AT394365B - Neue isochinolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents
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Description
AT 394 365 B
DieErfindung bezieht sich auf neue Isochinolinderivate mit pharmazeutischer Brauchbarkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I) «1 «2
(U. worin
Rj Wasserstoff oder Cj-C4-Alkyl ist, R2 Wasserstoff ist und R3 Wasserstoff oder Cj-C4- Alkyl bedeutet, oder R2 und R3 zusammen eine weitere Bindung bilden, wie dies durch die punktierte Linie angedeutet ist, R4 Wasserstoff, Cj-C4-Alkyl oder Phenyl ist,
Rg Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
Rg Wasserstoff, Hydroxy, C j -C4-Alkoxy, Hydroxy-(C2-C4-alkoxy) oder (C j -C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy) ist, R-y und Rg unabhängig voneinander für Cj-C4-Alkoxy oder (Cj-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy) stehen und R^ Wasserstoff oder Halogen ist, und deren Säureadditionssalze.
Bei den Verbindungen der Formel (I) können die Alkylgruppen und Alkylteile verzweigt oder geradkettig sein. Sie sind zweckmäßigerweise geradkettig. Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden.
Bei den Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden Bedeutungen entweder einzeln oder in irgendeiner Kombination oder Unterkombination bevorzugt: 1) R2 und R3 bilden eine weitere Bindung. 2) Rg ist Methoxy. 3) Rg ist etwas anderes als Wasserstoff. Vorzugsweise bedeutetR^Hydroxy,Methoxy,Ethoxy, ß-Hydroxyethoxy oder Cj-C2-Alkoxyethoxy. Insbesondere steht Rg für Methoxy. 4) R7 und Rg sind identisch. Zweckmäßigerweise sind sie jeweils unabhängig (C1-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy), wie (C^-C4-Alkoxy)-ethoxy. Vorzugsweise sind sie identisch und bedeuten (Cj-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy), wie (Cj-C4-Alkoxy)-ethoxy.
Rg ist vorzugsweise Chlor oder Brom und insbesondere Brom.
Im Falle von Hydroxy-(C2-C4-alkoxy)-gruppen und (C j -C4-alkoxy)-(C2'C4-alkoxy)-gruppen als Rg, Rg, R7 und Rg ist der Hydroxyrest bzw. der (C j -C4-Alkoxy)-rest vom Sauerstoffatom des (C2-C4-Alkoxy)-restes durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome getrennt
Bei einer erfindungsgemäßen Vetbindungsgruppe ist R9 Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel (I) kommen sowohl in freier Form als auch in Form von Säureadditionssalzen vor. Zu geeigneten erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gehören beispielsweise die Hydrochloride, Oxalate und Fumarate.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 und R3 keine weitere Bindung bilden und worin [Rj 1HKIR2] und/ oder [R3 und R4] jeweils verschieden sind, sind optisch isomer. Ähnlich sind auch die Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten Rj bis Rg ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, ebenfalls optisch isomer. Zur Erfindung gehören daher sowohl die einzelnen isomeren Formen als auch entsprechende Gemische, -2-
AT 394 365 B beispielsweise razemische und diasteriomere Gemische der in Rede stehenden Verbindungen, sofern nichts anderes gesagt ist
Kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen in isomerer Farn vor, dann lassen sich die einzelnen Isomeren in üblicher Weise erhalten, beispielsweise durch Anwendung optisch aktiv»: Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung der ursprünglich erhaltenen Gemische, wie durch Anwendung herkömmlicher chromatographischer Techniken.
Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß a) eine Verbindung der Formel (Π) *1 *2*
worin R2' Wasserstoff ist und R3 für Wasserstoff oder Cj-C4-Alkyl steht, Rg’ und Rg' die oben für Rg und Rg bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme haben, daß eine eventuell vorhandene Hydroxylgruppe in geschützter Form vorliegt undRj, R4, R7, Rg undRg die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, einer unter Wasserabspaltung verlaufenden Cyclisierung unterzogen wird und erforderlichenfalls in Rg' und Rg' vorhandene Schutzgruppen entfernt werden, um so die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R2 Wasserstoff ist und Rj für Wasserstoff oder C j-C4-Alkyl steht und b) eine Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dehydriert wird und so die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 undRß zusammen eine weitere Bindung sind, gebildet wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen wird.
Die Verfahrensstufea) kann unter Anwendung üblicher Maßnahmen durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung von (II) mit einem Phosphoroxytrihalogenid in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, wie Acetonitril, bei Temperaturen von beispielsweise 50 °C bis zur Rückflußtemperatur. Möchte man Endprodukte haben, bei denen Rg und/oder R7 einen Hydroxyrest enthalten, dann muß die Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial in geschützter Form vorliegen. Hierzu können die üblichen Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise C ^-C4-Alkoxygruppen, wie Methoxy. Die in der Verfahrensstufe a) ebenfalls erwähnte Abspaltung der Schutzgruppen umfaßt daher auch eine Abspaltung des C1-C4-Alkoxyrestes bei den Verbindungen der Formel (I), worin Rg und/oder Rg für Cj-C^-Alkoxy oder (Cj-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy) stehen, um so die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) zu bilden, worin Rg und/oder Rg Hydroxy oder Hydroxy-(C2-C4-alkoxy) sind. Durch Auswahl der geeigneten Schutzgruppen und Reaktionsbedingungen lassen sich Verbindungen der Formel (I) erhalten, bei denen die hydroxyhaltigen Substituenten als Rg und/oder Rg vorhanden sind.
Die Ausgangsmaterialien für die Verfahrensstufe b) können unter Anwendung der in der Verfahrensstufe a) beschriebenen Maßnahmen erhalten werden. Die hierzu erforderliche Dehydrierung kann in bekannter Weise erreicht werden, beispielsweise durch Verwendung geeigneter Katalysatoren, wie Palladium-auf-Kohle, und Durchführung der Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen von 100 °C bis 250 °C.
Die für die Verfahrensstufe a) benötigten Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind entweder bekannt oder in analoger Weise herstellbar wie die bekannten Ausgangsmaterialien, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) -3-
(III) AT 394 365 B
COX
Ra worin X eine Abgangsgruppe oder ein Abgangsatom ist, beispielsweise Halogen, wie Chlor, mit einer Verbindung der Formel (IV)
(IV) worin und R3' die bei der Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben und Rg sowie Rg erforderlichenfalls geschützt sind.
Diese Umsetzung kann in einem inerten Medium, wie Methylendichlorid, unter Anwendung einer geeigneten Base, beispielsweise falls X für CI steht, eines Alkalimetallhydroxids, wie von NaOH, bei Temperaturen von etwa 0 °C bis 50 °C durchgeführt werden.
Die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) werden durch die folgenden Beispiele weiter beschrieben.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Methvl-6.7-dimethoxv-l-G.5-dimethoxvethoxv-DhenvlV3.4-dihvdroisochinolin. [Formel I: R|. Ro und R3 jeweils - H: R^ = CH3-: Rg und Rg jeweils -CH^O-: R-, und Ro jeweils = CHoO-CHo-CHo--Q-; R9 = H1
Man suspendiert 170g N- {3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propyl} -3,5-dimethoxyethoxybenzamid (Formel II: Rj, R2' und R3' jeweils = H, R4 = CH3-, Rg und Rg jeweils = CH3O-, R-y und Rg jeweils = CH3O-CH2-CH3-O-) in 700 ml Acetonitril und 52 ml Phosphoroxytrichlorid und erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückflußtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand während 1 Stunde mit 300 ml 15-prozentigem wäßrigem NaOH behandelt Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und durch Eindampfen der organischen Schicht und chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstands unter Verwen-dung von Siliciumdioxidgel und Ethylacetat als mobile Phase erhält man die Titelverbindung, welche in Form des Oxalats bei 161 bis 162 °C schmilzt
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt
Beispiel 2 R|, R2 und R3 jeweils = H R4 = Phenyl R^ und Rg jeweils = CH3O- R7 und Rg jeweils = CHgO-iC^^-O-
Rp = Wasserstoff
Der Schmelzpunkt des Oxalatsalzes beträgt 126 bis 128 °C. -4-
AT 394 365 B /“s u 0 d 84-85 85-86 183-184(1) 119-121 176-178 104-105 199-201 (1) 136-138(2) 140-142 pT ÖS a a a a a a a U DD 00 Di 1 O cn a u « o cn a u ό a° u 1 o cn a u ό irT u 1 O cn a u ό cn a u ό cn a u 1 o <N /«“N dT u ό iF u γ-~ B ό cn a u ό cn a u 1 O cn a u 1 O cn a u ό ff ό ίτΓ u ό sT u 1 O cn a u 1 0 cs F u 1 O cn a u VO « 1 O CO B u ό a1 cs O ό sT o ό cn B U 1 o ff ό sT u 1 o cn B U t 0 <N u w 1 O cn a u ό sT u in Di 1 o Cn B u 1 O in a, cs U 1 o cn B U 1 O cn B U ό ff ό SEp u 1 o cn a u 1 o cn B U 1 O cn a o c? B a a B a B sF u B aP V cn Di B a a tf1 U B^ υ* sT cn U c 1 cn a u a a cs Di B a a a B a a a a B a a pT u a a a a a a Bei spiel cn m Ό c-~ 00 σι O t-H 1-“t xn m in <N (1) als Fumaratsalz o m cn cn -5-
AT 394 365 B
Beispiel 12
Herstellung von 3-Methvl-6.7-dimethoxv-l-('3.5-dimethoxvethoxv-nhenvlVisochinolin· [Formel I: = H: Ro und Ro zusammen=eine weitere Bindung: =CH^-: Rg und jeweils=CH3O-: Rη und Ro jeweils=CHoO-
Man erhitzt 20 g des Produktes von Beispiel 1 und 4 g 10-prozentiges Palladium-auf-Aktivkohle in 200 ml Decalin unter Einleiten von Argon während 5 Stunden auf200°C. Nach Abkühlung gibt man 300 ml Ethylacetat zu, filtriert den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Durch anschließende chromatographische Reinigung des Rückstands mit Siliciumdioxidgel und Ethylacetat erhält man die Titelverbindung, deren Oxalat bei 165 bis 167 °C schmilzt.
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel (Ia)
*9 da), worin und R4 bis Rg wie oben definiert sind, hergestellt. (Es folgt eine Tabelle) -6-
AT 394 365 B /«S CO V /*«. /*s /*\ CO 'w' CO V s tj co »n o\ »n cs r- Os ?-h Os o rH σ\ rH 1“H cs 1-H cs CS ^H f-H »h d o CO r- CO ό s6 i-H r- £ 1“( o\ o 1-H o\ 1"H 00 (N cs cs hh On d 35 53 X X 33 35 33 Ui 1 O ό Jn CS ' CS ' CS 35 35 u u I O 1 O 1 O 1 o ό 1 O ό ό co CO CO CO CO CO CO CO 00 w X X X 35 35 33 35 d u u V o u u u u 1 o 1 o cs _CS 3* ' «N 33 33 u U 'w' o o o o o o 6 ό m CO CO CO CO CO CO CO K X X X 35 3! 35 31 d u u u U O U u 1 9 cs '"cs 35 V 1 o 1 o 1 o 1 O >*✓ 1 o ό ό ό CO CO CO CO CO CO CO CO Ό 35 sc X X 35 3! 35 X d u u u u u u u u 1 O 1 o 1 O 1 o 1 O 1 O 1 O ό CO CO CO CO CO CO CO CO m 35 X X 35 35 35 33 35 d u u V U u u u U 1 CO CO in ffi 35 1 CO 1 CO ’S“ 35 X X 35 cs ü 35 35 d u u u c U U CO 1 CO X 35 35 35 X d 35 X u U 35 .JL CO in Ό Γ- 00 Os © ,¾ D-CQ & ^H T—4 1-H 1-H ^H CS o in © in o m 1-H 1-H CS cs CO (3) = Hydrochloridsalz (4) = Hydrobromidsalz in co -7-
AT 394 365 B
Beispiel 21
Herstellung von 6-Hvdroxv-7-methoxv-l-f3.5-dimethoxvphenvlV3.4-dihvdroisochiniolin. [Formel I: R^. R;· Ro und R-] = H: Rg = CH^O-: Rg = HO: R-y nnd Rg = CH3O-I - Stufe der Schutzgruppenabspaltung.
Man erhitzt 3,2 g des Produkts von Beispiel 3,15 ml 15-prozentigen wäßrigen HBr und 6 ml H2O 18 Stunden unter Rückflußsieden. Das Reaktionsgemisch wird mitEthylacetat extrahiert, dieorganische Schicht wird eingedampft, und der Rückstand wird chromatographisch unter Verwendung von Siliciumdioxidgel und Ethylacetat als mobile Phase gereinigt, wodurch man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111 °C erhält.
Beispiel 22
Analog zu Beispiel 21 wird ausgehend vom Produkt von Beispiel 18 die Verbindung der obigen Formel (Ia) mit R j = H; R4 = CH3-; R^ = CH3O-; Rg = HO-(CH2)2-0-; und R7 und Rg jeweils = CHgCHC^^-O- hergestellt, die bei 179 bis 180 °C schmilzt.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verfügen über eine pharmakologische Wirksamkeitund eignen sich daher zurVerwendung als pharmazeutische Mittel, wie beispielsweise zur therapeutischen Behandlung. Sie eignen sich insbesondere als bronchodilatorische Mittel und als prophylaktische Mittel gegen Asthma und auch als Mittel zur Hemmung eine Akkumulierung von Eosinophilen, beispielsweise zur Behandlung entzündlicher Luftwegerkrankungen, insbesondere von Asthma, und auch zur Behandlung sonstiger Krankheiten und Zustände, die durch eine morbide Eosinophilen-Akkumulierung gekennzeichnet sind oder darauf ursächlich zurückzuführen sind. Diese Eigenschaften lassen sich anhand üblicher pharmakologischer Untersuchungen sowohl in vivo als auch in vitro zeigen, und solche Versuche werden im folgenden näher beschrieben.
Beispiel A: Bronchodilatorische Wirksamkeit 1. Bronchosnasmolvtische Wirksamkeit in vitro
Von frisch getöteten Meerschweinchen (Dunkin-Hartley, 350 bis 500 g) wird die Trachea exzisiert und derart in Querebene aufgeschnitten, daß sich Geweberinge mit einer Dicke von etwa 3 bis 5 mm ergeben. Einzelne Ringe werden vertikal auf Trägem aus rostfreiem Stahl angeordnet, von denen einer am Fuße eines Organbades befestigt ist und der andere mit einem isometrischen Übertragungsgerät verbunden ist Die Ringe werden in Krebs-Lösung (25 mMol NaHC03,113 mMol NaCl, 4,7 mMol KCl, 1,2 mMol MgS04-7H20, 1,2 mMol KH2P04,2,5 mMol CaC^, 11,7 mMol Glucose) von 37 °C gebadet und mit O2/CO2 (95:5, Volumen/Volumen) begast. Die so zubereiteten und mit 1 g vorbeladenen Ringe erzeugen einen spontanen Tonus und relaxieren nach Gleichgewichtseinstellung (45 bis 60 Minuten) nach Zusatz spasmolytischer Arzneimittel. Die Spannung läßtsich durch Zugabe von Carbachol (IO"*’ Mol) oder Histamin (10"^ Mol) verstärken. Zur Ermittlung einer spasmolytischen Wirksamkeit weiden die zu untersuchenden Substanzen in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in Zeitabständen von 10 Minuten in zunehmenden Mengen zum Organbad gegeben, wodurch man eine kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurve erhält.
Beim obigen Versuchsmodell ergeben die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine konzentrationsbezogene Relaxation der zubereiteten Trachealringe von Meerschweinchen unabhängig von der kontraktiven Wirkung in Konzentrationen von etwa 10"^ bis etwa 10"·* Mol. 2. Bronchodilatorische Wirksamkeit in vivo
Meerschweinchen (Dunkin-Hartley, männlich, 400 bis 600 g) werden mit Phenobarbital (100 mg pro kg, intraperitoneal) und Pentobarbital (30 mg pro kg, intraperitoneal) anaesthisiert, und mit Gallamin (10 mg pro kg, intramuskulär) paralysiert. Die Tiere werden mit einer Trachealkanüle beatmet (10 ml pro kg, 1 Hz). Der Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit der Tiere werden an der Karotisarterie gemessen. Die Belüftung wird mit einem Strömungsübertragungsgerät von Fleisch überwacht, das im Atmungskreislauf angeordnet ist. Bei der Vornahme von Strömungsmessungen werden koinzidente Druckveränderungen im Thorax direkt mit einem intrathorakalen Trokar überwacht, wodurch eine Darstellung des Differentialdrucks im Verhältnis zur Trachea ermöglicht wird. Aus dieser Information berechnet man für jeden Beatmungsvorgang den Widerstand und die Dehnbarkeit (Compliance).
Durch kontinuierliche intravenöse Infusion von Bombesin (50 bis 100 ng pro kg und pro Minute) wird ein anhaltender Bronchospasmus hervorgerufen. Die Fähigkeit der zu untersuchenden Substanz zur Umkehr der Wirkung bei intraduodenaler Verabreichung mit eine 0,4 mm Metallnadel, die mittels einer Ligatur im peripheren Ende des durchschnittenen Duodenums befestigt ist, dient als Maßzahl für die Wirksamkeit der Umkehrung eines -8-
AT 394 365 B etablierten Bronchospasmus.
Die bronchodilatorische Wirkung wird als die prozentuale Reduktion der maximalen Wirkung auf Bombesin zu regelmäßigen Zeitabständen bis hinauf zu 64 Minuten gemessen.
Beim obigen Versuchsmodell ergeben die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine dosisabhängige Aufhebung der Bronchospasmen bei intraduodenalen Dosen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg.
Beispiel B: Unterdrückung der Luftweghyperreaktivität
Mit PAF behandelte Tiere
Meerschweinchen werden wie oben unter Beispiel A.2 beschrieben zur Aufzeichnung der Lungenfunktion anaesthisiert und präpariert. Durch intravenöse Injektion einer niedrigen Dosis an Bombesin (240 ng/kg) wird eine Luftwegsensitivität gegenüber Spasmogenen hervorgerufen. Nach erfolgter Infusion von PAF (Plättchenaktivierungsfaktor) während 1 Stunde (in einer Gesamtdosis von 600 ng/kg) wird die Injektion einer geringen Dosis an Bombesin wiederholt, wodurch es zur Ausbildung einer Luftweghyperreaktivität kommt, welche sich am besten als der gepaarte Unterschied zwischen der Wirkungsamplitude vor und nach der Einwirkung von PAF ausdrücken läßt.
Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen mittels Infusion während der Behandlung mit PAF in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 100 mg pro kg läßt sich eine Unterdrückung der Induktion der Luftweghyperreaktivität beobachten.
Beispiel C: Hemmung der Akkumulation von Eosinophilen
Meerschweinchen (Dunkin-Hartley400bis 600g) spitzt man intraperitoneal 10 μg pro kg PAF, wodurch es zur Ausbildung einer Eosinophilie der Lunge kommt
Nach 24 Stunden werden die Tiere durch Spritzen von Pentobarbital (100 mg pro kg, intraperitoneal) getötet Hierauf wird die Trachea freigelegt und kanüliert, und dann wird das Luftweglumen durch Einführung und Aspiration von 10 ml (sechsmal) einer gepufferten modifizierten Tyrode-Lösung gewaschen (11,9 mMol NaHCOß, 136,9 mMol NaCl, 2,7 mMol KCl, 0,4 mMol Na2HPC>4,5,6 mMol Glucose, 19,8 mMol EDTA, Prozent (Gewicht/ Volumen) an Protein = 0,1 mMol Gelatine, 0,5 mMol BS A, Einstellung des pH-Wertes mit 2 n NaOH auf 7,4). Die gesamte Gewinnung an Flüssigkeit macht im allgemeinen mehr als 80 Prozent aus.
Durch Zentrifugation bei niedriger Geschwindigkeit (200 g während 10 Minuten) werden Zellsuspensionen konzentriert und der erhaltene Zellkuchen wird in 1 ml modifizierter Tyrode-Lösung suspendiert In einem Haemo-cytometer wird durch Verdünnung von 10 μΐ Zellsuspension in 90 μΐ Türken-Flüssigkeit die Gesamtmenge der Zellen ausgezählt. Differentialzellauszählungen werden anhand von Ausstrichen durchgefuhrt,der in lOOProzentMethanol fixiert ist und mit Leishman-Tinktur angefärbt ist. Es werden wenigstens 500 Zellausstriche bei 1000-facher Vergrößerung gegenüber differenzierten Zellarten ausgezählt
Die zu prüfende Verbindung wird während 7 Tagen bei unterschiedlicher Konzentration in subkutanen Mengen von 1 mg pro kg verabreicht, wobei die Behandlung mit PAF 5 Tage nach Beginn der Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung beginnt.
Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen beim obigen Versuchsmodell in subkutanen Dosen von etwa 0,1 bis etwa 200 mg pro kg und Tag vor der Gabe von PAF kommt es im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen zu einer Erniedrigung der Akkumulation von Eosinophilen in der Lunge.
Infolge ihrer bronchospasmolytischen Wirksamkeit, welche durch die im obigen Beispiel A beschriebenen Testmethoden belegt worden ist, eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Bronchodilatoren, nämlich beispielsweisezur Behandlung oder symptomatischen Behandlung obstuktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie von Asthma, Pneumokoniose oder Bronchitis. Durch die Wirksamkeit dieser Verbindungen bei (a) der Hemmung einer akuten Reaktion bei hypersensitiven Patienten nach Behandlung mit einem Allergen oder einem sonstigen Stoff, der eine Hypersensitivitätsreaktion hervorruft, beispielsweise nach Einleitung eine Hypeneaktivität und einer Luftwegobstruktion durch Gabe von PAF, (b) der Unterdrückung einer Entwicklung einer Hyperreaktivität der Luftwege nach eine Behandlung gemäß (a) und (c) zur Abschwächung eine basalen oder anhaltenden Hyperreaktivität der Luftwege, wie dies durch die im obigen Beispiel B beschriebenen Testmethoden belegt worden ist, sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze auch zur prophylaktischen Behandlung obstruktiver oder -9-
AT 394 365 B entzündlicher Eikrankungen der Luftwege geeignet, wie zur prophylaktischen Behandlung von Pneumokoniose und insbesondere von Asthma.
Bezüglich einer weiteren Diskussion der Relevanz der oben unter (a), (b) und (c) gemachten Aussagen und deren Beziehung zu einer prophylaktischen Anwendung bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Luftwege wird ergänzend auf folgende Literatur hingewiesen: Altounyan.Clin. Allergy (Supp.) 10,481 bis 489 (1980),Morlet et al., Lancet Π, 1142 bis 1144 (1984),Mazzonietal., J. Physiol. 365,107 P (1985), Traietti et al., Respiration 46, 62 bis 63 (1984), Taytard etal., Am. Rev. Repiratory Disease 134,983 bis 985 (1986), Szezeklik et al., Thrombosis and Hematosis 56,283 bis 287 (1986), Basran et al., Clin Allergy 14,75 bis 79 (1984), Karlsson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 27,371 bis 374 (1985) und Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol. 86,571P (1985).
Die Verbindung der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbar») Säureadditionssalze lassen sich somit durch fortgesetzte Verabreichung dazu verwenden, um von vomeherein einen Schutz gegen das Auftreten bronchokonstriktorischer Anfälle infolge obstruktiver oder entzündlich»- Erkrankungen der Luftwege, wie von Asthma, zu erzielen, oder sie können auch zur Bekämpfung, Begrenzung oder Umkehr des Grundzustands solcher Krankheiten verwendet werden, wie zur Bekämpfung, Begrenzung oder Umkehr der Grundursachen von Asthma und asthmatischen Anfällen. Unter einer Behandlung wird daher hierin sowohl eine prophylaktische als auch eine symptomatische Behandlung verstanden, sofern nichts anderes gesagt ist.
Auf Basis der obigen Erkennmisse ist im Hinblick auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erwähnen: I. Ein Verfahren zur Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird, und zu einem solchen Verfahren gehören beispielsweise la. ein Verfahren zur Bewirkung einer Bronchodilation bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wie bei einem Patienten mit obstruktiver oder entzündlicher Erkrankung der Atem wege oder Obstruktion der Atemwege unter Einschluß von chronischer oder akuter Obstruktion, wie dies beispielsweise bei der Symptomatologie von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen der hierin beschriebenen Art der Fall ist, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten eine bronchodilatorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird, oder lb. ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung obstruktiver oder insbesondere entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie zur vorbeugenden Behandlung von akuter Obstruktion der Luftwege, beispielsweise von Bronchospasmen, wie dies beispielsweise bei der Symptomatologie von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen der hierin beschriebenen Art der Fall ist, bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten eine prophelaktisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird.
Ferner gehört zur Erfindung auch: Π. Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum, wie zur Anwendung bei der Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, beispielsweise zur Verwendung bei einem Verfahren der oben unter I., Ia. oder Ib. definierten Art.
Das Verfahren der oben unter I. bis Ib. definierten Art eignet sich insbesondere zur Behandlung der verschiedensten Arten von Asthma. Es läßt sich sowohl zur Behandlung von intrinsischem als vor allem auch extrinsischem Asthma anwenden. Es ist besonders geeignet zur Behandlung von allergischem Asthma, und zwar sowohl atopischem Asthma, wie durch IgE-mediiertem Asthma, als auch nicht-atopischem Asthma sowie zur Behandlung von Bronchialasthma, Thymusasthma, durch körperliche Betätigung eingeleitetem Asthma, Berufsasthma, durch bakterielle Infektion eingeleitetem Asthma und anderen nicht-allergischen asthmatischen Erkrankungen. Unter einer Behandlung von Asthma wird auch die Behandlung von Patienten verstanden, die beispielsweise jünger sind als4 oder 5 Jahre und Symptome von Keuchhusten aufweisen, und zwar insbesondere Nachts und hierbei handelt -10-
AT 394 365 B es sich diagnosemäßig um Kinder mit pfeifender und ziehender Atmung, welche eine medizinisch bedeutende Kategorie an Patienten darstellen, die heute genauer als Anfangsasthmatiker oder Frühphasenasthmatiker bezeichnet weiden. Dieser besondere asthmatische Zustand wird im folgenden der Einfachheit halber als Keuchhusten-Syndrom bei Kleinkindern bezeichnet.
Zu besonderen Ausführungsformen gehört daher auch die Behandlung von Asthma, insbesondere von allergischem Asthma, wie allergischem atopischem Asthma, durch körperliche Betätigung eingeleitetem Asthma und des Keuchhusten-Syndroms bei Kleinkindern unter Einschluß einer symptomatischen Behandlung von Asthma, wie einer bronchodilatorischen Behandlung asthmatisch» Exazerbation oder Anfälle, und auch eine prophylaktische Behandlung von Asthma, wie eine prophylaktische Behandlung asthmatischer Exazerbation und Anfälle, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.
Das Verfahren der oben unter I. bis Ib. definierten Art eignet sich auch zur Behandlung von Pneumokoniose, nämlich einer entzündlichen und gewöhnlich berufsbedingten Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Obstruktion der Luftwege begleitet ist, und zwar sowohl chronischer als auch akuter Art, die durch wiederholte Inhalation von Staub verursacht wird, der verschiedensten Art und Herkunft unter Einschluß von beispielsweise Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und insbesondere Byssinose.
Zu weiteren besonderen Ausführungsformen gehört daher die Behandlung von Pneumokoniose, insbesondere von Byssinose, unter Einschluß einer symptomatischen Behandlung einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, wie einer bronchodilatorischen Behandlung von akuter oder chronischer Obstruktion der Luftwege, beispielsweise von Dyspnea oder Bronchospasmus, und auch eine prophylaktische Behandlung einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, beispielsweise einervorbeugenden Behandlung von akuterObstruktion der Luftwege, wie von Bronchospasmus, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.
Das Verfahren der oben unter I. oder insbesondere unter Ia. definierten Art eignet sich auch zur Behandlung von Bronchitis oder insbesondere zur Behandlung einer damit verbundenen chronischen oder akuten Obstruktion der Luftwege, wie von Dyspnea. Diesbezüglich ist die Erfindung dann anwendbar auf die Behandlung von Bronchitis der verschiedensten Arten und Herkunft unter Einschluß von beispielsweise akuter Bronchitis, arachnoider Bronchitis, katarrhalischer Bronchitis, chronischer Bronchitis, kruppartiger Bronchitis, phthinoider Bronchitis und dergleichen.
Zu weiteren Ausführungsformen gehört daher auch die Behandlung von Bronchitis oder insbesondere die symptomatische Behandlung der darauf zurückzufühlenden Obstruktion der Luftwege, beispielsweise einebroncho-dilatorische Behandlung einer akuten oder chronischen Obstruktion der Luftwege, wie von Dyspnea, durch Verabreichung einerVerbindungder Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.
In Anbetracht der Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze bei der Unterdrückung ein» Akkumulation von Eosinophilen, wie sich dies bei Testmodellen, wie dem im obigen Beispiel C beschriebenen Testmodell, zeigen läßt, ist auch anzuführen: ΠΙ. Ein Verfahren zur Unterdrückung einer Akkumulation und/oder Aktiierung von Eosinophilen, wie zur Be handlung von Krankheitszuständen, die durch eine morbide Akkumulation und/oder Aktivierung von Eosinophilen gekennzeichnet sind oder über eine solche Aetiologie verfügen, bei Patienten, welche einer solchen Behandlung bedürfen, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge ein» Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird, oder IV. eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur An wendung bei einem Vofahren der oben unter III. beschriebenen Art
Zu Krankheiten der oben unter ΠΙ. definierten Art gehören insbesondere Hypereosinophilie und die von Eosinophilen abhängigen Krankheitszustände.
Bei der Hypereosinophilie handelt es sich um einen bestimmten Zustand oder Status unterschiedlicher Aetiologie, d» allgemein durch die Gegenwart von morbiden Eosinophil»i im Körpeigewebe gekennzeichnet ist. Die mit Eosinophilen zusammenhängenden Störungen umfassen eine distinkte und extensiv dokumentierte Indikationsgruppe, die gewöhnlich zusammen mit and»en primären Erkrankungen oder Zuständen vorkommt Bezüglich weiterer Einzelheitenhieriib» wirdbeispielsweise hingewiesen auf Schatz et al., Medical Clinicsof North America 65 (5), Seiten 1055 bis 1071 (1981) und Ottesen et al., Allergy, Principles and Practice, Herausgeb» E. Middleton, C. Reed und S. Ellis, Seiten 584 bis 632 (1987). Zu dieser Gruppe gehören von Eosinophilen abhängige Störungen der Luftwege, die mit einer Infiltration durch morbide Eosinophilen des Pulmonargewebes einhergehen, -11-
AT 394 365 B und auch Störungen anderer Organe und Gewebe unter Einschluß von beispielsweise der Haut, der Augen, des Nasaltrakts, des Gastrointestinaltrakts und des Hamtrakts.
Zu von Eosinophilen abhängigen Störungen, bei denen die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören ganz allgemein die von einer Atopie oder von atopischen Reaktionen begleiteten Störungen, beispielsweise atopische Zustände, wie Rhinitis, Konjunktivitis und dergleichen, wie sie später noch angegeben werden, und auch nichtatopische von Eosinophilen abhängige Störungen.
Zu Störungen der Luftwege, bei denen die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören Hypereosinophilie und beispielsweise auch von Eosinophilen abhängige Störungen der Luftwege infolge eines Löffler-Syndroms oder in Begleitung damit, eosinophile Pneumonie, ein Befall durch Parasiten, insbesondere Metazoen, unter Einschluß einer tropischen Eosinophilie, bronchopulmonare Aspergillose, Polyarteritis nodosa unter Einschluß des Churg-Strauss-Syndroms, sowie auch von Eosinophilen abhängige Störungen, welche die Luftwege beeinträchtigen und von Arzneimittelreaktionen herriihren.
Zu anderen, von Eosinophilen abhängigen Störungen, auf welche die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören eine Eosinophilie im Anschluß an oder zusammen mit einer eosinophilen Gastroenteritis, Heiner-Syndrom, atopische Dermatitis, Urtikaria oder Angioderma (allergisch, wiederkehrend oder anhaltend), Ichthyose, exfoliative Dermatitis oder Pityriasis rubra, Urtikaria pigmentosa oder mastocytoma, toxische epidermale Nekrolyse (arzneimittelabhängig), Dermatitis herpetiformis, allergische Rhinitis, hyperplastischeSinusitis, interstitielle Nephritis, (arzneimittelabhängig), interstitielle Cystitis, choleostatische Hepatotoxizität (arzneimittelabhängig), allergische Konjunktivitis, vemale Konkunktivitis, eosinophile Fascitis, hypersensitive Angiitis, seröse Myocarditis oder endomyocardiale Fibrose, Wiscott-Aldrich-Syndrom, selektiver IgA-Mangel mit Atopie-, eosinophile Leukämie und eosinophiles Granuloma.
Die vorliegende Erfindung ist in erster Linie auf die Behandlung von Hypereosinophilie oder von Eosinophilen abhängigen Krankheitszuständen als solchen gerichtet. Gehen eosinophilabhängige Krankheitszustände jedoch mit einer Atopie einher, wie mit den oben angeführten atopischen Erkrankungen oder Zuständen, zu denen auch atopische oder allergische Formen von Dermatitis, Urtikaria, Angioderma, Rhinitis, Konjunktivitis und gastrointestinale Allergien gehören, dann läßt sich die vorliegende Erfindung genau so gut auch auf die Behandlung eosinophilabhängiger Zustände als integrale Komponente oder Grundkomponente hiervon an wenden. Zum Komplex der Erfindung gehört daher auch die Behandlung, wie die symptomatische oder prophylaktische Behandlung, von Atopie unter Einschluß der oben angeführten atopischen Krankheiten oder Zustände als solchen. Zur Behandlung eosinophilabhängig»' Zustände, welche mit nicht-atopischen Erkrankungen oder Zuständen einhergehen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze gewöhnlich zusammen mit anderen Wirkstoffen für die Behandlung von Krankheiten oder Zuständen angewandt, die mit einer Eosinophilie einhergehen. Eine Behandlung von Eosinophilie infolge einer Infektion durch Parasiten wird daher im allgemeinen in Verbindung mit einer anderen antiparasitischen therapeutischen Behandlung durchgeführt.
Werden die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze erfindungsgemäß für die Behandlung eosinophilabhängiger Krankheitszustände der Luftwege verwendet, wie für die Behandlung einer die Lungen beeinträchtigenden Hypereosinophilie oder für die Behandlung pulmonarer Eosinophilie, die mit einer eosinophilen Pneumonie verbunden sind, oder zur Behandlung von Krankheitszuständen, die von Symptomen einer Obstruktion der Luftwege begleitet sind, dann können diese Verbindungen für eine symptomatische oder prophylaktische therapeutische Behandlung angewandt werden, wie entweder zur Linderung oder Unterdrückung oder auch zum Schutz von einem Wiederauftreten von Obstruktion. Gewöhnlich werden die Verbindungen jedoch symptomatisch zur Behandlung von Hypereosinophilie oder von eosinophilabhängigen Krankheitszuständen nach den oben unter ΠΙ. definierten Methoden angewandt.
Besondere Ausführungsformen sind daher auch: i) die Behandlung von Hypereosinophilie und von eosinophilabhängigen Krankheitszuständen nach den oben unter III. definierten Methoden unter Einschluß eosinophilabhängiger Erkrankungen der Luftwege, die mit einer Obstruktion der Luftwegeeinhergehen,einer symptomatischen Behandlung einer Obstruktion derLuft-wege, beispielsweise einer bronchodilatorischen Behandlung einer akuten oder chronischen Obstruktion der Luftwege, wie von Dyspnea oder Bronchospasmen, und einer prophylatkischen Behandlung einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, beispielsweise eine vorausgehende Schutzbehandlung einer akuten Obstruktion der Luftwege, wie von Bronchospasmen, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, und ii) die Behandlung von Atopie, wie die Behandlung irgendwelcher atopischer Krankheiten oder Zustände, die ihre Ursache in eosinophilabhängigen Störungen der oben angegebenen Art haben oder damit einhergehen, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon. -12-
Claims (6)
- AT 394 365 B Die Wirkstoffdosen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden, sind natürlich abhängig vom jeweils zu behandelnden Zustand, der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und dem gewünschten therapeutischen Effekt. Für eine male Verabreichung, insbesondere zur symptomatischen und/oder prophylaktischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie von Asthma,beträgt die täglich zu verabreichende Wirkstoffdosis im allgemeinen etwa 50 bis etwa 500 mg pro Tag, und insbesondere etwa 100 bis 300 mg pro Tag, wobei die Verabfolgung zweckmäßigerweise auf einmal oder in unterteilten Dosen zwei- bis viermal täglich oder in einer verzögerten Freigabeform erfolgt. Enheitsdosierungsformen für eine orale Verabreichung enthalten daher zweckmäßigerweise etwa 12 bis etwa500mg, insbesondere etwa 25 bis etwa 150 oder 300 mg, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür. Die Verbindungen der Formel (Ί) können in Form ihrer freien Basen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verabreicht werden. Solche Salze lassen sich in üblicherweise hersteilen und weisen größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit wie die freien Basen auf. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere nasal, enteral, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, beispielsweise in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen. Zur Erfindung gehört daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält, welche beispielsweise bei irgendeinem der oben definierten Verfahren angewandt wird. Solche Zusammensetzungen lassen sich in üblicher Weise hersteilen. Die Verbindung des Beispiels 12 ist die erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung. PATENTANSPRÜCHE 1. Neue Isochinolinderivate der allgemeinen Formel worin «l(I), Rj Wasserstoff oder Cj-C^ Alkyl ist, Rj Wasserstoff ist und Rj Wasserstoff oder C j-C^-Alkyl bedeutet, oder R2 und R3 zusammen eine weitere Bindung bilden, wie dies durch die punktierte Linie angedeutet ist, R4 Wasserstoff, Cj-C4-Alkyl oder Phenyl ist, Rg Methoxy oder Ethoxy bedeutet, Rg Wasserstoff, Hydroxy, C^C^Alkoxy, Hydroxy-^-C^alkoxy) oder (Cj-C4-Alkoxy)-(C2*C4-aIkaxy) ist, R7 und Rg unabhängig voneinander für Cj-C4-Alkoxy oder (Cj-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy) stehen und R<) Wasserstoff oder Halogen ist, oder deren Säureadditionssalze. -13- AT 394 365 B
- 2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R j bis Rg wie im Anspruch 1 definiert sind und Rg Wasserstoff ist, oder ein Säureadditionssalz hiervon.
- 3.3-Methyl-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyethoxyphenyl)-isochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Definition von Anspruch 1 oder eines Säureadditionssalzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der Formel R, RZ·*9 worin Wasserstoff ist und R^' für Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl steht, Rg' und Rg' die oben für Rg und Rg bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme haben, daß eine eventuell vorhandene Hydroxylgruppe in geschützter Form vorliegt, und Rj, R4, R η, Rg und Rg die bei der Formel® angegebenen Bedeutungen haben, einer unter Wasserabspaltung verlaufenden Cyclisierung unterzogen wird und erforderlichenfalls in Rg' und Rg' vorhandene Schutzgruppen entfernt werden, um so die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R2 Wasserstoff ist und R3 für Wasserstoff oder C j-C^Alkyl steht, und b) eine Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dehydriert wird und so die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 zusammen eine weitere Bindung sind, gebildet wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen wird.
- 5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält
- 6. Verbindung nach iigendeinem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum. -14-
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