における血圧および心拍数を記録する。吸息回路と一本
化したフライシュ気流変換器により換気をモニターする
。気流の測定時、気管での一致した圧力変化を気管内ト
ロカールにより直接モニターすると、気管に応じた差動
圧力の表示が可能となる。この情報から各呼吸時での抵
抗および服薬順守を計算する。

ボンベシン（５０−１００ｎ９７に９７分）の連続静脈
内注入により持続した気管支けいれんを誘発する。切開
した十二指腸の末端にパース・ストリング結さつ糸によ
り固定した１２ゲージ金属針により十二指腸内投与され
たときの試験物質の応答阻止能を、確立した気管支けい
れんの阻止における効果の尺度として用いる。

気管支拡張応答を、６４分以下の一定間隔で測定された
、ボンベシンに対する最大応答のパーセンテージ減少と
して捉える。

上記試験モデルにおいて、式（Ｉ）で示される化合物お
よびそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩類は、約０．
１〜約２０　、０　ｍ９／に９ｃ十二指腸内）の用量で
気管支けいれんの用量関連阻止作用を呈することが見出
された。

実施例Ｂ 気道過剰反応の抑制 ＰＡＦ−処置動物 モルモットに麻酔をかけ、上記実施例Ａ、２０項の記載
に従い肺機能記録用に調製する。低用量のボンベシン（
２４０ｎ９／に９）の静脈内注射によりけいれん原（ｓ
ｐａｓｍｏｇｅｎ）に対する気道感受性を確立する。１
時間にわたるＰＡＦ（血小板活性化因子）の注入後（合
計用量＝　６００　ｎｇ／に９）、低用量のボンベシン
を反復注射すると、気道の過剰反応の発現が示される。

これは、好都合にはＰＡＦ暴露の前後における応答増幅
間の一対の差異として表現され得る。

約０．１〜約１００ｊ！９／に９の用量でのＰＡＦ暴露
間における注入により式（１）で示される化合物および
それらの医薬的に許容し得る酸付加塩類を投与すると、
気道過剰反応誘発の抑制が観察される。

実施例Ｃ 好酸球蓄積の抑制 モルモット（ダンキン−ハートレイ４００−６００９）
において１０μｙ／ｋｇのＰＡＦによる腹腔内注射を行
う手法により、肺における好酸球増加を誘発する。

２４時間後ベンドパルビタール（１００ｍ９／に９腹腔
内）により動物を殺す。気管を切開し、カニユーレを挿
入し、１０ｘＱアリコート（×６）の緩衝修正タイロー
ド溶液（組成ミリモル：　Ｎ　ａＨＣＯｓ　１１．９、
ＮａＣＱ　１３６．９、Ｋ　ＣＱ　２　、７　、Ｎａｔ
ＨＰｏ、０．４、グルコース　５．６、ＥＤＴＡ　　１
９゜８；蛋白質％重ｊ１／体積＝ゼラチン０．１．ＢＳ
Ａ　　Ｏ，５；２Ｎ　ＮａＯＨの添加によりｐＨ７，４
に調節）の導入および吸引により気道管腔を洗浄する。

合計流体収率は、一般に８０％を越える。

細胞懸濁液を低速遠心分離（１０分間２００ｇ）により
濃縮し、生じた細胞沈澱を１ｍＱの修正タイロード溶液
に再懸濁する。９０μＣのタークス流体中１０μＱの細
胞懸濁液を希釈することにより血球計において合計細胞
計数を行う。示差細胞計数を１００％メタノール中に固
定したスミアから行い、ライシュマン染料により着色す
る。少なくとも５００個の細胞スミアを１０００倍の倍
率で計数することにより細胞タイプを識別する。

１ｍ９／に９皮下用量における様々な濃度で試験化合物
を７日間投与する。ただし、試験化合物投与開始の５日
後ＰＡＦに対する暴露を行う。

上記試験モデルにおいて、ＰＡＦに先立って約０．１〜
約２００巧／に９／日（皮下）の用量割合で式（１）で
示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る酸付
加塩類を投与すると、未処置対象と比べて肺好酸球蓄積
の減少が観察される。

上記実施例Ａ記載の試験方法で証明された気管支杭けい
活性を考慮すると、式（１）で示される化合物およびそ
れらの医薬的に許容し得る酸付加塩類は、処置、例えば
閉塞性または炎症性気道疾患、例えばぜん息、塵肺症ま
たは気管支炎の症候に基づく処置における気管支拡張剤
として有用である。

上記実施例Ｂ記載の試験方法で証明された、ａ）過敏反
応を顕現させるアレルゲンまたは他の攻撃（例、ＰＡＰ
攻撃による過剰反応の誘導および気道閉塞）後の過敏性
対象における急性応答の阻害、ｂ）ａ）項記載の攻撃に
後続する気道過剰反応の発現の抑制、およびＣ）基礎的
または進行中の気道過剰反応の低減化における活性を考
慮すると、式（１）で示される化合物およびそれらの医
薬的に許容し得る酸付加塩類は、閉塞性または炎症性気
道疾患の予防処置、例えば塵肺および特にぜん息の予防
処置において有用である。

［上記ａ）、ｂ）およびＣ）の関連並びに炎症性気道疾
患の処置における予防用途に対するそれらの関係に関す
るさらに詳しい記載については、例えば、アルトウニャ
ン、「クリニカル・アラ−ジーＪ（ＣＩｉｎ、＾Ｉ　ｌ
ｅｒｇｙ）　（補遺）、ｌ０１４８１−４８９（１９８
０）、モーレイ等、「ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）　ｉ
ｉ　Ｊ、１１４２−１１４４（１９８４）、マツォー二
等、「ジャーナル・オン・フィジオロジーＪ（Ｊ、　Ｐ
ｈｙｓｉ。

１、）、１６５，１０７頁（１９８５）、トライエッチ
ィ等、「レスビレ−ジョンＪ（Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ
）、±６．６２−６３（１９８４）、タイタート等、「
アメリカン・レビュー・オン・レスピレイトリー・デイ
シーズＪ（Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒａｔｏｒｙ
　Ｄｉｓｅａｓｅ）、と１１．９８３−９８５（１９８
６）、セゼキリク等、［トロンボシス・アンド・ヘマト
シスＪ（Ｔｈｒｏｆｆｌｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　＋ｉｅｍ
ａｔｏｇｉｓ）、５６，２８３−２８７（１９８６）、
バスラン等、「クリニカル・アラ−ジー」（ＣＩｉｎ、
＾１１ｅｒｇｙ）、１１．７５−７９（１９８４）、カ
ールッソン等、「ブリティッシュ・ジャーナル・オン・
クリニカル・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、２７，３７１−
３７４（１９８５）、およびマツォー二等、［ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オン・ファーマコロジー（Ｂｒｉ
ｔ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、８６，５７１頁（１９８５）
参照コ。

すなわち、式（１）で示される化合物およびそれらの医
薬的に許容し得る酸付加塩類を連続投与により使用する
と、閉塞性または炎症性気道疾患、例えばぜん息の結果
として起こる気管支収縮発作の再発に対する事前防御、
または前記疾患の基底状態の制御、限定もしくは阻止、
例えばぜん息の基礎的原因およびぜん息発作の制御、限
定もしくは阻止をもたらし得る。従って、特許請求の範
囲を含めこの明細書で終始使用されている「処置」また
は「処置する」なる語は、特記しない限り、予防および
症候に基づく手段を包含するものとして理解されるべき
である。

従って、前述したことからこの発明はまた、■、処装を
必要とする対象における閉塞性または炎症性気道疾患の
処置方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬的に許容し得る酸付加塩の有効量を前記対象に投
与することを含む方法、例えば Ｉａ、気管支拡張処置を必要とする対象（例、例えば前
述の疾患、障害または状態の総合的症状において生じる
、慢性または急性閉塞症を含む、閉塞性もしくは炎症性
気道疾患または気道閉塞を呈する対象）における気管支
拡張の実施方法であって、式（１）で示される化合物ま
たはその医薬的に許容し得る酸付加塩の気管支拡張有効
量を前記対象に投与することを含む方法、または Ｉｂ、予防処置を必要とする対象における閉塞性または
さらに特定すれば炎症性気道疾患の予防処置（例、例え
ば前述の疾患、障害もしくは状態の総合的症状において
生じる、急性気道閉塞症、例えば気管支けいれんに対す
る事前防御処置）方法であって、式（１）で示される化
合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の予防有効
量を前記対象に投与することを含む方法 を提供する。

他方、この発明は、 ■、医薬として使用される、例えば閉塞性または炎症性
気道疾患の処置で使用される、例えば上記■、Ｉａまた
はＩｂ項記載の方法で使用される式（１）の化合物また
はその医薬的に許容し得る酸付加塩 を提供する。

上記ｌ−１ｂ項に記載されたこの発明の方法は、特にあ
らゆるタイプまたは発生源のぜん息の処置に適用され得
る。それは、内因性および特に外因性ぜん息に対して共
に適用可能である。それは特に、アトピー性（すなわち
ＩｇＥ−介在性）および非アトピー性の両方を含むアレ
ルギーぜん息並びに例えば気管支炎性ぜん息、胸腺ぜん
息、運動誘発ぜん息、職業性ぜん息、細菌感染に誘発さ
れたぜん息および他の非アレルギーぜん１の処置に適用
可能である。またぜん息の処置は、特に夜間に呼吸困難
症状を呈し、「小児ぜん息（ｗｈｅｅｚｙ）児」、すな
わち主たる医学的関心事であり、現在さらに正確には初
期または早期ぜん息患者として認められている確立され
た患者範ちゅうに属する者として診断されたかまたは診
断され得る、例えば年令４または５歳未満の対象の処置
も包含するものとして理解されるべきである。（定義の
便宜上、この特定のぜん息状態を以後「小児ぜん息症候
群」と称する）。

一連の実施態様において、すなわちこの発明は、ぜん息
、特にアレルギーぜん息（例、アレルギー性アトピー性
ぜん息）、運動誘発性ぜん息および小児ぜん息症候群の
処置であって、式（１）の化合物またはその医薬的に許
容し得る酸付加塩の使用または投与を含む、ぜん息の症
状に基づく処置（例、ぜん息悪化または発作の気管支拡
張処置）並びにぜん息の予防処置（例、ぜん息悪化また
は発作の予防処置）を提供する。

上記■〜Ｉｂ項に記載されたこの発明の方法はまた、あ
らゆるタイプまたは発生源の塵肺（慢性または急性の、
しばしば気道閉塞症を伴い、塵の反復吸入が誘因となる
肺の炎症性、通常は職業性疾患）、例えばアルミニウム
症、炭肺、石綿肺、６肺、まつ毛脱落、鉄肺症、珪肺、
タバコ肺および特に綿肺症の処置にも適用され得る。

別の一連の実施態様において、この発明はまた、塵肺、
特に綿肺症の処置、例えばそれに帰因し得る気道閉塞症
の症状に基づく処置（例、急性または慢性気道閉塞症、
例えば呼吸困難または気管支けいれんの気管支拡張処置
）並びにそれに帰因し得る気道閉塞症の予防処置（例、
急性気道閉塞症、例えば気管支けいれんの事前予防処置
）であって、式（１）の化合物またはその医薬的に許容
し得る酸付加塩の使用または投与を含む処置を提供する
。

上記■または特にＩａ項に記載されたこの発明の方法は
また、気管支炎の処置またはさらに特定すれば慢性もし
くは急性気道閉塞症、例えばそれに伴う呼吸困難の処置
に適用され得る。この点でこの発明は、あらゆるタイプ
または発生源の気管支炎、例えば急性気管支炎、アラキ
ディック（落花生）気管支炎、カタル性気管支炎、慢性
気管支炎、クループ性気管支炎、フチノイド（結核様）
気管支炎などの処置に適用可能である。

従ってさらに別の一連の実施態様において、この発明は
、気管支炎の処置またはさらに特定すればそれに帰因し
得る気道閉塞の症状に基づく処置（例、急性または慢性
気道閉塞症、例えば呼吸困難の気管支拡張処置）であっ
て、式（１）の化合物またはその医薬的に許容し得る酸
付加塩の使用または投与を含む処置を提供する。

例えば上記実施例Ｃ記載の試験モデルで証明され得る好
酸球蓄積の抑制における式（１）の化合物またはその医
薬的に許容し得る酸付加塩の活性を考慮すると、この発
明はまた、 ■、処装を必要とする対象における、例えば病的な好酸
球蓄積および／または活性化を含む病因を特徴とするか
、またはその病因を有する疾患の処置に関する好酸球蓄
積および／または活性化の抑制方法であって、式（１）
の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の有効
量を前記対象に投与することを含む方法 または、他方 ■、上上記積項記載方法で使用される式（１）の化合物
またはその医薬的に許容し得る酸付加塩を提供する。

上記■項記載の疾患は、特に好酸球増加症および好酸球
関連疾患を含む。

好酸球増加症は、体の組織全体における慢性の病的好酸
球の存在を特徴とする様々な病因を有する明確な症状ま
たは状態である。好酸球関連疾患は、一般に別の一次疾
患または状態と同時に生じる広く文献に記録された明確
な適応症群を含む。

［さらに詳しい記述については、例えばシャッッ等、「
メディカル・クリニックス・オン・ノース・アメリカＪ
（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃ１１ｎｉｃｓ　ｏｆ　Ｎｏｒｔｈ
　Ａｍｅｒｉｃａ）、６５（５）、１０５５−１０７１
（１９８１）およびオッテセン等、「アラ−ジー、プリ
ンシバルズ・アンド・プラクティスＪ（Ａｌｌｅｒｇｙ
、Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ）
、ミドルトン、リードおよびエリス編集、５８４−６３
２（１９８７）参照］。この群は、気道（肺組織の病的
好酸球浸潤を含む）並びに他の器官および組織、例えば
皮膚、目、鼻道および胃腸および泌尿器の好酸球関連疾
患を包含する。

この発明が適用され得る好酸球関連疾患は、−般にアト
ピーまたはアトピー性反応に付随する疾患（例、アトピ
ー性状態、例えば鼻炎、結膜炎等、後述）並びに非アト
ピー性好酸球関連疾患を包含する。

この発明が適用され得る気道疾患は、好酸球増加症並び
に例えばリョフレル症候群、好酸球増加性肺炎、寄生虫
（特に後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加症を含む）、
気管支肺アスペルギルス症、多発結節性動脈炎（チュル
クーストラウス症候群を含む）の結果として生じるか、
またはそれらに伴う気道の好酸球関連疾患並びに薬剤反
応が誘因の気道に影響を及ぼす好酸球関連疾患を包含す
る。

この発明が適用され得る他の好酸球関連疾患は、好酸球
増加性胃腸炎、バイナー症候群、アトピー性皮膚炎、じ
ん麻疹または血管皮膚病（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａ）（ア
レルギー性、再発性または延長性）、魚鱗せん、剥離性
皮膚炎または紅色ひ糠疹、色素性じん麻疹または肥満細
胞腫、毒性表皮ネクロリシス（薬剤関連性）、はう疹状
皮膚炎、アレルギー性鼻炎、増殖性静脈洞炎、間質性腎
炎（薬剤関連性）、間質性ぼうこう炎、胆汁うつ帯性（
ｃｈｏｌｅｏｓｔａｔｉｃ）肝細胞毒性（薬剤関連性）
、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球増加性筋膜
炎、過敏性脈管炎、しよう液性心筋炎または心筋心向Ｍ
線維症、ウィスコヅトーオールドリッチ症候群、アトピ
ーによる選択的１ｇＡ欠乏症、好酸球増加性白血病およ
び好酸球増加性肉芽腫の結果として生じるか、またはそ
れらに伴う好酸球増加症を包含する。

明らかなことであるが、この発明は、主として好酸球増
加症または好酸球関連疾患自体の処置を指向するもので
ある。しかしながら、好酸球関連疾患がアトピー、例え
ば皮膚炎、じん麻疹、血管皮膚炎、鼻炎、結膜炎および
胃腸アレルギーのアトピーまたはアレルギー形態を含め
て具体的に前述したアトピー性疾患または状態に伴う場
合、この発明は同様にその必須または基礎的成分として
好酸球関連疾患の処置にも適用可能であり得る。

すなわち、この発明はまた、前述の各疾患または状態自
体を含むアトピーの処置（例、対症的または予防処置）
用の手段を提供する。他方、非アトピー性疾患または状
態に伴う好酸球関連疾患の処置において、この発明の化
合物および塩類は、さらに一般的ｊこは好酸球増加症が
関連する疾患または状態の処置に用いられる他の医薬と
一緒に投与される。すなわち寄生虫感染症の結果として
生じる好酸球増加症の処置において、それらは一般的に
他の抗寄生虫薬剤療法と組合わせて用いられる。

式（１）の化合物およびそれらの医薬的に許容し得る酸
付加塩類が、この発明の方法に従い、気道の好酸球関連
疾患の処置、例えば好酸球増加症（肺に影響を与える）
の処置または好酸球増加性肺炎と関連した肺の好酸球増
加症の処置において使用され、前記疾患が気道閉塞症状
を伴う場合、それらは対症または予防療法として使用さ
れ、例えば閉塞の軽減もしくは阻止または閉塞の再発に
対する車面防御を提供し得る。しかしながら、さらに普
通は、それらは例えば好酸球増加症または好酸球関連疾
患の処置における手段として対症的、すなわち上記■項
記載の方法に従い使用される。

別の一連の実施態様において、この発明はまた、ｉ）上
記■項記載の方法による処置を含む、好酸球増加症およ
び好酸球関連疾患の処置、例えば気道閉塞症と関連した
気道の好酸球関連疾患の場合、気道閉塞の対症的処置（
例、急性または慢性気道閉塞、例えば呼吸困難または気
管支けいれんの気管支拡張処置）、およびそれに帰因し
得る気道閉塞の予防処置（例、急性気道閉塞症、例えば
気管支けいれんの事前防御処置）であって、式（１）の
化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の使用ま
たは投与を含む処置、並びに ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る
酸付加塩の使用または投与を含む、アトピーの処置、例
えば前述の好酸球関連疾患が原因であるか、またはそれ
と関連したアトピー性疾患または状態の処置 を提供する。

勿論、この発明の様々な方法を実施する場合に使用され
る用量は、例えば処置される特定の状態、使用される特
定化合物、投与方法および所望の療法により異なる。し
かしながら、一般に前記用途、特に閉塞性または炎症性
気道疾患、例えばぜん息の対症および／または予防処置
の場合、約０．１〜約２００、例、約０．１〜約１０．
０次９／に９／日の用量を例えば静脈内または腹腔内投
与すると、満足すべき結果が得られる。大型は乳類、例
えばひとの場合、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例
えばぜん息の対症および／または予防処置に対する経口
投与による指示−日用量は、１日当たり約５０〜約５０
０ｍｇ、特に１日当たり約１００−３００Ｍ９の範囲で
あり、１日１回投与もしくは２〜４回の分割用量または
持効性形態での投与が好都合である。すなわち、経口投
与用の単位用量形態は、式（１）の化合物またはその医
薬的に許容し得る酸付加塩、約１２〜約５００、特に約
２５〜約１５０または３００所を医薬的に許容し得る希
釈剤または担体と共に含有する。

式（１）で示される化合物は、遊離塩基形態または医薬
的に許容し得る酸付加塩形態で投与され得る。これらの
塩類は常法で製造され、遊離塩基と同じ活性オーダーを
呈し得る。

この発明の化合物およびそれらの医薬的に許容し得る酸
付加塩類は、列挙した適応症で用いられる常用経路によ
り、特に経鼻、腸溶的、好ましくは例えば錠剤もしくは
カブセメの形で経口的、または例えば注射可能溶液もし
くは懸濁液の形で非経口的に投与され得る。

前述したことから、この発明はまた、例えば前記方法で
使用される、前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に
許容し得る酸付加塩を医薬的に許容し得る希釈剤または
担体と共に含有する医薬組成物を提供する。これらの組
成物は常法で製造され得る。

既に示した通り、この発明の方法の実施に必要とされる
用量は、特に使用される特定の式（ｒ）の化合物または
その医薬的に許容し得る酸付加塩およびその作用の相対
効力に左右される。この発明に従い使用される式（１）
の好ましい化合物は、実施例１２の生成物である。既知
抗ぜん息標準テオフィリンによる結果と前記実施例Ａ、
ＢおよびＣの方法においてこの化合物に関して得られた
結果との比較を下表に示す。

従って、この発明に従い使用される、実施例１２の化合
物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の指示−日用
量は、大型は乳類、例えばひとに対し、約５〜１００Ｂ
（経口）の程度であり得る。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆ｉｔ力１１名

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｒ
   ＿２は水素であり、 Ｒ＿３は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであり、ま
   たはＲ＿２およびＲ＿３は、一緒になって点線で示した
   追加結合を表し、 Ｒ＿４は、水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはフェニ
   ルであり、 Ｒ＿５はメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ＿６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキ
   シ、ヒドロキシ−（Ｃ＿２＿−＿４アルコキシ）または
   （Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ）−（Ｃ＿２＿−＿４アル
   コキシ）であり、Ｒ＿７およびＲ＿８は各々独立して、
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシまたは（Ｃ＿１＿−＿４アル
   コキシ）−（Ｃ＿２＿−＿４アルコキシ）であり、 Ｒ＿９は水素またはハロゲンである］ で示される化合物またはその酸付加塩。
2. （２）Ｒ＿１〜Ｒ＿８が請求項１記載の意味であり、Ｒ
   ＿９が水素である、請求項１記載の式（ I ）で示され
   る化合物またはその酸付加塩。
3. （３）３−メチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５
   −ジメトキシエトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ
   −イソキノリン、 ３−フェニル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジ
   メトキシエトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イ
   ソキノリン、 ６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメトキシ−フェ
   ニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、６，７−ジ
   エトキシ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３
   ，４−ジヒドロ−イソキノリン、４−メチル−６，７−
   ジメトキシ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−
   ３，４−ジヒドロ−イソキノリン、 ３−メチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメ
   トキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
   、 ３−エチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメ
   トキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
   、 ３−ｎ−プロピル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５
   −ジメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキ
   ノリン、 ３，３−ジメチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５
   −ジメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキ
   ノリン、 ７−メトキシ−６−メトキシ−エトキシ−１−（３，５
   −ジメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキ
   ノリン、 ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３，５−ジメト
   キシフェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、 ６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメトキシ−フェ
   ニル）−イソキノリン、 ３−メチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメ
   トキシ−フェニル）−イソキノリン、４−メチル−６，
   ７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル
   ）−イソキノリン、１，４−ジメチル−６，７−ジメト
   キシ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−イソキ
   ノリン、３−エチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，
   ５−ジメトキシ−フェニル）−イソキノリン、３−ｎ−
   プロピル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメト
   キシ−フェニル）−イソキノリン、３−メチル−６−メ
   トキシ−エトキシ−７−メトキシ−１−［３，５−ジ（
   メトキシエトキシ）−フェニル］−イソキノリン、 ３−メチル−６−β−ヒドロキシ−エトキシ−７−メト
   キシ−１−［３，５−ジ（メトキシエトキシ）−フェニ
   ル］−イソキノリン、 から成る群から選ばれる化合物またはその酸付加塩。
4. （４）３−メチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５
   −ジメトキシエトキシ−４−ブロモ−フェニル）−３，
   ４−ジヒドロイソキノリンおよび３−メチル−６，７−
   ジメトキシ−１−［３，５−ジ（メトキシ−エトキシ）
   −４−ブロモ−フェニル］−イソキノリンから選ばれる
   化合物またはその酸付加塩。
5. （５）３−メチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５
   −ジメトキシエトキシ−フェニル）−イソキノリンまた
   はその酸付加塩類。
6. （６）請求項１記載の式（ I ）で示される化合物また
   はその酸付加塩の製造方法であって、 ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿２′は水素であり、Ｒ＿３′は水素または
   Ｃ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｒ＿５′およびＲ＿６
   ′は式（Ｉ）におけるＲ＿５およびＲ＿６と同意義であ
   るが、ただし、存在するヒドロキシ基は全て保護形態で
   あり、Ｒ＿１、Ｒ＿４、Ｒ＿７、Ｒ＿８、およびＲ＿９
   は式（ I ）の場合と同意義である］ で示される化合物において脱水閉環を行い、必要ならば
   Ｒ＿５′およびＲ＿６′に存在する保護基を除去するこ
   とにより、式（ I ）（ただし、Ｒ＿１は水素およびＲ
   ＿３は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルである）の対
   応する化合物を製造し、 ｂ）式（ I ）（ただし、Ｒ＿２およびＲ＿３は各々水
   素である）で示される化合物を脱水素化することにより
   、式（ I ）（ただし、Ｒ＿２およびＲ＿３は一緒にな
   って追加結合を表す）の対応する化合物を製造し、得ら
   れた式（ I ）で示される化合物を遊離または酸付加塩
   形態で回収することを含んで成る方法。
7. （７）請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物または
   その医薬的に許容し得る酸付加塩を、医薬的に許容し得
   る希釈剤または担体と一緒に含んで成る医薬組成物。
8. （８）医薬として使用される、請求項１〜５のいずれか
   １項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加
   塩。