PT89405A

PT89405A - Processo para a preparacao de derivados de isoquinolina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89405A
Application number: PT89405A
Authority: PT
Inventors: Klaus Hasspacher; Reto Naef
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1988-01-08
Filing date: 1989-01-06
Publication date: 1990-02-08
Also published as: ZA89133B; CA1332944C; SE8900039D0; DK5789A; GB8800397D0; KR0142686B1; ES2010071A6; FR2625743B1; GR890100008A; SE501548C2; DE3900233C2; JPH01213267A; PT89405B; IT8947504A0; FI890072A0; GB2213482A; AT394365B; ATA3589A; US4980359A; DE3900233A1

Description

DESCRIÇÃO DA PATENTE DE INVENÇÃO N.° 89 405 REQUERENTE: SANDOZ, S.A., suiça, com sede em Basileia, Suiça.

EPÍGRAFE: " PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ISOQUINOLINA E DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM INVENTORES: Klaus Hasspacher e Reto Naef.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Grã-Bretanha em 8 de Janeiro de 1988, sob o . 8800397. INP1. MOD. 113 RF 16732 7,0 Ρ.Ι.Ν3. 89 405 LESMO RI A DESCRITIVA DO INVENTO para ! "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ISOQUINOLINA E DE I COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM" que apresenta ! SANDOZ, S.A., suiça, industrial, com sede em Basileia, Suiça. RESUMO |===========

I

A invenção refere-se ao processo para a preparação de compostos de fórmula I

na qual R1 é hidrogénio ou alquilo em C·^; R2 é hidrogénio e R^ é hidrogénio ou alquilo em C^, ou Rg e R^ conjuntamente i 2 representam uma ligação suplementar, conforme é indicado pela linha ponteada; é hidrogénio, alquilo em ou fenilo; 7 e R8 em ou (alcoxi em Cj_^)-(alcoxi em C2_^); e Rg é hidrogé-

R^ é metoxi ou etoxi; Rg é hidrogénio, hidroxi, alcoxi em cl_4> hidroxi-(alcoxi em C2_^) ou (alcoxi em C^^)-(alcoxi em I C2--4) » R7 e são, cada um deles independentemente, alcoxi C nio ou halogéneo, sob a forma livre ou sob a forma de sal farmaceuticamente aceitável, que têm utilidade farmacêutica, em particular como agentes broncodilatadores, agentes inibidores da activação e/ou da acumulação da eosina, e no tratamento ou profilaxia das doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias, caracterizado por

a) se ciclizar por desidratação um composto de fórmula II

(II) ou b) se desidrogenar um composto de fórmula I em que R2 e R^ são hidrogénio. A presente invenção refere-se a novos derivados de isoquino- / lina cora utilidade farmacêutica, aos processos para a sua pre-paração, às composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como fármaco.

!|Especificamente a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I

(X) iem ! que R1 e R2 * e R3 «1 C\J ____ e me R4 R5 é R, ° é em >u

I —!·R~ e R0 são cada um independentemente, alcoxi em G, , ou : I 7 8 1-4 j ji (alcoxi em (alcoxi em ¢) ; e ' !iR9 é hidrogénio ou halogéneo, e ! | ! !sais de adição de ácido dos referidos compostos. !

II

Nos compostos de fórmula I, os grupos alquilo e outros agru- \ ipamentos podem ser de cadeia ramificada ou linear. Adequada- j

! j I 'mente são de cadeia linear. Por halogéneo entende-se flúor, j cloro, bromo ou iodo. i !:

Nos compostos, de fórmula I, as seguintes significações são as i ; |preferidas, ou individualmente, ou em combinação, ou em sub- ; 'j-combinação: j \ 1) R2 e em conjunto representam uma ligação adicional; j 2) R^ é metoxi;

Jl j3) R^ é diferente de hidrogénio. De preferência, R^ é hidro-:

j O O '! xi, metoxi, etoxi, >9-hidroxi-etoxi ou alcoxi em Cj_2 j etoxi. Mais oreferencialmente, R,- é metoxi; ’ o ’ 1 ;4) Rj e Rg são idênticos. Adequadamente são, cada um indepen-; | dentemente, (alcoxi em C1_^)-(alcoxi em 02_^), por exemplo |j (alcoxi em Cj_^)-etoxi. Mais adequadamente, eles são (al-j !j coxi em Cj_^)-(alcoxi em ^2-4) iS^is, Por exemplo, (al- j | coxi em C-, , )-etoxi. í 1-4' i

I I ;i 0 halogéneo preferido para RQ é cloro ou bromo, particular-jl mente, bromo. No caso dos grupos hidroxi-(alcoxi em ^2_^) e ji (alcoxi em )-(alcoxi em ^2-4) como R5» Rg > ^7 e 0 l! agrupamento hidroxi/(alcoxi em C-^) é separado do átomo de j oxigénio do grupo (alcoxi em C2 por, pelo menos, 2 átomos I j de carbono. 1

Num grupo de compostos de acordo com a invenção, RQ é hidro- i - r . ' ** gemo. j c I I; ή/:/ 5 —íjOs compostos de fórmula I existem tanto sob a forma livre comcj de sal de adição de ácido. As formas de sais de adição de áci-;i ! 'do apropriados e farmaceuticamente aceitáveis para uso de acor t |do com a presente invenção, mais adiante descritos compreen- j dem, por exemplo, os cloridratos oxalatos e fumaratos. j

Os compostos de fórmula I em que e não representam uma j 'ligação adicional e em que (R·^ e Rg) e/ou (R·^ e R^) são dife- ; rentes, apresentam isomerismo óptico. Simiiarmente, os compos-1 tos de fórmula I em que os substituintes R·^ a Rg compreendem um ou mais átomos de carbono assimétricos apresentam também isomerismo óptico. A presente invenção deve considerar-se co- j mo englobando tanto as formas isoméricas individuais como as misturas, por exemplo, racémicas e diastereoméricas, a não sei' |jque se especifique de outra forma. \\

Quando os compostos da invenção existem sob a forma isoméri-ca, como anteriormente se referiu, os isómeros individuais podem ser obtidos da forma convencional, por exemplo, empregando materiais de partida opticamente activos ou por separa- j ção das misturas obtidas inicialmente, usando por exemplo as i

I I |técnicas cromatográficas convencionais. !

. I 1' |Ainda de acordo com um outro aspecto, a presente invenção re-jjfere-se a um processo para a preparação de compostos de fór-iimula I, compreendendo: Ί !

I | I

jja) submeter-se um composto de fórmula II

I; i na qual é hidrogénio e R'^ é hidrogénio ou alquilo em C-^j R, e RV têm os significados mencionados para Rc e R^ na fór- : έ ° j o mula I, com a condição de que qualquer grupo hidróxido presen- l te esteja sob a forma protegida, e ÍRl, R^, Rη, Rg e Rg têm os significados indicados na fórmula 1 ;I, a ciclização desidratante e, quando se pretenda remover-sej jios grupos protectores existentes em R^ , e Rg, a fim de se jí obter o correspondente composto de fórmula I em que R2 é hi-|drogénio e R^ é hidrogénio ou alquilo em e b) desidrogenar-se um composto de fórmula I em que R2 e são, cada um deles, hidrogénio, no sentido de se obter o correspondente composto de fórmula I em que R2 e R^ em conjunto representam uma ligação adicional; e recuperar-se o composto de fórmula I assim obtido, sob a forma livre ou sob a forma de sal de adição de ácido. 1A variante a) do processo acima referido pode ser realizada

‘de acordo com os métodos conhecidos e praticados, por exemplo,! por reacção do composto de fórmula II com um fosforoxi-trialo-j igeneto em presença de um dissolvente ou diluente inerte como j ‘;acetonitrilo, a temperaturas compreendidas entre, por exemplo,! O 1 I50 C e a temperatura de refluxo. Quando se desejam obter pro- ! li . i |dutos finais em que Rg e/ou compreendam um grupo hidroxi, |o(s) grupo(s) hidroxi do material de partida está ou estão sob a forma protegida. Os grupos protectores adequados inclu-iem qualquer dos grupos correntes usados e conhecidos na técni-j ca compreendendo grupos alcoxi em 0·^_Λ como metoxi. A opera- j ção de desprotecção na fase a) do processo inclui portanto a clivagem do grupo alcoxi em Cj_^ ou (alcoxi em Cj_^)-(alcoxi em C2-4) no sen_ticLo de se obter os compostos correspondentes de fórmula I em que e/ou Rg são hidroxi ou hidroxi-(alcoxi em Por escolha de grupos de protecção e de condi- j Ições adequadas podem ser obtidos compostos de fórmula I em que los substituintes que compreendem hidroxi estão presentes como Λ e/ou r6· ; !As substâncias de iniciação para a operação b) do processo í podem ser obtidas de acordo com as maneiras de proceder da operação a). A desidrogenação pode ser efectuada por um qual-

Iquer dos meios conhecidos na técnica, por exemplo, usando um ! 1 Icatalisador adequado tal como Pd/carvão de madeira, levando aj cabo a reacção num dissolvente ou num diluente inerte sob uma j atmosfera inerte e a uma temperatura de 100 C a 250 C. i

As substâncias de partida de fórmula II necessárias para a ;fase a) do processo são conhecidas ou podem ser preparadas de j forma análoga à das substâncias de partida conhecidas por exem pio por reacção de um composto de fórmula III

I

jem que o símbolo X representa um grupo ou um átomo facilmente ieliminável, por exemplo, um átomo de halogéneo, tal como cloro, com um composto de fórmula IV

(IV) ;em que ' e ' têm os mesmos significados indicados para a |fórmula II e e Rg são protegidos se e como requerido. A j reacção pode por exemplo ser levada a cabo num meio inerte !tal como CH^Cl^ usando uma base adequada, por exemplo, quando jX= Cl, tal como um hidróxido de metal alcalino como NaOH, a uma temperatura de 0°C a 50°C.

Os exemplos que se seguem são ilustrativos dos métodos acima referidos para a preparação de compostos de fórmula I.

exemplo ι

Preparação de 3-metll-6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxietoxifenil)-f j-3,4-dihidro-isoquinolina (Fórmula I: R^, R2> e Rg cada = ;!= H; = CHg-; Rçj e Rg cada = CHgO; R^ e Rg cada = CHgO-CHg-j-CH2-0-; Rg = H) 170 g de N-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-propil-3,5-dimetoxietoxi-benzamida (fórmula II; R^, R2i e Rg' cada H; R^ = CHg-; Rg e Rg cada = CHgO-CHg-CELj-O-) são suspensos em 700 ml de aceto-nitrilo e 52 ml de tricloreto de fosforoxi e a mistura reac-cional é aquecida a refluxo durante 5 horas. 0 dissolvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é tratado com 300 ml de uma solução aquosa de NaOH a 15 Í= durante 1 hora. A mis tura é extraída com acetato de etilo, a fase orgânica é evaporada e 0 resíduo purificado cromatograficamente usando gel de sílica e acetato de etilo como fase móvel a fim de se obter A 1 0 composto em título: ponto de fusão para o oxalato = 161 a ; 1S2°C. ’ !

Os seguintes compostos de Rxmula I podem ser preparados análogamente : EXEMPLO 2 jí*l. R2 e Rg cada = H Λ = fenilo R5 e R,- são 0 cada um = CHgO— |S7 e Rg são cada = ch3o-(ch2)2 R9 = H.

Ponto de fusão para 0 sal de oxalato = 126-128 C.

I )|

; I 10,/ ^ - 1 Ponto de fusão (°C) LA OD 1 CO 85-86 183-184 (1) 119-121 176-178 104-105 199-201 (1) 136-138 (2) 140-142 (1) como o sal de fumarato (2) como o sal de oxalato ps a W a a a a a a pq / CO CS ò HH M-t O 1 o ro W o d> ro W o 1 o rO a o d> ro a O d> ro a o 1 o ro a o 1 o ro a o n ^ O HNj i a ro o i a ^ o o l 1 c~- PS 1 O rO a o 1 o ro a o d> ro a o d) ro a o d> ro a o d) ro a o d» rO a o d> ro a o 'cm d> a" 1-0 0 I a ^ o O | 1 CO PS 1 o ro a o 1 o LA tu C\J o d> ro a o d> m a o d> ro a o d) m a o 1 o ro a o 'cm 1 C\J o a rOO J a o O 1 1 1 o ro a o LT\ tá 1 o rO 1-rl O 1 o LT\ a C\J o d> ro a o d> ΓΟ a o d) rO a o d> CO a o d> ro a o d» ro a o d> rO a o tá a a a a a 1 rO a o a ro a O ΓΟ cs Ítá a a 1 rO a o 1 LA a CM O 1 c- a rO O tí 1 m a o a a C\J PS M W a a a a a a a *—1 tá W W CO a o a a a a a a EXEMPLO ro ir\ vo c- CO CTN o •—1 <—[ •—1

I 11 j Μ • r

Afj / -ii EXEMPLO 12 i: Preparação le 3-metil-6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxietoxifenii)-j j-isoquinolina. (Fórmula I: = H, e em conjunto = uma ligação adicional; R^ = CH^-; R^ e Rg são cada um = CH^O-; R^ lie Rq são cada um = CH^O-CI^-C^-O-) 20 g do produto do Exemplo 1 e 4 g de paládio a 10 ^ em car-jvão de madeira em 200 ml de decalina são aquecidas a 200°C (durante 5 horas sob passagem duma corrente de árgon. Adicio- jnam-se 300 ml de acetato de etilo e seguidamente arrefece-se. ;i 1(0 catalisador é separado por filtração e o dissolvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado cromato-graficamente usando gel de sílica e acetato de etilo para se obter o composto indicado em título; ponto de fusão para o 1 oxalato = 165° a 167°C. !Os compostos seguintes de fórmula Ia

I í

i. I em que R^ e R^ a Rg logamente. são como se define abaixo podem ser preparado ana· 4

4 I i

21

Exz:.:ric

Preparação de 6-hidroxi-7-metoxi-(3,5-dimetoxifenil)-3,4-di-hidroxiisoquinolina (Fórmula I: R^, R^, e = H, R^= = CH-.C-; = CH-jO-) - Fase de remoção de grupos de protecção _o_2_o ____ 3,2 g do produto do Exemplo 3, 15 ml de HBr aquoso a 15 f- e 6 ml de H20 são aquecidos a refluxo durante 15 horas. A mistura reaccional é extraída com acetato de etilo, a fase orgâ-j nica ê evaporada e o resíduo é purificado crorr.atograficamente j usando gel de sílica e como fase móvel acetato de etilo a fimj | de se obter o composto indicado em título. Ponto de fusão = | 109-111°C. i i . ! EXEI::PLO 22 0 composto de fórmula Ia acima descrito em que R-^ = H; R^ = CH7—; R^ = CH^O-; Rg = HO-(CH2) 2-0-; e R^ e Rg cada um = CHy(CH2)p-0- pode ser preparado analogamente ao Exemplo 21 a partir do produto do Exemplo 18; ponto de fusão: 179--180°C.

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis possuem actividade farmacológica e estão portanto indicados para uso como agentes farmacêuticos, por exemplo, para terapia. Particularmente são úteis como broncodilatadores e como agentes profiláticos da asma bem ! como agentes para a inibição de acumulação eosinofílica, por ij jj exemplo, para o tratamento de doenças inflamatórias das vias í ' 1 I respiratórias, especialmente asma, bem como para o tratamentoj de outras doenças e condições caracterizadas por, ou apresen-l tando uma etiologia que envolve a acumulação eosinofílica mór-f· bida. Estas propriedades podem ser demonstradas em testes far, 1 macêuticos padrão in vivo e in vitro, por exemplo, como se ser gue: i t //14 si / / /

~I EXEivíPLO A: ACTIVIDADE BRONCODILATADORA 1,

Actividade broncoespasmolítica in vitro

Corta-se a traqueia de cobaias (Dunkin-Hartley 350 - 500 g) recentemente sacrificadas e corta-se no plano transversal a fim de se obterem anéis de tecido com cerca de 3 - 5 mm de espessura. Anéis individuais são montados verticalmente em suportes de aço inoxidável, um dos quais está fixado na base de um banho de orgãos e o outro encontra-se ligado a um transdutor isométrico. Os anéis são colocados num banho com a composição de uma solução de Krebs (composição de mM:NaHC0^ 25; NaCl 113; KC1 4,7; MgSO^ 7H20 1,2; KH2PG4 1,2; Ca Cl2-2,5; ! glucose 11,7) a 37°C e submetidos a gás 02/C02 (95 : 5, v/v).

Os anéis preparados desta forma, previamente carregado com 1 , g, geram uma dilatação espontânea e após um período de equi- j líbrio (45-60 minutos), relaxando consistentemente por adi- j ção de drogas espasmolíticas. A tensão pode ser intensifica- : da pela adição de carbacol (10~°M) ou de histamina (10-¾). Ai fim de se apurar a actividade espasmolítica, as substâncias a ensaiar são dissolvidas numa solução salina fisiológica e adicionadas ao banho de cultura de orgãos em quantidades cres4 centes em intervalos de tempo de 10 mn a fim de se obter uma curva de efeito cumulativa em função da concentração.

No ensaio acima descrito, os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis originaram a relaxação relacionada com as concentrações nas preparações de anéis de traqueia das cobaias sem restrição da acção ~ -7 - 5

contractiva a concentrações de cerca de 10 a cerca de 10 M 2. ACTIVIDADE BRONCODILATADORA IN VIVO

Cobaias (Dunkin-Hartley, Ó, 400-600 g) são anestesiadas com 15

/ j fenobarbital (100 mg/kg i.p.) e pentobarbital (30 mg/kg i.p.)j i; e paralisados com galamina (10 mg/kg i.m.)· Os animais são j || ventilados asando por meio de uma cânula na traqueia (10 ml/ j !/kg, 1 Hz). A pressão sanguínea e as pulsações do coração são I | registadas na artéria carótida. A ventilação é controlada porj ! um transdutor de caudal Fleish em série com o circuito inspi-j

I ratório. Quando se faz a medição de caudal, as alterações da j pressão coincidentes do tórax são medidas directamente por j jintermédio de um trocarte intratorácico, permitindo conhecer ; a pressão diferencial relativamente à traqueia. A partir des-. ta informação, a resistência e a deformação são calculadas a ,

I

'jcada inspiração. I ijUma infusão contínua de bombesina a (50 - 100 ng/kg/min) in- i Iduz o bronco-espasmo demorado. A capacidade da substância en-, !saiada para inverter a resposta serve como medida da eficácia j da inversão do bronco-espasmo estabelecido quando administra- I j da intra-duodenalmente usando para tal uma agulha metálica de; calibre 12 fixada por uma ligadura na extremidade periféri- ! .ca da zona duodenal trans-sectada. :A resposta como agente broncodilatador é tomada como a percen-Ijtagem de redução da resposta máxima à bombesina, medida em j intervalos de tempo regulares, até 64 minutos. I i

Nos ensaios de acordo com o modelo acima mencionado, os compos-|tos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuti-'camente aceitáveis revelaram-se eficazes na acção de anulação jjde bronco-espasmos a dosagens compreendidas entre cerca de j l’0,1 e cerca de 20,0 mg/kg int. duod. j • ? —'_> * *

• ? —'_> * * EXEMPLO

B: SUPRESSÃO DA HIPER-REACTIVIDADE DAS VIAS RESPIRA-! TORIAS I i.Animais tratados com PAF (factor de agregação de plaquetas) ; ij !

jjCobaias são anestesiadas e preparadas para registo da sua fundição pulmonares como se descreveu no Exemplo A. 2. acima. Uma j injecção intravenosa de bombesina a baixa dose (240 ng/kg) origina sensibilidade das vias respiratórias aos agentes es-pasmogénicos. A seguir a uma infusão de PA? (factor activador de plaquetas) durante 1 hora (dose total = 600 ng/kg), a in-jecção repetida de bombesina a uma baixa dose revela o desen- j volvimento da hiper-reactividade das vias respiratórias, o ! j qual pode ser convenientemente expresso com a diferença entre j a amplitude de resposta antes e depois da exposição ao PAF. I

I

Ao administrar-se compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por infusão du-irante a exposição a PAF com doses de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg, observa-se a supressão da indução da hiper-reactividade das vias respiratórias.

EXEMPLO C: INIBIÇÃO DE ACUMULAÇÃO DE EOSINOFILOS |Injectam-se intraperitonealmente cobaias (Dunkin-Hartley 400-; :-600 g) com 10 yug/kg de PAF, uma técnica que origina a eosi- I nofilia pulmonar. Os animais são mortos com pentobarbital j (100 mg/kg i.p.) 24 horas depois. A traqueia é exposta e en-i|tubada e o lúmen das vias respiratórias é lavado por introdu-;|ção e aspiração de alíquotas de 10 ml (x6) de uma solução de j ;ÍTyrode modificada tamponisada (composição mM : NaHCO^ 11,9; NaCl 136,9; KC1 2,7; NagHPO^ 0,4; glucose 5,6; EDTA 19,8; proteína % p/v = gelatina 0,1; BSA 0,5; pH a 7,4 por adição de NaOH 2N). 0 fluído total recuperado geralmente excede 80 fc.

suspensão de células é concentrada por centrifugação a bai-j Sxa velocidade (200 g durante 10 minutos) e a pelete de células resultantes é ressuspensa em 1 ml de uma solução de Tyro-de modificada. A contagem total de células é realizada num hemacitómetro por diluição de 10 ^ul de suspensão de células em 90 jal de fluído de Turks. A contagem diferencial das células é realizada em manchas fixadas com metanol a 100 % e coradas com reagente de Leishman. Pelo menos, contam-se 500 manchas de células com ampliações de lOCOvezes para diferenciação dos tipos de células.

0 composto ensaiado é administrado s.c. durante 7 dias a vá- : rias concentrações em quantidades de 1 mg/kg com a exposição I | i

| a PAF a ocorrer 5 dias depois do início da administração do | | composto ensaiado. J

i I ; !

| Por administração de compostos de fórmula I e dos seus sais I ! de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis no modelo de j i ensaio acima descrito, com dosagens de cerca de 0,1 a cerca i ,de 200 mg/kg/dia s.c. antes de PAF, observa-se uma diminui- ' ção da acumulação de eosinófilos em comparação com o grupo de ' jcontrolo não tratado. (Atendendo à sua actividade bronco-espasmolítica, como se evi-:!dencia nos métodos de ensaio descritos no Exemplo anterior j| (Exemplo A), os compostos de fórmula I e os seus sais de adi-(ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis são úteis como bron-jí codilatadores, por exemplo no tratamento de sintomas de doen-'i ças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias, por ii exemplo, asma, pneumoconiose, ou bronquite, Tendo em atenção a sua actividade a) de inibição da resposta aguda em indiví-j: duos hipersensíveis a seguir a uma reacção alergena ou outra : reacção eliciadora de hipersensibilidade estimulada (por exem| ! pio indução da hiper-reactividade e obstrução das vias respiratórias por meio do PAF estimulante b) de supressão do desen- 18

volvimento da hiper-reactividade das vias respiratórias supe-rriores subsequente à estimulação como em a), e c) na diminui-j| ção da hiper-reactividade básica ou decorrente das vias res- J jpiratórias, como se evidencia nos métodos de ensaio descritos i:no Exemplo B acima referido, os compostos de fórmula I e os i seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento profiláctico de doenças respiratórias obstrutivas ou inflamatórias, por exemplo, no tratamento profi-|láctico da pneumoconiose e, particularmente, da asma. /]?ara discussão posterior da relevância das alíneas anteriores a), b) e c) e seu relacionamento com a utilidade profilácticas no tratamento de doenças inflamatórias das vias respi- j Oratórias, ver por exemplo, Altounyan, Clin. Allergy (sup.) 10, 481-489 (1930); Morley et al., Lancet ii, 1142-1144 (1984); Ma-: zoni et al., J. Physiol., 365, 107 P (1985); Traietti et al., Respiration, 46, 62-63 (1984); Taytard et al., Am. Rev. Res-| piratry Disease, 134, 983-985 (1986); Szezeklik et al., Throm-| bosis and Hematosis, _5§, 283-287 (1986); Basran et al., Clin^ ; Allergy, 14, 75-79 (1984); Karlsson et al., Brit. J. Clin. · ÍPharmacol. 27, 371-374 (1985); e Mazoni et al., Bri. J. Phar-; j|macol. , 86, 571 P (198517- li : jj Assim, os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de (ácido farmaceuticamente aceitáveis podem, por administração I1 I contínua, ser usados para obter uma protecção avançada contra | a ocorrência de ataque broncoconstritor em consequência de | doenças respiratórias inflamatórias ou obstrututivas, por exen : pio, asma, ou para o controlo, restrição ou reversão das cau- i sas básicas da asma e do ataque asmático. As palavras "tratamento»’ e "tratado" como se usam na presente memória descritivaj e nas reivindicações devem entender-se no sentido de inclui- j i 1 i; rem os modos profilácticos bem como sintomáticos, a não ser i que se especifique outra coisa. ! i

De acordo com o descrito anteriormente, a presente invenção ,

—ί:proporciona também: I. Um método para o tratamento de doenças inflamatórias ou j 1' obstrutivas das vias respiratórias num paciente em esta- j j , i I do de carência do mesmo, método esse que compreende a í |í jl administração de uma quantidade efectiva de um composto i j: de fórmula I ou de um dos seus sais de adição de ácido \ farmaceuticarnente aceitável, por exemplo: | | ! la. Um método para conseguir a broncodilatação num paciente com necessidade disso (por exemplo um paciente apresentando uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias res- jj piratórias, incluindo obstrução aguda ou crónica, por

I exemplo como ocorre na sintomatologia das doenças, per-j turbações ou condições como se definiram na presente me- ;| mória descritiva, método esse que compreende a adminis- j ! tração ao referido paciente de uma quantidade efectiva j como broncodilatadora de um composto de fórmula I ou de umj | seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável; j ou i j lb. Um método para o tratamento profiláctico de doenças obs- ' trutivas ou, mais particularmente, de doenças inflamató-; rias das vias respiratórias (por exemplo, para o trata- ! mento de protecçao antecipado contra a obstrução aguda

• I ij das vias respiratórias, por exemplo, broncoespasmos, por | exemplo, como ocorre na sintomatologia de doenças, per- jj turbações ou condições como já se definiram na presente j II i memória descritiva, num paciente com necessidade desee j tratamento, método que compreende essa administração ao ! Ij referido paciente de uma quantidade profiláctica efecti-i ij va de um composto de fórmula I ou de um seu sal de adi- ij ção de ácido farmaceuticamente aceitável. ; ! i —íjComo alternativa a presente invenção, proporciona: ij: c 20

— ,11. Um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de áci-· ; do farmaceuticamente aceitável para uso como produto ; farmacêutico, por exemplo, para uso no tratamento de ;

; I i doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respira- j

!: tórias, por exemplo, para uso num método como o defini-J j; do em I., Ia ou Ib. j j0 método de acordo com a presente invenção tal como se definiu em I a Ib é, em particular, aplicável ao tratamento de asma | jde qualquer tipo ou génese que seja. 2 aplicável tanto à asma !intrínsica como também e especialmente, à asma extrínsica. U ;especialmente aplicável ao tratamento da asma alérgica, quer jjatópica, (isto é, medida por IGE) quer não-atópica, bem como ' |asma bronquítica, asma tímica,asma provocada pelo exercício, : asma ocupacional, asma provocada por infecções bacterianas e j outras asmas não-alérgicas. 0 tratamento de asma é também entendido como compreendendo o tratamento de pacientes por exemplo com menos de 4 a 5 anos| de idade, apresentando sintomas de respiração ruidosa, particularmente à noite, e diagnosticados ou diagnosticável em j "crianças com respiração ruidosa", categoria de pacientes de grande importância médica e agora mais correctamente identificada como asmáticos incipientes ou asmáticos em fase precoce.| j (por conveniência da definição, esta condição asmática parti-j ! cular é referido a partir daqui como "síndroma de crianças i ; com respiração ruidosa". i | Numa série de realizações particulares da presente invenção j proporciona-se assim o tratamento da asma, em particular, j i! ! da asma alérgica (por exemplo, asma atópica alérgica) asma 1 provocada pelo exercício e síndroma infantil da respiração | ruidosa, incluindo o tratamento dos sintomas da asma (por j exemplo o tratamento broncodilatador da exacerbação ou do ataque asmático) bem como o tratamento profiláctico da as-

I

—!jma (por exemplo, o tratamento profiláctico da exacerbação ou ;| do ataque'asmático, compreendendo o uso de ou a administração de um composto de fórmula I ou de um seu sal de adição : de ácido. 0 método de acordo com a presente invenção tal como foi defi- | nido em I a Ib acima referidos é também aplicável ao tratamento da pneumoconiose (uma doença pulmonar inflamatória, ocu-pacional vulgarmente, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, quer crónica quer aguda, e ocasionada por repetidas inalaçães de poeiras) de qualquer tipo ou : génese que seja, incluindo, por exemplo, aluminose, antraco-se, asbestose, calicose, ptilose, sidrose, silicose, tabaco- j se, e, particularmente, bissinose. ] 1 i

Numa série posterior de formas de realização particulares da presente invenção proporciona-se também o tratamento da pneumoconiose, em particular, da bissinose, incluindo o tratamento dos sintomas da obstrução das vias respiratórias (por exemplo, o tratamento broncodilatador da obstrução das vias respiratórias aguda ou crónica por exemplo dispneia ou broncoes-pasmos) atribuível a ela, e também o tratamento profiláctico da obstrução das vias respiratórias (por exemplo, o tratamento protector prévio da obstrução aguda das vias respiratórias, por exemplo, broncoespamas a ela atribuível, compreendendo o uso ou a administração de um composto de fórmula I ou de um ;seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 0 método da presente invenção tal como foi definido em I ou especialmente em Ia, acima referidos, é também aplicável ao [tratamento da bronquite ou, mais especialmente ao tratamento da obstrução aguda ou crónica das vias respiratórias, por exen pio, da dispneia com ela associada. A este respeito, a presente invenção é aplicável ao tratamento da bronquite de qualquer tipo ou génese que seja, incluindo por exemplo a bronquite aguda, a bronquite araquídica, a bronquite catarral, a bronquite

I 22 •r » - ' , ' l: J ·’ . · - - i !j crónica, a bronquite crupal, a bronquite ftinóide, etc. r.Numa outra série de formas de realização particulares, a pressente invenção, por consequência, proporciona o tratamento da j.bronquite ou, mais especialmente, o tratamento dos sintomas ii da obstrução das vias respiratórias (tratamento broncodilata-1 dor da obstrução das vias respiratórias crónica ou aguda, por !| exemplo, dispneia) a ela atribuíveis, compreendendo o uso ou la administração de um composto de fórmula I ou de um seu sal de ácido farmaceuticamente aceitável.

Tendo em atenção a actividade dos compostos de fórmula I e dos seus sais de adição de.ácido farmaceuticamente aceitáveis na ! i supressão da acumulação eosindílica como pode ser demonstrado, t 1 nos modelos de ensaios como acima definido no Exemplo C a presente invenção também proporciona: j ! | I III. um método para a supressão da acumulação e/ou da activa-· ção eosinofílica por exemplo para o tratamento de doen-[ ças caracterizadas por ou apresentando uma etiologia que compreende a acumulação e/ou a activação mórbida de eosinofílios num paciente com necessidade de tal tratamento, método esse que compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou, em alternativa, IV. um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de áci-i do farmaceuticamente aceitável para uso no método acima definido no ponto III.

I

As doenças como se definiu no anterior ponto III, incluem em particular, hipereosinofilia e as perturbações relacionadas com eosinófilos.

I

I ή 23 | A hipereosinofilia é uma condição ou. um estado distinto de !|variada etiologia caracterizada pela presença mórbida crónica ;de eosinófilos geralmente nos tecidos corporais. As perturbações relacionadas com a presença dos eosinófilos compreendem um grupo de indicações distinta e extensamente documentadas, ocorrendo normalmente em simultâneo com uma outra doença ou condição primária. Para discussão detalhada consultar por ; í! exemplo, Schatz et al. , Medicai Clinics of North America, 65, | j:(5), 1055-1071 (1981) e Ottesen et al. , "Allergy, Principies ; |; and Pratice", Eds. E. Middleton, C. Reed e S. Ellis, 584-632, i I ' ; |; (1967) · 0 grupo inclui perturbações das vias respiratórias relacionadas com eosinófilos (envolvendo a infiltração eosinofí-;lica mórbida em tecidos pulmonares) bem como de outros órgãos ; ou tecidos incluindo, por exemplo, a pele, olhos, fossas nasais e canais gastro-intestinal e urinário.

As doenças relacionadas com eosinófilos às quais a presente \ invenção é aplicável, incluem doenças concomitantes com reac-! ções atópicas ou atopia em geral (por exemplo condições ató- j picas tais como a rinite, conjuntivite, etc... tal como se j concretiza abaixo) bem como as perturbações relacionadas com j os eosinófilos não-atópicas.

I I | As perturbações das vias respiratórias às quais a presente !| invenção é aplicável incluem hipereosinof ilia bem como, por i| exemplo, perturbações das vias respiratórias relacionadas com ; eosinófilos em consequência do ou simultâneas com o síndroma || de lõffler, pneumonia eosinofílica, infestações parasíticas j‘ (em particular, de metazoários, incluindo eosinofilia tropi-cal) , aspergilose broncoputonária, poliartrite nodosa (incluin-| do o síndroma de Churg-Strauss) bem como perturbações relacioj-nadas com a eosinofilia afectando as vias respiratórias oca- j sionadas por reacção à droga. j

Outras perturbações relacionadas com eosinófilos às quais a presente invenção é aplicável, incluem a eosinofilia em ccnse-f quência da ou simultânea com gastroenterite eosinofílica, sin-j droma de Heiner, dermatite atópica, urticária ou angioderma j (alérgica, recorrente ou prolongada), ictiose, dermatite ex-foliativa ou pitiriase rubra, urticária pigmentosa ou masto- [ citoma, necrólise epidérmica tóxica (relacionada com drogas), | dermatite herpetiforme, rinite alérgica, sinusite hiperplás-tica, nefrite intersticial (relacionada com drogas), cistite intersticial, hepatotoxicidade coleostática (relacionada com drogas), conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, fascite eosinofílica, anginite hipersensitiva, miocardite serosa ou fibrose endomiocárdia, síndroma de Wiscott-Aldrich, deficiência selectiva de IgA com atopia, leucemia eosinofílica e gra-nuloma eosinofílico.

I I í Tal como se apreciará, a presente invenção é primeiramente dirigida ao tratamento da hipereosinofilia ou perturbações i eosinofílicas relacionadas. Quando, no entanto, as perturbações relacionadas com os eosinófilos são simultâneas com a :atopia, por exemplo, com qualquer doença atópica ou condições ij

Iespecificamente acima referidas incluindo formas alérgicas ou I j atópicas de dermatite, urticária, angiodermatite, rinite, con-4

I j; juntivite e alergias gastro-intestinais, a presente invenção pode igualmente ser aplicável ao tratamento de pertubações relacionadas com eosinófilos como um seu componente básico ou li integral. A presente invenção, portanto, também proporciona |l ij meios de tratamento (por exemplo, profiláctico ou sintomático) de atopia, incluindo cada uma das referidas doenças ou condições atópicas como tais. No tratamento de doenças relacionadas com eosinófilos simultâneas com doenças ou condições não-atópicas, por outro lado, o composto e os seus sais de acordo com a invenção serão normalmente administrados em conjunto com outra medicação para o tratamento de condições com ! as quais a eosinofilia está associada. Consequentemente, no ' tratamento de eosinofilia em consequência de uma infecção pa-·

'irasítica, o seu uso será em conjunto com outra terapia medi- j camentosa anti-parasítica. ;

Quando os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de jácido são usados de acordo com o método da presente invenção | ipara o tratamento de perturbações das vias respiratórias re- j I lacionadas com eosinófilos por exemplo, para o tratamento de | I hipereosinofilia quando esta afecta os pulmões ou para o tra-j itamento da eosinofilia pulmonar associada com a pneumonia eo-sinofílica e a perturbação é acompanhada por sintomas de obstrução de vias respiratórias, podem ser usados não só como terapia sintomática mas também como terapia profiláctica, porj exemplo, tanto para aliviar ou abortar a obstrução ou para pró mover a protecção precoce contra a recorrência da obstrução, j Mais vulgarmente, no entanto, estes compostos seráo usados | sintomaticamente, por exemplo, como meio de tratamento da hi-j pereosinofilia ou de perturbações eosinofílicas, isto é, de ' acordo com os métodos definidos em III acima referidos. í

Numa outra série de formas de realização particulares, a in- ;

I jjvenção também proporciona: j

! ; I

;l I i 1 ! i) o tratamento da hipereosinofilia e de perturbações rela- i i: cionadas com eosinófilos, incluindo o tratamento de acor do com os métodos definidos em III, incluindo, no caso i ,! das perturbações eosinofílicas das vias respiratórias associadas com a obstrução das mesmas, o tratamento sintomá-' tico da obstrução das vias respiratórias (por exemplo, Ί i| tratamento broncodilatador da obstrução crónica ou aguda

I , I ij das vias respiratórias, por exemplo, dispneia ou bronco- j espasmos) e o tratamento profiláctico da obstrução das vias respiratórias (por exemplo, tratamento prévio de pro-í tecção da obstrução aguda das vias respiratórias, por exemplo, broncoespasmos) a ela atribuível que inclui a administração ou o uso de um· composto de fórmula I ou de

I β ή s .? 2ο um sea sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável;} o em como ! ii) o tratamento de atopia, por exemplo, o tratamento de qual-}

I jj quer doença ou condições atópicas causadas por ou associa-j das com perturbações eosinofílicas como acima se referiu,; j| compreendendo o uso cu administração de um composto de fór- | mula I ou de um seu sal de adição de ácido farmaceutica mente aceitável. !âs dosagens utilizadas ao realizar na prática os vários méto-jdos da presente invenção evidentemente variam em função, por jexemplo, da condição particular a ser tratada, do modo de ;! administração e da terapia desejada. Uma dosagem diária indi- j lí ~ ,'j cada para a administração por via oral, em particular para o ! tratamento sintomático e/ou profiláctico de doenças inflama- j tórias e obstrutivas das vias respiratórias, por exemplo, as-' ; ma, estará compreendida dentro da gama de 50 a 500 mg por diaj !particularmente de cerca de 100 a 300 mg por dia, convenientemente administrada em uma dose ou em dose divididas 2 a 4x/dia! .ou em uma forma de libertação retardada. As formas de dosagem. I unitárias para a administração por via oral compreendem por- ; tanto adequadamente cerca de 12 a cerca de 500, em particular, Ide cerca de 25 a cerca de 150 ou 300 mg do composto de fórmu-jj la I ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente jaceitável, conjuntamente com um diluente ou um veículo farmaceuticamente aceitável. : Os compostos de Fórmula I podem ser administrados sob a forma ljde base livre ou sob a forma de um sal de adição de ácido, jj Esses sais podem ser preparados de forma convencional e apre-I sentam uma actividade da mesma ordem de grandeza que as bases I correspondentes. jj Os compostos da invenção e os seus sais de adição de ácido

Claims

27

/J-* ι ί farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por qual-j quer das vias convencionais, em particular, nasal, enterica-mente, de preferência., oralmente, sob a forma de comprimidos jou de cápsulas, ou parentericamente, por exemplo, sob a forma !de soluções ou de suspensões injectáveis. ! !' i De acordo com a descrição feita, a presente invenção propor- j "ciona também uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I como foi definido anteriormente ou um ! 1' seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em l· || conjunto com um veículo diluente farmaceuticamente aceitável, hpor exemplo, para uso em um qualquer dos métodos acima definidos. Essas composições podem ser fabricadas de forma convencional, misturando conjuntamente os ingredientes e formulando1 ij a mistura. 1 0 composto do Exemplo 12 é o preferido. I i+B+M+I+B+B+I+2+â+2+2+B+§ ! lã. - Processo para a preparação de um derivado de isoquinoli-· na de fórmula (I) j

(I) 28

—jna qual :j | R-^ é hidrogénio ou alquilo eir. C^_^; i J Rn é hidrogénio e i
:2° I i1 ' e hidrogénio ou alquilo em ou j iRg e R-j em conjunto representam uma ligação adicional, con-I forme indicado pela linha ponteada; ;R^ é hidrogénio, alquilo em Cj_^ ou fenilo; !p.- é metoxi ou etoxi; ; o ' ! I ; i IjR- é hidrogénio, hidroxi, alcoxi em Cj_^, hidroxi- (alcoxi | em C2_ou (alcoxi em (alcoxi em C^); ι ]'Rrj e Rg são, cada um independentemente, alcoxi em ou j! (alcoxi em (alcoxi em ^2-4^ ’ e jRg é hidrogénio ou halogéneo, ou um sal de adição de ácido ! do referido composto, caracterizado pelo facto de compreen- j | der ;a) a ciclização por desidratação de um composto de fórmula !! II

(II) 29

qual R2' é hidrogénio e R^' © hidrogénio ou slquilo sm têm os significados atribuídos a o !fórmula (I), I com a condição de que qualquer grupo hidroxi presente esteja ;sob a forma protegida, e Rj_, R^, Ry, RQ e R^ têm os signifi- jcados indicados na fórmula I, e, quando isso, for necessário, ;a remoção dos grupos protectores existentes em R_' e R ' a Ifim de se obter o correspondente composto de fórmula I, em qu^ !R0 é hidrogénio e R^ é hidrogénio ou alquilo em C, · e : ^ 0 1_4» Πί C, V R/- na o 'b) a desidrogenação de um composto de fórmula I, em que R2 e R^ são, cada um, hidrogénio, para se obter o correspondentej : composto da fórmula I, em que R2 e R^ conjuntamente represen-I I tam uma ligação suplementar; |! |je a recuperação do composto de fórmula I assim obtido, sob a j jforma livre ou sob a forma de sal de adição de ácido. ! 1 j . í j; 2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado ’ |jpelo facto de se obter como produto final, um composto de fór-| |mula I em que R^, R2, R^, R^> R^, Rg, Ry e Rg são como se de- j ;finiu na reivindicação 1 e Rg é hidrogénio ou um seu sal de \ jjadição de ácido. , t I ;3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado jpelo facto de, como produto final, se obter 3-metil-o,7-dime-:jtoxi-l-/l,5-di(metoxietoxi)-fenil7-isoquinolina ou um seu sal ;!de adição de ácido. i j|4-. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, como se definiu na reivindicação 1, ou um seu sal de adição de ácido, aceitável 1

sob o ponto de vista farmacêutico, juntamsnte com um diluente ou ur:: agente veicular farmaceuticamente aceitáveis, caracteri-j zado pelo facto de compreender a operação de mistura do referido composto com o diluente ou o agente veicular farmaceuticamente aceitáveis e a formulação da mistura Lisboa, 6 de Janeiro de 1989 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial ' j— JLL <u ABesi:: *s am «mis» Apnta Cf!*! it Preprtõisde hdi.TvW Pua Caetílho, 201, 3°-E. 1000 LISBOA